Современные подходы к лечению сахарного диабета второго типа

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современные подходы к лечению сахарного диабета второго типа

А.С. Аметов

Сахарный диабет (СД) второго типа представляет собой важнейшую медицинскую и социальную проблему. Это обусловлено как его широкой распространенностью, так и достаточно серьезным прогнозом заболевания.

В основе развития сахарного диабета второго типа лежит дисфункция в-клеток поджелудочной железы, с одной стороны, и инсулинрезистентность периферических тканей - с другой.

Дисфункция в-клеток характеризуется уменьшением их числа и снижением чувствительности к глюкозе. Нарушение секреции инсулина может выявляться уже к моменту манифестации заболевания. Происходит снижение первой (ранней) фазы секреции инсулина, повышается концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма. Нельзя не упомянуть также о наличии феномена глюкозотоксичности - усугублении дисфункции в-клеток поджелудочной железы под воздействием имеющейся гипергликемии.

Несмотря на убедительные доводы в пользу первичности секреторной дисфункции в-клеток, многие ученые рассматривают инсулинрезистентность периферических тканей как главное патогенетическое звено сахарного диабета второго типа. Инсулинрезистентность - это неспособность инсулина, вырабатывающегося в организме в нормальном или даже повышенном количестве, поддерживать нормогликемию.

Важнейшими последствиями инсулинрезистентности являются развитие гиперинсулинемии, дислипидемии, артериальной гипертензии и связанный с ними атерогенез. диабет сахарный инсулин

Все эти нарушения могут быть генетически детерминированными, а также усугубляться при наличии ряда факторов риска, таких как уменьшение физической активности, ожирение, старение [3, 4, 8,].

В соответствии с данными Института медицинской статистики в мире около 20 млн. больных сахарным диабетом второго типа получают производные сульфомочевины (ПСМ), которые являются препаратами первого выбора у этих больных в случаях невозможности достижения адекватной компенсации заболевания благодаря использованию диетотерапии в совокупности с физической нагрузкой. Основой сахароснижающего действия этих препаратов является увеличение чувствительности в-клеток поджелудочной железы к действию глюкозы, а также усиление чувствительности периферических тканей к действию инсулина.

Производные сульфомочевины используются врачами-диабетологами с середины 60-х годов ХХ века. В настоящее время эти производные делятся на препараты первой и второй генерации; основное отличие между ними заключается в степени сахароснижающего воздействия: у производных сульфомочевины второго поколения этот эффект выше в сотни раз, что позволяет использовать их в гораздо более низких дозах. На сегодняшний день в практике применяются только ПСМ второго поколения, наиболее популярными из которых в Российской Федерации являются гликлазид, гликвидон, глибенкламид и условно относимый к препаратам сульфомочевины третьего поколения глимепирид (амарил).

Амарил имеет ряд преимуществ по сравнению с остальными производными сульфомочевины: быстрое начало и большая продолжительность действия, возможность использования меньших дозировок, значительно более редкие эпизоды гипогликемических состояний, в том числе и на фоне физической нагрузки, наличие дополнительных, не связанных с сахароснижающим действием эффектов, таких как позитивное влияние на липидный обмен и микрокровоток [1, 2, 4].

При исследовании in vitro амарил более эффективно, чем другие производные сульфомочевины (такие, например, как глибенкламид), стимулирует секрецию инсулина [1, 5].

Исследования зависимости между инсулинстимулирующей активностью препаратов сульфомочевины и их сахароснижающей способностью позволили предположить наличие внепанкреатического действия (т. е. влияния на уровне тканей-мишеней) у производных сульфомочевины. Одним из возможных объяснений экстрапанкреатического гипогликемизирующего действия препаратов сульфомочевины in vivo может быть непосредственное стимулирование последними захвата глюкозы [1].

В основе феномена инсулинрезистентности лежит нарушение действия инсулина на пострецепторном уровне, в частности, со значительным снижением числа и чувствительности к стимуляции инсулином специфических мембранных транспортеров глюкозы (Glut 4, Glut 2, Glut 1), что приводит к более низкой степени утилизации глюкозы.

В ходе лабораторных исследований было обнаружено, что амарил увеличивает концентрацию иммунореактивного Glut 4 в плазматической мембране адипоцитов крыс при условии физиологической нормы в 3-3,5 раза, а инсулин - в 7-8 раз. В то же время в десенсибилизированных, инсулинрезистентных адипоцитах транслокация Glut 4 уменьшалась под влиянием инсулина приблизительно в два раза, тогда как под влиянием амарила она увеличивалась приблизительно в три раза и практически не отличалась от показателей физиологической нормы. Помимо этого, глимепирид вызывает процесс дефосфорилирования Glut 4, причем это происходит более эффективно в инсулинрезистентных адипоцитах.

Ключевые ферменты липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза) находятся под регулярным влиянием инсулина. Установлено, что глимепирид увеличивает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45-50%, а коэффициент активности глицерин-3-фосфатацилтрансферазы - до 35-45% (от показателей максимального эффекта инсулина), причем повышение коэффициента напрямую зависит от концентрации препарата. Вызванное глимепиридом одновременное стимулирование транспорта глюкозы (путем дефосфорилирования Glut 4) и ферментов неокисленного метаболизма глюкозы (путем дефосфорилирования ключевых ферментов) позволяет допустить, что активация специфических протеиновых фосфатаз в мышечных клетках и адипоцитах, собственно, и является тем молекулярным механизмом увеличения утилизации глюкозы в периферических тканях, происходящего под влиянием препаратов сульфонилмочевины [1, 10].

Выявлено, однако, что в-клетки поджелудочной железы, синтезирующие глюкагон, так же как и в-клетки, являются глюкозочувствительными. При развитии сахарного диабета первые, так же как и вторые, перестают отвечать на повышение уровня гликемии снижением секреции глюкагона. Предполагается, что патологический процесс, происходящий при этом в б-клетке, сходен по своей природе с процессом, который имеет место в в-клетке. Таким образом, в нарушении углеводного обмена при ИНСД известную роль играет и гиперглюкагонемия. При изучении влияния глимепирида на продукцию глюкагона было установлено, что в отличие от препаратов сульфомочевины второго поколения он практически не вызывает увеличения секреции глюкагона. Это может служить объяснением более выраженному и длительному сахароснижающему действию глимепирида [1].

При сахарном диабете наблюдается высокий риск развития макрососудистых заболеваний, включая периферическую сосудистую патологию, инсульт и ишемическую болезнь сердца. Артериальную гипертензию наряду с гиперлипидемией можно упомянуть в числе основных факторов риска возникновения перечисленных выше заболеваний. Развитие артериальной гипертензии при сахарном диабете второго типа тесно связано с инсулинрезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. Установлено, что стойкая компенсация СД второго типа способствует предупреждению и/или уменьшению прогрессирования диабетических микро- и макрососудистых нарушений [9].

Включение в рацион питания кроликов 1% оксипроизводных холестерина с 3ppm глимепирида на протяжении 10 недель сопровождалось значительно меньшими структурно-функциональными изменениями интимы аорты, чем те, которые наблюдались у животных, находившихся лишь на холестериновой диете (соответственно 20 и 60%) [1].

Для больных сахарным диабетом второго типа характерны изменения в системе гемостаза, клинически проявляющиеся склонностью к тромбозам, образованию микротромбов и окклюзии мелких сосудов, снижению перфузии крови по микроциркуляторному руслу.

Усиление агрегации тромбоцитов является одним из важных звеньев в патогенезе диабетических микроангиопатий. Установлено, что глимепирид позитивно влияет на ключевые факторы процессов активации и агрегации тромбоцитов, которые индуцируются тромбином, угнетает агрегацию тромбоцитов, что позволяет говорить о наличии дополнительного дезагрегационного свойства амарила [1, 3].

Было проведено 25 исследований, посвященных клинико-фармакологическому профилю амарила, в которых приняли участие 369 пациентов. Особенности фармакодинамики глимепирида и глибенкламида у практически здоровых людей сходны, однако первый обладает менее выраженным влиянием на секрецию инсулина, что позволяет говорить о значительно меньшем риске развития гипогликемий в случае применения амарила у больных сахарным диабетом при условии достижения адекватного метаболического контроля.

Минимальная доза глимепирида, способствующая уменьшению концентрации глюкозы, составляет 0,6 мг, однако при этом не наблюдается существенного увеличения концентрации инсулина, что можно объяснить, в частности, экстрапанкреатическим эффектом амарила [1].

Физическая нагрузка, в отличие от глибенкламида, не усиливала влияние амарила на уровень глюкозы, инсулина и С-пептида в крови, что также свидетельствует в пользу снижения риска развития гипогликемий у больных под влиянием физической активности.

Литература

1. Амарил. Hoechst Marion Rоussel. М., 1998. 107 с.

2. Bijlstra P., et al. Selective interaction of sulfonylurea derivatives with vascular and pancreatis K-ATP channels in man // Diabetologia. 1995. 38 (suppl. 1): A43.

3. Kolterman O., Gray R., Shapiro G., et al. The acute and chronic effects of sulfonylurea therapy in type 2 diabetic subjects // Diabetes. 1984. 33 (4): 346-354.

4. Draeger E. Clinical profile of glimepiride // Diab. Res. Clin. Pract. 1995. 28 (suppl.): 139-146.

5. Boyd III, AE. The role of ion channels in insulin secretion // J. Cell. Biochem. 1992. 48: 234-241.

6. Caprio S., Wong S., Alberti K. G. M. M., King G. Cardiovascular complications of diabetes // Diabetologia. 1997. 40: B78-B82.

7. Charpentier G. Eugene-Jolchine 1., Kabir M. 1998. Addition of glimepirid esignificantly improves glycaemic control in type 2 diabetic patientsin sufficiently controlled on metformin // Diabetologia. Suppl. 2. 900.

8. DeFronso R. A., Bonadonna R. C., Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview // Diabetes Care. 1992. 15: 318-368.

9. UKPDS Group: U.K//Ann. Intern. Med. 1996. 124: 136-145,

10 . Farese R. V., Standaert M. L., Yamada K., et al. Insulin-inducedactivation of glycerol-3-phosphate acyltransferase by a chiro-inositol-containing insulin mediator is defective in adipocytes of insulin-resistant, type II diabetes, Goto-Kakizaki rats//Proc. Natl. Acad. Sci. 1994. USA, 91: 11040-11044.

Размещено на Allbest.ru