Существование реакции трансплантат против опухоли открывает дополнительные возможности иммунотерапии при использовании трансфузий донорских лимфоцитов. Лимфоциты донора после введения больному, получившему аллогенный костный мозг, способны значительно усиливать иммунную атаку на остаточные опухолевые клетки. Этот эффект даже способен вызвать ремиссию рецидива острого лейкоза, возникшего после трансплантации костного мозга. Трансфузии донорских лимфоцитов стали широко использоваться в связи с возможностью лучшей диагностики минимальной остаточной болезни. Выявление перестроек генома, например, BCRABL при хроническом миелолейкозе или Bcl2 при фоликулярных лимфомах позволяет выявить единичные клетки опухоли у формально находящихся в ремиссии больных. Это позволило ввести в онкологию новые термины молекулярная ремиссия и молекулярный рецидив. Использование трансфузий донорских лимфоцитов у больных с молекулярным рецидивом, но в клинической ремиссии позволяет более действенно контролировать остаточную опухоль и повышать общую эффективность лечения [13,14].

Аллогенная минитрансплантация

Аллогенная минитрансплантация или трансплантация после немиелоаблятивных (не разрушающих костномозговое кроветворение) режимов получила распространение лишь несколько лет назад. Ее применение связано с выявлением лечебной роли реакции трансплантат против опухоли и появлением в клинике новых цитостатиков, вызывающих выраженную депрессию иммунной системы, но не приводящие к глубокой цитопении (флюдарабин, антитимоцитарный глобулин). Применение этих препаратов в комбинации с промежуточными дозами миелосана или мельфалана позволяет эффективно трансплантировать донорский костный мозг. Резко ослабленная иммунная система хозяина в этом случае не способна сопротивляться экспансии кроветворных клеток донора, сохранивших иммунологические механизмы борьбы с чужеродными клетками, включая гемопоэтические. При этом замещение кроветворения хозяина происходит постепенно вследствие низкого гемодепрессивного воздействия данной схемы, что резко уменьшает выраженность инфекционных и геморрагических осложнений в силу отсутствия глубокой цитопении. В то же время реакция трансплантат против опухоли, позволяющая разрушать злокачественные клетки, полностью сохраняется. Таким образом происходит смещение роли трансплантации кроветворных клеток от метода восстановления кроветворения после максимальной дозы цитостатиков в сторону переноса донорского иммунологического ответа на опухоль. Следует сразу отметить, что эффективность этого иммунологического ответа зависит от массы остаточной опухоли, которая должна быть по возможности минимальной, и наличия специфических опухолевых антигенов, способных экспрессироваться системой антигенпрезентирующих клеток, стимулирующих клеточную цитотоксичность. Примером подобной ситуации может быть хронический миелолейкоз в стадии ремиссии. Наличие слитного гена BCR/ABL в опухолевых клетках определяет синтез нового белка, способного инициировать иммунный ответ, а малое число опухолевых клеток позволяет рассчитывать на полную эрадикацию опухоли. Первые исследования по применению этой схемы в клинике уже проведены, и их результаты свидетельствуют о высокой эффективности минитрансплантации при значительно меньшей токсичности в сравнении с классическим методом. При этом иммунная система способна эффективно разрушать и резистентные к цитостатикам опухолевые клетки.

Успешное приживление донорского костного мозга при использовании щадящих немиелооблятивных режимов позволило применить этот метод и у больных с неоплазиями, обладающими низкой чувствительностью к цитостатикам, в частности, с некоторыми солидными опухолями. В этих случаях нет оснований подвергать больного воздействию высоких доз химиопрепаратов, так как основой лечебного эффекта является иммунная система донора. Недавно были опубликованы работы группы исследователей из США, применивших этот метод у больных с диссеминированными формами меланомы, рака почки, молочной железы и толстой кишки. Полученные авторами результаты свидетельствуют о возможности достижения выраженного противоопухолевого действия даже в случае наличия множественных метастазов опухоли. Лучшие эффекты получены при лечении диссеминированного светлоклеточного рака почки, что авторы связывают с хорошим распознаванием опухолевых антигенов донорской иммунной системой и относительно медленным прогрессированием [15,16,17].

Клиническое применение аутологичной трансплантации

Основной ролью аутологичной трансплантации (аутоТКМ) является восстановление гемопоэза после химиотерапии, что позволяет многократно эскалировать разовые дозы некоторых цитостатиков. Подобные подходы позволяют значительно увеличить тумороцидный эффект, а в ряде случаев достичь более высокой безрецидивной выживаемости в сравнении с результатами стандартной химиотерапии. Наиболее часто данный метод применяется при лечении больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения неходжкинских лимфом, лимфогранулематоза, множественной миеломы, рака молочной железы, герминогенных опухолей и рака яичников.

От 10 до 30% больных с распространенными стадиями лимфогранулематоза не отвечают на индукционную химиотерапию, а у 40% больных наблюдается рецидив заболевания [18, 19]. Результаты лечения больных, резистентных к индукционной химиотерапии первой линии, и больных с первым ранним рецидивом неудовлетворительны. Применение схем химиотерапии второй линии позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 4044% больных [20,21] с достаточно короткой безрецидивной и общей выживаемостью. Применение высокодозной химиотерапии с аутоТКМ позволяет почти в 2 раза увеличить долю полных ремиссий в данной подгруппе больных, что дает надежду на увеличение выживаемости.

Два рандомизированных контролируемых исследования показали преимущество высокодозной химиотерапии у больных с резистентными формами и рецидивами лимфогранулематоза [22,23]. В этих исследованиях у пациентов с полной или частичной ремиссией после проведения 2х курсов химиотерапии второй линии (декса ВЕАМ) назначалась либо высокодозная химиотерапия теми же препаратами, но в высоких дозах с аутоТКМ, либо дополнительно 2 курса исходной химиотерапии. Бессобытийная выживаемость при медиане наблюдения 3 года была в 1,5 раза выше в группе получивших высокодозную химиотерапию, составив 53-56%. Преимущество более интенсивного лечения было отмечено как в группе ранних, так и в группе поздних рецидивов лимфогранулематоза.

Применение режимов химиотерапии первой линии у пациентов с неходжкинскими лимфомами высокой и промежуточной степени злокачественности позволяет достичь 4060% полных ремиссий. В то же время у 2030% больных отмечаются рецидивы после начального успеха. Недостаточная эффективность стандартных схем химиотерапии у больных с рецидивами лимфом высокой степени злокачественности послужила основанием к интенсификации лечения в данной группе. Результаты крупного контролируемого исследования, сравнивающего эффективность высокодозной консолидации второй ремиссии с аутоТКМ против продолжения стандартной химиотерапии 2й линии, показали значимое преимущество интенсивного лечения и в достижении 5летней бессобытийной (48% против 12%) и общей (53% против 32%) выживаемости (p=0,0001) [24].

Определенные успехи высокодозной химиотерапии с ауто ТКМ при лечении чувствительных к химиотерапии рецидивов неходжкинских лифом высокой степени злокачественности послужили основанием для попыток высокодозной консолидации первой ремиссии. В крупном контролируемом мультицентровом исследовании продемонстрировано статистически значимое увеличение безрецидивной и общей выживаемости при более интенсивном лечении в группе больных высокого риска (23 балла и выше по Международному прогностическому индексу). При медиане наблюдения в 8 лет общая и безрецидивная выживаемость в группе высокодозной химиотерапии составили 55% и 64% против 39% и 49% в группе стандартного лечения (р=0,01) [25].

Использование высокодозной химиотерапии с аутоТКМ при лечении лимфом низкой степени злокачественности, несмотря на высокую эффективность, остается экспериментальным подходом. В качестве основных недостатков метода называют высокий риск попадания клоногенных клеток лимфомы в трансплантационный материал. Появление в клинической практике моноклональных антител к антигенам лимфомы (антиCD19, CD20, CD22) позволяет надеяться на возможность эффективной эрадикации минимальной остаточной опухоли. Первые исследования по применению антиCD20 (мабтера, ритуксимаб) у больных с мантийноклеточной лимфомой показали возможность очистки трансплантационного материала у подавляющего большинства больных. Клиническое использование очищенного трансплантата после высокодозной химиотерапии позволило в 3 раза увеличить безрецидивную выживаемость больных в сравнении со стандартной химиотерапией [26].

Медиана безрецидивной и общей выживаемости 5500 пациентов, получивших высокодозную химиотерапию с аутоТКМ по поводу множественной миеломы, составляет, по данным Европейского регистра аутологичных трансплантаций, соответственно 28 и 48 мес, что превышает результаты стандартной химиотерапии. Многофакторный анализ этих данных свидетельствует о том, что наилучший прогноз имеют больные моложе 60 лет с 12 стадией заболевания и уровнем b2микроглобулина менее 4. Эти результаты были подтверждены данными контролируемого исследования, сравнивающего эффективность стандартной химиотерапии VMCP/ VBAP и высокодозной химиорадиотерапии с аутоТКМ. Общая 5летняя выживаемость больных с миеломной болезнью была значимо выше в высокодозной группе, составив 68% против 37% в контроле [27]. Результаты применения аллоТКМ у больных с множественной миеломой не были столь обнадеживающими, за исключением случаев раннего проведения процедуры у молодых женщин в полной ремиссии и с низким уровнем b2-микроглобулина. При этих условиях проведение аллоТКМ позволяло добиться хороших долговременных результатов.

Использование высокодозной химиотерапии при каких бы то ни было формах рака молочной железы до настоящего времени остается экспериментальным видом лечения. В ряде исследований было показано, что применение интенсивного подхода при чувствительных к стандартной химиотерапии формах распространенного рака молочной железы позволяет улучшить общую и безрецидивную выживаемость [28]. В последние годы интенсивно изучается возможность использования этого метода в качестве адъювантного лечения у пациентов с высоким риском рецидива. В некоторых ранних работах было показано значительное улучшение безрецидивной выживаемости больных со IIIII стадией и с поражением более 10 лимфатических узлов, получивших высокодозную химиотерапию адъювантно в сравнении с результатами лучших стандартных методов лечения [29]. В настоящее время подведены предварительные итоги нескольких контролируемых исследований по аналогичной программе, которые, однако, пока не показали преимущества высокодозной химиотерапии [30].

Около 80% пациентов с герминогенными опухолями, включая больных с распространенными стадиями, могут быть полностью излечены при использовании режимов химиотерапии, содержащих препараты платины. В то же время около 10% пациентов не отвечает на проводимую терапию и у 10% наблюдается рецидив заболевания. Прогноз в данной группе значительно хуже, и первично резистентные больные, как правило, погибают от прогрессирования рака. В нескольких исследованиях по применению высокодозной химиотерапии с аутоТКМ была показана возможность излечения 1015% пациентов, резистентных к препаратам платины [31].

Распространенный эпителиальный рак яичников (IIIIV стадия по FIGO) прогностически крайне неблагоприятен. В некоторых исследованиях назначение высокодозной химиотерапии с аутоТКМ в качестве консолидации эффекта у пациентов, получивших оперативное лечение и стандартную химиотерапию по поводу распространенного эпителиального рака яичников, показало возможность достижения длительной общей и безрецидивной выживаемости.

Таким образом, можно сказать, что в настоящее время высокодозная химиотерапия с трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза от донора или самого больного остается наиболее эффективным методом лечения части больных с острыми нелимфобластными лейкозами, хроническим миелолейкозом, миеломной болезнью, лимфогранулематозом и неходжкинскими лимфомами высокой и промежуточной степени злокачественности. Применение моноклональных антител к CD20 (Мабтера, Ритуксимаб) вместе с аутоТКМ после высокодозной химиотерапии у больных с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности представляется перспективной возможностью полного излечения этого фатального на сегодняшний день заболевания. Трансплантация донорского костного мозга после немиелоаблятивных режимов (минитрансплантация) позволяет надеяться на длительный контроль опухоли у больных с распространенными солидными новообразованиями (светлоклеточный рак почки, рак молочной железы и др.).

Литература