Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике

Ивашкин В.Т., Трухманов А.С.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), эзофагит и метаплазия пищевода (пищевод Баррета) представляют последовательность событий, которые создают предпосылки для развития аденокарциномы пищевода (АКП). Распространенность ГЭРБ в России среди взрослого населения составляет 40-60% и у 45-80% лиц с ГЭРБ обнаруживается эзофагит. В общей популяции населения распространенность эзофагита оценивается в 5-6%; 65-90% больных имеют легкий и умеренный эзофагит, 10-35% - тяжелый эзофагит. Частота возникновения тяжелого эзофагита в общей популяции составляет 5 случаев на 100000 населения в год. Распространенность пищевода Баррета среди лиц с эзофагитом приближается к 8% с колебаниями в диапазоне от 5 до 30%. В последние десятилетия наблюдается заметный рост заболеваемости аденокарциномой пищевода (смена соотношения плоскоклеточный рак/аденокарцинома с 9:1 до 8:2) и частота ее выявления в настоящее время оценивается, как 6-8 новых случаев на 100 тыс. населения в год. Частота аденокарциномы у пациентов с пищеводом Баррета возрастает до 800 случаев на 100 тыс. населения в год, то есть наличие пищевода Баррета повышает риск развития АКП в десятки раз.

Характерные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - изжога, отрыжка, срыгивание, болезненное и затрудненное прохождение пищи - оказываются мучительными для пациентов, значительно ухудшают качество их жизни, подчас снижают эффективную работоспособность. Особенно значительно снижается качество жизни больных ГЭРБ с ночной симптоматикой. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь играет роль в формировании картины бронхиальной астмы, как за счет прямой аспирации желудочного содержимого, так и по механизму рефлекторных связей. Присоединение гастроэзофагеального рефлюкса может ухудшать течение бронхиальной астмы, по данным клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ММА имени И.М. Сеченова, в четверти случаев [5]. Таким образом, ГЭРБ вносит вклад в патогенез ХОБЛ - одной из основных причин инвалидизации и смертности в стране.

Воспаление слизистой оболочки пищевода - рефлюкс-эзофагит - в настоящее время становится основным диагнозом при выполнении эзофагогастродуоденоскопии во многих диагностических центрах мира. Он выявляется в 12-16% случаев при проведении данного исследования. В ряде случаев выраженность эзофагита может достигать высоких степеней и приводить к образованию язв пищевода. При отсутствии адекватной терапии ГЭРБ может осложняться формированием стриктур пищевода в 7-23%. Это наблюдается, в частности, при проведении укороченных курсов лечения (менее 4 недель), слабом снижении желудочной секреции при использовании недостаточно эффективных препаратов, отсутствии поддерживающей терапии, а также при несоблюдении пациентом режима лечения [12]. Стриктуры требуют в дальнейшем проведения дорогостоящих хирургических процедур (бужирование, оперативное лечение и т.д.), число которых измеряется десятками случаев. Так, Ю.И. Галлингер, Э.А. Годжелло сообщают о 74 пациентах с пептической стриктурой пищевода, которым они проводили процедуры бужирования [2]. А.Ф.Черноусов с соавт. - о 90 больных с такой же патологией, которым были проведены операции фундопликации, экстирпации пищевода и другие [6]. Каждый подобный случай следует рассматривать, как пример неадекватной консервативной терапии, что обосновывает необходимость ее совершенствования для профилактики развития стриктур. Пищеводные кровотечения могут осложнять течение цирроза печени, а также наблюдаются у больных, перенесших оперативные вмешательства, и престарелых пациентов. Среди лиц старше 80 лет с желудочно-кишечными кровотечениями эрозии и язвы пищевода становятся их причиной в одном случае из пяти, среди пациентов отделений интенсивной терапии, перенесших операции, - в одном случае из четырех.

Наиболее грозное осложнение ГЭРБ - пищевод Баррета, которое включает в себя появление тонкокишечного метаплазированного эпителия в слизистой оболочке пищевода. Риск развития аденокарциномы пищевода значительно выше при наличии пищевода Баррета. Экспозиция кислоты в пищеводе увеличивает, с одной стороны, активность протеинкиназ, инициирующих митогенную активность клеток и соответственно их пролиферацию, и, с другой стороны, - угнетает апоптоз в пораженных участках пищевода [18]. При аденокарциноме пищевода отмечается низкая пятилетняя выживаемость, которая составляет не более 11%. Выживаемость зависит от стадии заболевания, и одной из неблагоприятных характеристик данного вида рака можно считать раннее прорастание стенок органа и метастазирование задолго до появления первых клинических симптомов. Примерно 95% случаев аденокарциномы пищевода диагностируется у больных с пищеводом Баррета [10]. Поэтому основным путем профилактики и ранней диагностики рака пищевода необходимо считать диагностику и эффективное лечение пищевода Баррета. После применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) у больных пищеводом Баррета отмечается снижение маркеров пролиферации. Такого снижения не наблюдается у тех пациентов, у которых сохраняется стойкий патологический кислотный рефлюкс (рН<4). Активность пролиферации увеличивается также у тех больных, которые применяют антагонисты Н2-рецепторов - лекарственные препараты, которые обладают гораздо меньшей эффективностью в снижении желудочной секреции кислоты по сравнению с ИПП [18]. Указывается также на то, что длительное применение ИПП приводит к частичной регрессии ограниченного участка кишечной метаплазии [17].

Среди факторов риска развития осложнений ГЭРБ наибольшее значение имеют частота возникновения и длительность существования симптомов, в частности, изжоги, степень эрозивного эзофагита, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), ожирение при индексе массы тела (ИМТ) более 30 [13,15].

Главные проблемы лечения ГЭРБ - необходимость назначения больших доз антисекреторных препаратов и проведения длительной основной (не менее 4-8 недель) и поддерживающей (6-12 месяцев) терапии. При несоблюдении этих условий вероятность рецидива заболевания очень высока. Исследования, проведенные во многих странах мира, показали, что более чем у 80% пациентов, не получавших адекватного поддерживающего лечения, рецидив развился в течение ближайших 26 недель [7,9], а в течение года вероятность рецидива составляет 90-98%.

За последние несколько лет в лечении ГЭРБ положительно зарекомендовал себя рабепразол (Париет) - ингибитор протонной помпы, который обладает наиболее высокой скоростью антисекреторного действия и повышающим рН действием в желудке и пищеводе продолжительностью до суток при небольшой по сравнению со всеми другими ИПП дозировке [3,4]. Эти свойства препарата, а также возможность его эффективного применения при любых формах рефлюксной болезни делают Париет золотым стандартом лечения ГЭРБ.

Антисекреторное действие Париета оказывает прямое влияние на уменьшение времени контакта кислоты со слизистой оболочкой пищевода и нормализацию внутрипищеводного рН. Клиническая эффективность Париета доказана при проведении большого количества мультицентровых рандомизированных, двойных слепых и плацебо-контролируемых исследований.

В первую очередь была доказана эффективность Париета при лечении больных с эрозивно-язвенными формами рефлюкс-эзофагита. Наиболее ранними были работы, проведенные в Японии. За ними последовал ряд мультицентровых, плацебо-контролируемых исследований в Европе и в США.

Yoshida и соавт. [20] исследовали уменьшение объективных и субъективных симптомов ГЭРБ и заживление эрозий пищевода в течение 8 недель лечения при назначении больным эрозивно-язвенной ГЭРБ 20 мг Париета. По данным этих авторов, все симптомы ГЭРБ, включающие изжогу, регургитацию, боль в эпигастральной области и за грудиной, ощущение жжения в горле, тошноту, рвоту, дисфагию, исчезли у всех больных.

Заживление эрозий было достигнуто у 50% пациентов в течение 2 недель, у 83% - к концу 4 недели и у 94% - к концу 8 недели лечения. Yachi с соавт. [19] в сходном по дизайну исследовании оценили эффективность терапии Париетом в дозе 20 мг в сутки в течение 12 недель. Они оценивали течение симптомов заболевания и выявили раннее их исчезновение у всех больных. Заживление эрозий пищевода произошло у 80% больных.

Nakano и др. [16] провели исследование эффективности лечения Париетом в дозе 20 мг в сутки у больных с эрозивной ГЭРБ. К концу 8 недели лечения у 100% пациентов полностью исчезли клинические проявления заболевания и у всех больных при эндоскопическом исследовании не было выявлено эрозий пищевода. При дальнейшем наблюдении за этими больными было обнаружено, что в течение 12 недель сохранялась и клиническая, и эндоскопическая ремиссия.

Был проведен ряд других исследований, давших схожие результаты: и симптомы заболевания, и эзофагит очень быстро поддавались терапии Париетом. 100% больных избавлялись от своих жалоб в течение первой недели приема препарата, у 91% пациентов отмечено исчезновение эрозий при первом контрольном эндоскопическом исследовании к концу 4 недели лечения. В исследованиях, о которых идет речь, ни разу не требовалось увеличение дозы препарата и ни разу не отмечено его побочных действий [16,19,20].

В плацебо-контролируемых исследованиях также была показана весьма высокая эффективность Париета при лечении ГЭРБ. В мультицентровом, двойном слепом плацебо контролируемом исследовании 103 больных с эрозивно-язвенным эзофагитом были рандомизированы в группы, в которых больные получали плацебо или Париет в дозе 20 или 40 мг в день в течение 8 недель [9]. По полученным данным, заживление эрозий было отмечено в значительно большем количестве случаев в группах больных, получавших Париет (93%), по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (15%). Не было выявлено статистически значимой разницы в частоте заживления эрозий между группами больных, получавших различные дозы Париета.

Париет был также исследован при лечении больных с неэрозивными формами ГЭРБ для оценки его влияния на симптоматику заболевания [14]. В указанном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании принимали участие 203 больных ГЭРБ, получавших 10 или 20 мг Париета в день. В обеих группах статистически значимо (р<0,01 по сравнению с плацебо) уменьшилась интенсивность изжоги (как дневной, так и ночной). Особо значимым результатом этого высокоинформативного исследования явилось то, что изжога исчезала в первый день применения первой дозы препарата.

В ряде сравнительных исследований было показано преимущество Париета перед некоторыми Н2-блокаторами и ингибиторами протонной помпы. В одном из таких мультицентровых, рандомизированных двойных слепых исследований [11], включавшем 336 больных ГЭРБ, сравнивали эффективность Париета, применявшегося в дозе 20 мг один раз в день, с ранитидином (150 мг 4 раза в день) в отношении заживления эрозий пищевода и улучшения клинической симптоматики.

Эффективность Париета в отношении заживления эрозий пищевода была явно выше при его применении после 4 и 8 недель. Так, к концу 4 недели эрозии зажили у 60% больных, получавших Париет, по сравнению с 37% больных, получавших ранитидин (р<0,001). Соответствующие показатели к концу 8 недели составили 92% и 71% соответственно (р<0,001).

В двойном слепом рандомизированном исследовании у 18 пациентов с ГЭРБ изучалось влияние однократного приема Париета 20 мг, лансопразола 30 мг, пантопразола 40 мг, омепразола в капсулах 20 мг и омепразола-MUPS 20 мг в сравнении с плацебо на кислотную продукцию желудка с помощью 24 часовой рН-метрии. Было показано, что Париет статистически значимо наиболее существенно повышает средний уровень рН и увеличивает время, при котором рН в желудке превышает 3 [17]. В мультицентровом, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась нормализация внутрипищеводного рН при применении Париета и омепразола у больных ГЭРБ [13]. Нормализация (рН<4 менее 5% времени суток) была достигнута у 95% больных, получавших Париет в дозе 20 мг в сутки, у 90% получавших Париет в дозе 10 мг 2 раза в сутки, у 78% больных, получавших омепразол 20 мг в сутки и у 9,5% больных, получавших плацебо.

При сравнении Париета и эзомепразола в дозе 20 мг по влиянию на снижение желудочной секреции было выявлено статистически достоверное отличие, заключавшееся в более высокой эффективности Париета как на первый (38,5% против 19,4%), так и на пятый (52,8% против 42,5%) день применения [22].

В двух многоцентровых, двойных слепых рандомизированных исследованиях, проведенных в США [19], была также исследована эффективность Париета при поддерживающем лечении 54 больных ГЭРБ, осложненной развитием пищевода Баррета. Было показано, что Париет в дозе 20 мг ежедневно эффективно предупреждает развитие как клинических, так и эндоскопических рецидивов ГЭРБ у больных пищеводом Баррета, принимавших препарат в течение года.

Таким образом, в целом отмечается высокая эффективность Париета в отношении купирования клинической симптоматики и заживления эрозий пищевода. При применении Париета боли и изжога купируются у 85,8-100% пациентов в первый день лечения, а заживление эрозивного эзофагита в зависимости от исходной степени тяжести - у 84,2-100% пациентов в течение 4 и 8 недель.

После достижения клинического эффекта и заживления эрозий больным ГЭРБ необходимо продолжить поддерживающую терапию, и Париет оказывается препаратом выбора в этой ситуации.

Клиническая эффективность препаратов при поддерживающем лечении ГЭРБ зависит от того, как долго они удерживают pH больше 3 в желудке или 4 в пищеводе. В случае с Париетом оказывается, что при применении разных дозировок время, в течение которого pH в желудке держится больше 3, почти одинаково. Это служит теоретическим обоснованием того, чтобы назначать Париет в дозе 10 мг с большой долей вероятности достижения эффективности, сопоставимой с эффективностью препарата в дозе 20 мг.

В то же время вариабельность антисекреторного действия Париета в дозе 10 мг выше, чем Париета в дозе 20 мг. Поэтому могут встретиться ситуации, когда действие Париета в дозе 10 мг будет не таким эффективным, как Париета в дозе 20 мг. Из этого следует необходимость назначения больным с эрозивным эзофагитом препарата только в дозе 20 мг, когда вариабельность действия препарата сведена к минимуму. В целом можно говорить о том, что Париет в дозе 10 мг оказывает статистически достоверное влияние на кислотную продукцию желудка и может применяться в поддерживающем лечении ГЭРБ.

В клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ММА имени И.М. Сеченова было проведено исследование, продемонстрировавшее высокую эффективность Париета в дозе 10 мг при профилактике рецидивов изжоги у больных с неэрозивной рефлюксной болезнью. В открытом исследовании пациенты, которым был проведен успешный основной курс терапии, получали Париет в дозе 10 мг для профилактики рецидивов изжоги. Если изжога возникала не каждый день, прием препарата был непостоянным, в случае ежедневного возникновения изжоги пациенты принимали препарат каждый день, в ряде случаев дополняя его приемом антацидов. Результаты исследования показали, что у всех больных с исходно существовавшей неэрозивной рефлюксной болезнью или эзофагитом 1 стадии Париет в дозе 10 мг успешно устраняет симптоматику заболевания.

Таким образом, все проводившиеся исследования указывают на то, что назначение Париета в дозах 20 мг или 10 мг дает близкий или идентичный по эффективности результат в профилактике рецидивов изжоги. Из этого можно сделать вывод, что при неэрозивной рефлюксной болезни и для проведения поддерживающей терапии у ряда пациентов после успешного заживления эрозий можно назначать Париет в дозе 10 мг. Он окажется эффективным, как способ купирования симптомов заболевания.

В клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ММА имени И.М. Сеченова разработан индивидуальный подход к назначению антисекреторной терапии при лечении больных неэрозивной и эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, основанный на тщательном анализе клинической картины, а также данных эзофагогастродуоденоскопии.

В первую очередь необходимо рассмотреть характеристики жалоб больного, в частности, изжоги (кроме изжоги, могут рассматриваться другие доказанные симптомы ГЭРБ). Критерии оценки жалоб - это частота их возникновения: редко (1-2 р/нед) и часто (>2 р/нед), а также длительность существования: небольшая (<6 мес.) и продолжительная (>6 мес.). Критерий оценки анамнеза - это наличие указаний на эрозивный эзофагит при проведении ЭГДС в прошлом, причем существенное значение имеет стадия существовавшего ранее эзофагита (мы используем классификацию Савари-Миллера). При оценке статуса больного следует обратить внимание на наличие ожирения (ИМТ>30) и фиксированной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Также следует исключить наличие симптомов тревоги: дисфагии, похудания, анемии, лихорадки. Симптоматическое улучшение при терапии ингибиторами протонной помпы может иметь место и при других заболеваниях, в том числе, злокачественном новообразовании желудка, поэтому необходимо исключить такие заболевания.

При редко возникающей и непродолжительно существующей изжоге, отсутствии в анамнезе эрозивного эзофагита можно рекомендовать прием ИПП по требованию, то есть при возникновении жалоб. Например, Париет 10 мг 1-2 раза в неделю, но не реже 1 раза, 4 недели. Однако если у таких пациентов имеется ожирение, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, а также если изжога возникает более 3 раз в неделю, следует назначать постоянный прием ингибиторов протонной помпы (Париет 10 мг 1 раз в день, 4 недели). В том случае, если в анамнезе пациента имеется указание на наличие эрозивного эзофагита не выше 1 стадии, следует назначить постоянный прием ИПП в течение 4 недель (Париет 20 мг 1 раз в день, 4 недели). В том же случае, если в анамнезе имел место эзофагит 2 и более стадии, а также в случае наличия частой (более 2 раз в неделю) и продолжительной (более 6 мес.) изжоги, эндоскопическое исследование следует провести предварительно.

При наличии единичных эрозий пищевода (1 стадия) вероятность их заживления за 4 недели лечения ИПП высока. Поэтому основной курс в данном случае может составлять только 4 недели (Париет 20 мг 1 раз в день, 4 недели) с проведением контрольного эндоскопического исследования. При выявлении множественных эрозий пищевода (2 и выше стадии эзофагита), осложнений ГЭРБ курс лечения любым препаратом из группы ингибиторов протонной помпы должен составлять не менее 8 недель, так как при такой продолжительности терапии можно добиться 90-95% эффективности. При 4-недельном курсе эффективность всех ИПП в отношении заживления множественных эрозий значительно ниже, что может быть причиной рецидивирования и развития осложнений ГЭРБ при подобном необоснованном сокращении сроков лечения эрозивной ГЭРБ.

Поддерживающую терапию после заживления эрозий следует проводить в течение 16-24 недель. Причем следует использовать как полные, так и уменьшенные дозировки ингибиторов протонной помпы. Так, после заживления единичных эрозий пищевода после 4-недельного курса, а также успешного заживления множественных эрозий после 8-недельного курса, можно назначить Париет 10 мг 1 раз в день, в том числе и в режиме "по требованию". При наличии осложнений ГЭРБ поддерживающую терапию следует проводить ингибиторами протонной помпы в полной дозе.

Необходимо проводить активное диспансерное наблюдение пациентов не реже 1 раза в год при эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В том случае, если имеют место осложнения, необходимо обследовать таких пациентов 2 раза в год, в том числе проводя эндоскопическое исследование.

Таким образом, по данным большого количества исследований, отвечающих критериям доказательной медицины, можно сделать следующие выводы. Париет оказывает эффективное клиническое воздействие с первого дня применения при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Париет повышает рН в желудке и пищеводе до необходимого для лечения ГЭРБ уровня с первой дозы. Париет снижает желудочную секрецию в первый день лечения, сохраняя это воздействие в течение суток, в том числе и ночью, что приводит к уменьшению общего времени контакта соляной кислоты со слизистой оболочкой пищевода. Купирование клинических проявлений ГЭРБ наступает в первый день лечения Париетом

Париет в дозе 20 мг в день служит препаратом выбора для лечения эрозивного эзофагита в том числе и такого осложнения, как пищевод Баррета. Париет 10 мг, так же как и Париет 20 мг, эффективен в отношении клинической симптоматики ГЭРБ, поэтому Париет 10 мг может быть назначен при неэрозивной рефлюксной болезни.

Париет высокоэффективен как при основном, так и поддерживающем лечении ГЭРБ. Он хорошо переносится, полностью устраняет клинические симптомы и предупреждает развитие рецидивов эрозивного эзофагита при проведении поддерживающей терапии как в дозе 20 мг, так и в дозе 10 мг. Выбор дозы Париета (10 мг или 20 мг) для проведения поддерживающей терапии зависит от клинико-морфологической стадии заболевания, выраженности функциональных нарушений и конституциональных и социальных особенностей пациента.

Таким образом, Париет, обладая наиболее высокой скоростью антисекреторного действия и продолжительным контролем показателей рН в желудке и пищеводе в течение суток при небольшой по сравнению со всеми другими ИПП дозировке, оказывается эффективным средством лечения любых форм рефлюксной болезни, что делает его "золотым стандартом" лечения ГЭРБ.

Литература

гастроэзофагеальный рефлюксный болезнь лечение

1. "Болезни пищевода" под ред. Ивашкина В.Т., Трухманова А.С.; Москва, "Триада - Х", 2000, 179 с.

2. Галлингер Ю.И., Годжелло Э.А. Оперативная эндоскопия пищевода. Москва.-1999. 273 с.

3. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Эффективность нового ингибитора протонной помпы париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии № 5, 2000, с.47-51

4. Минушкин О.Н., Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Васильев Ю.В., Масловский Л.В. Париет в России: результаты многоцентрового клинического исследования. Российский журнал гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии № 6, 2000, с.43-46.

5. Рощина Т.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис... канд.мед.наук.-М.,2002.-21с.

6. Черноусов А.Ф., Шестаков А.Л., Тамазян Г.С., Рефлюкс-эзофагит.-Москва, Издат.-1999. 135 с.

7. Breiter J.R., Birbara C., Niecestro R., Perdomo C.. Rabeprazole prevents reccurence of pathology and symptoms in patients with healed erosive or ulcerative GERD // Gastroenterology. -1999.-Vol.116.-P.1637.

8. Brossard E, Monnier JB, Ollyo JB, et al. Serious complications-stenosis, ulcer and Barrett's epithelium-develop in 21.6% of adults with erosive reflux esophagitis. Gastroenterology 1992;100:A36.

9. Cloud ML, Enas N, Humphries TJ, Bassion S, and the Rabeprazole Study Group. Rabeprazole in treatment of acid peptic diseases: results of three placebo-controlled dose response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer, and gastroesophageal reflux disease (GERD). Dig Dis Sci. 1998;43:993-1000.

10. Falk GW. Barret's esophagus: screening, surveillance and decisions on dysplasia and cancer risk// Scientific sessions handouts. Digestive disease week. - 2003.-p.248.

11. Farley A, Wruble LD, Humphries TJ Rabeprazole versus ranitidine for the treatment of erosive gastroesophageal reflux disease: a double-blind, randomized clinical trial. American Journal of Gastroenterology 2000; 8:1894-9.

12. Fass R. PPI Failure - what to do?//Scientific sessions handouts. Digestive disease week. - 2003.-p.131

13. Humphries TJ, Galmiche JP, Avasthy N. Rabeprazole is as effective as omeprazole in normalising esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol. 1999;94:A2587. Abstract.

14. Lauren B Gerson, The impact of body mass index, GERD symptom duration, tobacco and alcohol consumption and family history on a Barrets esophagus prediction// Digestive disease week.- 2003.- M1760.

15. Miner P, Sloan S, Filippone J, Zheng M, DeLoria C, Jokubaitis L. Significant heartburn relief after the first dose of rabeprazole sodium in non-erosive reflux disease (NERD) patients. Gastroenterology. 2000;118:A19. Abstract.

16. Mittal RK, McCallum RW Identification and mechanism of delayed esophageal clearance in subjects with hiatal hernia.//Gastroenterology.-1987.- 92:130-135 17. Nakano S., Takayama T., Ohki H., et al. Clinical evaluation of proton pump inhibitor E3810 (rabeprazole sodium) for the treatment of GERD. Mod Physician 1994;14:116-123.

18. Pantoflickova D, Dorta G, Jornod P, Ravic M, Blum AL. Identification of the characteristics influencing the degree of antisecretory activity of PPIs. Gastroenterology. 2000;118:A1290. Abstract.

19. Peters FT., Ganesh S, Kuepers EJ, et al Gut 1999;45:489-494 20. Peters FT., Ganesh S, Kuepers EJ, et al Scand J Gastroenterol 2000;35:1238-1244.

21. Sloan S., Perdomo C., Barth J. Rabeprazole prevents GERD relapse in patients with Barretts esophagus Gut 2000; 47(Suppl III):A70.

22. Warrington S.J., et al. Rabeprazole is more potent than esomeprazole in control of gastric pH in healthy volunteers Gut; Vol. 49 (Suppl III); November 2001; abstract no. 2800.

23. Yachi A., Yabana T., Tokuji S., et al Clinical evaluation of E3810 (rabeprazole sodium) for the treatment of GERD. Mod Physician 1994;14:124-136.

24. Yoshida Y., Munakata A., Tagasugi T., et al. Clinical evaluation of E3810 (rabeprazole sodium) for the treatment of GERD. Mod Physician 1994;14:137-147.

Размещено на Allbest.ru