Запально-репаративні явища в патогенезі місцевих променевих пошкоджень шкіри

Отже, до розвитку лейкопенії після локального опромінювання у щурів, крім лімфопенії, певний внесок робить моноцитопенія. Зниження кількості лейкоцитів в периферичній крові щурів з місцевим променевим пошкодженням відповідає виявленому зменшенню клітинності кісткового мозку. Так само, як і при механічному пошкодженні, при співставленні картини кістковомозкового кровотворення і динаміки вмісту клітинних елементів в периферичній крові синхронність виявляється відносно лімфоїдних елементів. Навпаки, зменшення кількості моноцитів у периферичній крові не супроводжується ураженням моноцитарного паростка кісткового мозку. Можливо, в цьому випадку мова йде про уповільнення надходження цих клітин до периферичної крові, або ж про їхній посилений вихід до вогнища променевого ураження.

Аналіз отриманих даних показує, що зміни системи крові при місцевому опромінюванні багато в чому відповідають таким при променевій хворобі. Найбільш сильне пригнічення спостерігається з боку лімфоїдних елементів. Як і при променевій хворобі, кількість плазматичних клітин в кістковому мозку зростає в декілька разів в порівнянні з контролем. Мають місце загальні закономірності реагування мієлоїдного паростка і клітин стромального походження.

Одним з провідних моментів, які ініціюють всі складні зміни в системі крові після загального опромінювання, мабуть, є первинне зменшення клітинних елементів у кістковому мозку [Груздев Г.Н., 1988]. З іншого боку, найнадійнішим індикатором променевого пошкодження кісткового мозку є зміна кількості нейтрофілів периферичної крові. Значне зменшення кількості нейтрофілів становить один зі специфічних і найважливіших механізмів розвитку променевої хвороби, що зумовлюють її тяжкість. У разі локального опромінювання ми стикаємося зі значним зниженням ЗКК, але, разом з тим, з активацією гранулоцитопоезу і короткочасним зниженням кількості нейтрофілів в периферичній крові, що спостерігається тільки на 3-ю добу. Це дозволяє заключити, що гіпоплазія кровотворної тканини розвивається в основному за рахунок лімфоїдних елементів і не має такого серйозного прогностичного значення, як при загальному опромінюванні.

Таким чином, як механічне, так і місцеве променеве пошкодження викликають виражені зміни гемопоезу, в ряді випадків вони носять подібний характер. Цей факт особливо важливий, оскільки вказує на вагомий внесок неспецифічної компоненти в реакції системи крові на механічне і радіаційне пошкодження. Можна вважати, що основу змін гемопоезу при променевому пошкодженні складає запальна реакція, на яку накладаються специфічні ефекти іонізуючого випромінювання. Поєднання цих ефектів і призводить до посилення зсувів, що спостерігаються при розвитку місцевого радіаційного ураження, і порівняно швидкого виснаження компенсаторних можливостей кровотворної тканини.

Як і потрібно було чекати, рана, що виникла внаслідок механічного пошкодження, регенерує за типом неповної репаративної регенерації з утворенням епітелізованого сполучнотканинного рубця до кінця 2-го тижня. Даний варіант загоювання включає три основних періоди: запальний, розмноження сполучнотканинних елементів з формуванням грануляційної тканини і регенерації епітелію і зізрівання грануляційної тканини з утворенням рубця і його епітелизацією. Для кожної з цих фаз характерна закономірна зміна одних клітинних популяцій іншими, плавний перехід запальних явищ у репаративно-регенеративні.

Після локальної дії на шкіру рентгенівських променів вже через добу, в період ранньої еритематозної реакції, спостерігаються явища пошкодження епідермісу і дерми, в судинах мікроциркуляторного русла (МЦР) виявляється гомогенний еозинофільний субендотеліальний шар. На 3, 7 і 12-у добу, в так званому латентному періоді, спостерігається виражене гальмування проліферації епідермісу, його атрофізація, потоншання, десквамація на окремих ділянках ураженої шкіри або по всій поверхні. Співставлення ранньої, що візуально виявляється,еритематозної реакції і закономірного розвитку і посилення процесу на мікроскопічному рівні в подальші строки суперечать твердженню про те, що ранні зміни не важливі і не впливають на подальший хід розвитку реакції. Тільки на 15-21-у добу в ділянках деепітелізації шкіри і некрозу дерми відбувається формування грануляційної тканини, яка відмежовує вогнище некрозу від живих структур. Грануляційна тканина променевої виразки характеризується невеликою кількістю судин і слабким інфільтратом з домінуванням макрофагів і фібробластів. Вираженість грануляційної тканини навколо вогнища некрозу відповідає швидкості подальшої регенерації з епітелізацією дефекту. Останнє відбувається за рахунок проліферації епідермоцитів навколо променевого пошкодження і глибоких відділів волосяних цибулин, що збереглися. Нарівні з «ушкоджуючими» ефектами, досить рано (з перших діб) виявляються зміни захисно-пристосувального характеру, відмінні варіабельністю у різних індивідуумів і особин: гіперпроліферація епідермісу, активація синтезу меланіну в меланоцитах епідермісу, посилена міграція меланосом до епідермоцитів базального і місцями шипуватого шарів, гіперплазія судин МЦР. Показана чітка кореляція процесу загибелі епідермісу з морфофункціональним станом судин МЦР дерми: загибель ендотеліоцитів МЦР поверхневих шарів дерми поєднується із загибеллю епидермісу, загибель ендотеліоцітів МЦР навколо волосяних піхов - із загибеллю останніх і трудністю відновлення епідермісу. Варіабельними індивідуальними реакціями шкіри компенсаторного характеру, на нашу думку, і пояснюється вихід променевого ураження шкіри - від глибокого і поширеного некрозу до епізодичних випадків загоювання виразки і навіть відсутність деепітелизації і строката, неоднозначна картина променевих пошкоджень шкіри, відмічена іншими дослідниками [Бардычев М.С., Цыб А.Ф., 1985; Иваницкая И.И. и соавт., 1989; Лушников Е.Ф., 1995].

Морфометричний аналіз тучноклітинної популяції вогнища променевого ураження виявив зниження кількості клітин в субепідермальних і глибоких відділах дерми, особливо виражене при співставленні з динамікою змін у вогнищі шкірної рани після механічної дії. Кількісні зміни поєднуються з інтенсифікацією дегрануляції за рахунок сумарного ефекту помірного і сильного ступенів, падінням насиченості клітин гепарином і виявляються ще до формування виразкового дефекту, протягом латентного періоду, сухої і вологої десквамації. Про участь ТК в репаративних процесах свідчать наші власні результати, що пов'язують посилену морфофункціональну активність ТК із збільшенням кількості фібробластів, посиленням новоутворення сполучної тканини і зменшенням площі ранового дефекту при загоюванні експериментальної шкірної рани, викликаної механічною дією [Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В., 1984-1999], а також літературні дані, які підтверджують участь ТК в репаративних процесах. Ці дані отримані при вивченні виразок шлунка [Потапова Р.Я., 1976], що рубцюються, склеротичних процесів у легенях [Fortoul T., Barrios R.,1990; Everett E. et al., 1995; Inone Y. et al., 1996; Зуга М.В.и соавт., 1999] здатності біологічно активних речовин ТК стимулювати розмноження клітин [Norrby K. et al., 1976; Ruoss S.J. et al., 1991; Lyle et al., 1995], синтез глюкозаміногліканів (ГАГ) і проміжної речовини сполучної тканини [Юрина Н.А., Радостина А.И., 1990] та ін. У літературі є також дані про ключову роль ТК у ряді ускладнень променевої терапії, таких як радіоіндуковані фібрози [Bunenstoch J.et al., 1987; Vergara J.A. et al., 1987]. Показана дозозалежна вірогідна кореляція між чисельністю ТК і об'ємною щільністю колагенових волокон опроміненої легеневої тканини [Дубровская В.Ф., 1991]. Це узгоджується з отриманими даними про зменшення чисельності ТК, що поєднується з пригніченням фібробластичної реакції, репаративних процесів, спотворенням динаміки загоювання при радіоіндукованих виразках. Вплив ТК на репаративні процеси здійснюється за допомогою секреції біологічно активних речовин, які містяться в них, що підтверджується наявністю кореляції між чисельністю дегранульованих форм ТК і накопиченням колагенових волокон [Дубровская В.Ф., 1991], а також використанням в експерименті in vivo та in vitro продуктів секреції ТК, та їхніх антагоністів. Отримані дані узгоджуються також з літературними про роль ТК в інфільтративних та репаративних явищах, отриманими на моделях гострого інфекційного перитоніту [Клименко Н.А., Пышнов Г.Ю., 1993-1997; Клименко Н.А., Татарко С.В., 1995, 1997]. Був показаний модулюючий вплив ТК на лейкоцити та фібробласти, спрямований на обмеження альтеративних і посилення репаративних явищ. Лейкоцити, в свою чергу, здійснюють регулюючий вплив на вивільнення тучноклітинних медіаторів [Клименко Н.А., 1993]. При інфекційному перитоніті, викликаному на фоні лейкопенії, спостерігається посилення дегрануляції ТК як в період до надходження у вогнище помітної кількості лейкоцитів, так і в ході їх масивного припливу. Яскраву реакцію, якою відповідають ТК на променевий вплив, можна розцінювати не тільки як показник розрегульованості клітинних і тканинних взаємодій, але і як спробу, направлену на відновлення місцевого гомеостазу. Підтвердженням цьому є зворотний негативний зв'язок між кількістю ТК і їхньою функціональною активністю у вигляді змін цитограми, індексу насиченості гепарином, дегрануляції різних ступенів, що виявляється при обох видах пошкоджень - механічному, коли рівновага популяції ТК досить швидко відновлюється, і променевому, коли популяція виходить зі стану рівноваги.

Місцеве променеве ураження шкіри є свого роду моделлю зниження числа лейкоцитів і кількості ТК у вогнищі порівняно з типовим при запаленні і рановому процесі. У нашій лабораторії [Клименко Н.А.,1992] встановлено, що одночасне усунення ТК і лейкоцитів найбільш істотно позначається на ході запалення і проникності судин, ніж кожний з цих чинників окремо. У той час як ізольоване усунення ТК і лейкоцитів позначається лише на мірі підвищення проникності судин вогнища запалення, їх спільне видалення кардинально порушує кінетику відповіді, затримує розвиток, знижує інтенсивність і подовжує негайну і уповільнену фази підвищення судинної проникності.

Для розв'язання питання, чи є виявлені порушення реакцією на високу дозу рентгенівського локального опромінювання або ж це закономірні зміни у відповідь на різні види випромінювання (наприклад, на широкорозповсюджене в клініці -опромінювання), ми провели дослідження біоптатів шкіри, отриманих під час операції з видалення пухлини (раку) молочної залози у пацієнток, яким проводилася передопераційна променева терапія з варіюванням поглиненої дози від 13 до 60 Гр. При цьому для виключення впливу самої пухлини молочної залози на стан шкіри у кожної з пацієнток досліджували шкіру поля опромінювання над пухлиною, шкіру, що попала в поле опромінювання, але знаходиться поза проекцією пухлини, а також неопромінену шкіру неураженої молочної залози.

Встановлено, що у всіх пацієнток відмінностей в морфологічному стані опроміненої шкіри в залежності від локалізації пухлини молочної залози немає, але фіксуються відмінності між неопроміненою і опроміненою шкірою.

Через добу після одноразової променевої дії в дозі 13 гр, коли клінічно визначається еритема, відмічається потовщення епідермісу внаслідок підвищення проліферативної активності епідермоцитів базального шару, спустошення цитоплазми меланоцитів, активація ендотелію судин МЦР дерми. Відмічається деяке збагачення епідермісу лімфоїдними елементами, переважно Т-клітинами: СD3, СD4, СD8, тоді як СD22, плазматичні клітини з IgG і IgМ, макрофаги - поодинокі. Базальна мембрана епідермісу місцями втрачає чіткість, на ній виявляється відкладення IgG. У дермі інтенсивність клітинної реакції також посилюється. При цьому зростає кількість СD3, СD4, СD8, СD22, популяції макрофагів СD11b. Як і в непошкодженій шкірі, серед плазматичних клітин більшість складали клітини з IgG і IgM. Не визначаються клітини з HLA-Dr-антигеном, плазмоцити з IgA і С3 - фракцією комплемента.

У випадках дробово-протяжного опромінювання в сумарній поглиненій дозі 13-34 гр, в період ерітеми, поряд з проліферацією епідермісу виявляються явища дистрофії епідермоцитів. Так само, як і в умовах експерименту, одним з найбільш варіабельних, схильних до індивідуальних змін, показників є реакція меланоцитів на опромінювання - від гіперпродукції меланіну і посиленої міграції меланосом в епідермоцити базального і, місцями, шипуватого шарів і субепідермальний шар дерми до ознак виснаженості продукції меланіну в меланоцитах; так само простежується захисна роль меланіну у відношенні епідермоцитів і судин МЦР.

Характер інфільтрації у другому варіанті не відрізняється від виявленого після одноразового опромінювання, за винятком відкладення IgG і, рідше, IgM не тільки на мембранах епідермісу, але й на мембрані судин МЦР.

При використанні дробово-протяжного опромінювання з великими сумарними поглиненими дозами - 40-60 гр - і тривалим періодом опромінювання - протягом 45-52 днів, - у випадках розвитку променевих пошкоджень шкіри у вигляді сухої і вологої десквамації, особливістю є пригнічення імунних реакцій як в епідермісі, так і в дермі. Периваскулярний макрофагально-лімфоцитарний інфільтрат мізерний. При цьому характер клітинної інфільтрації не змінюється, але інтенсивність її різко зменшена.

Аналіз проведених морфологічних досліджень дозволяє констатувати, що різні види іонізуючого випромінювання (рентгенівське, гамма-опромінювання), вжиті локально у різних біологічних видів (людина, щурі, морські свинки), в різних режимах, викликають у цілому закономірні взаємообумовлені зміни в шкірі як ушкоджуючого, так і компенсаторного характеру. Адаптогенні, компенсаторні, можливості шкіри досить різноманітні і могутні, але в різній мірі виражені у окремих індивідуумів або особин. Саме вони зумовлюють індивідуальну, строкату гістологічну картину променевих уражень шкіри, різну міру іхньої вираженості у відповідь на однакову дозу іонізуючого випромінювання.

Показаний зв'язок між вираженостю запальних явищ, макрофагально-лімфоцитарною інфільтрацією і ступенем ураження шкіри в цілому. Найгірший варіант загоювання спостерігається при слабкій вираженості запальних явищ, що можна розцінити як втрату запаленням своєї захисно-пристосувальної, еволюційно сформованої, функції. Спеціальним проявом цієї «втрати» і є пригнічення специфічних та неспецифічних імунних реакцій.

Т- і В-лімфоцити, макрофаги з антигеном СD11b, з IgG і IgM є постійними компонентами імунної системи шкіри з переважанням Т-лімфоцитів, яким, як відомо, відводять важливу регуляторну роль в контролі проліферації і диференціювання тканин при фізіологічній і репаративній регенерації, вважаючи їх переносниками «регенераційної інформації»[Бабаева А.Г., 1984, 1985].

Найбільш важкі випадки променевих уражень шкіри поєднуються з пригніченням місцевих імунних реакцій шкіри як в епідермісі, так і в дермі. Аутоімунний компонент в цьому випадку не тільки не виключений, але й цілком можливий, як наслідок дисфункції у зв'язку з недостатністю регуляторних, скоріш за все супресорних, механізмів [Петров Р.В.. 1982]. У цьому контексті відсутність клітин з HLA-Dr-антигеном не може заперечувати важливу роль аутоімунної ланки в морфогенезі променевого пошкодження. Мабуть, загибель епітеліоцитів, пошкодження базальних мембран судин створюють умови для фіксації імунних комплексів. В умовах відсутності клітин з HLA-Dr-антигеном не відбувається презентації чужорідного антигена Т-хелперу. Також, як і Т-лімфоцити, HLA беруть участь в процесах клітинних взаємодій шляхом вироблення цитокинів та інших медіаторів (серед них IL-1, ТNF, інтерферону) клітинами Лангерганса, макрофагами, В-лімфоцитами, кератиноцитами, які посилюють експресію HLA [Серов В.В., 1995].

Встановлені зміни неспецифічних імунних реакцій, особливо виражених у вогнищі, у вигляді пригнічення нейтрофільної інфільтрації, порушення макрофагальної реакції. Роль неспецифічної складової імунних реакцій в периферичній крові також треба враховувати, оскільки наслідки локального запалення, викликаного іонізуючою радіацією, за рядом параметрів (зокрема, основних показників мікрофагального фагоцитозу) все ж істотно відрізняються від зсувів при запаленні, викликаному дією механічної травми.

Проведені дослідження свідчать про те, що при місцевих променевих пошкодженнях шкіри виникає комплекс порушень загальної і імунологічної реактивності, відмічених морфологічних змін, характерних для хронічного запалення. Отримані результати дозволяють розглядати місцеві променеві пошкодження шкіри як результат особливостей структурно-метаболічних порушень, змін загальної і імунологічної реактивності, зумовлених дією радіації, і, в зв'язку з цим, порушенням єдності пошкодження і захисту в запаленні. При цьому пошкодження відбиває не стільки захисно-пристосувальну суть запалення, скільки втрату запаленням цієї функції, що і лежить в основі хронізації запалення, порушення загоювання.

При всій своєрідності іонізуючої радіації їй властиві риси звичайного подразника, на який організм реагує стереотипно - стрес-реакцією. Виявлена нами кінетика показників активності АО системи в крові, що повторює у цілому таку у вогнищі пошкодження, але більш тривала і з істотно більш високою амплітудою коливань, свідчить про аварійний характер викиду АО до крові. Загальні закономірності існують і на локальному рівні - рівні вогнища. Це зумовлене наявністю в числі ефектів, які відтворюються локальним опромінюванням, запального процесу, що, в свою чергу, викликає закономірні зміни на рівні організму. Але, незважаючи на вагомий внесок неспецифічного, запального, компонента, специфіка і своєрідність пошкодження шкіри, пов'язані саме з дією іонізуючого випромінювання, безперечні. Особливістю запальної реакції в цьому випадку є переважання альтеративного компонента, який носить не фрагментарний, пов'язаний із загибеллю певних клітин і структур (генетично закріплений механізм, направлений на елімінацію ушкоджуючого агента і відновлення гомеостазу), а тотальний характер, виникає у всьому опроміненому обсязі тканин шкіри, у всіх структурах і компартментах клітин. Результатом дії радіації є активація ПОЛ в мембранах, деструкція, підвищення проникності, вихід гідролаз, загибель клітин, «прийшлих» і резидентних. Це вносить хаос в міжклітинні взаємодії, по суті знищуючи їх або зводячи до мінімуму. Черговий приплив лейкоцитів з периферичної крові не змінює картину. Лейкоцити виявляються в ізоляції від інших клітин вогнища і швидко гинуть. Продукти розпаду вогнища стимулюють кістковомозкове кровотворення, що перебуває в стадії надмірних навантажень. Результатом є зменшення клітинності кісткового мозку. Порушення міжклітинних відносин є причиною відсутньої, неповноцінної, спотвореної репарації.

Спотворення характеру і кінетики запально-репаративного процесу дозволяє розцінювати загоювання променевих пошкоджень як дизрегенерацію. Дійсно, в наяності всі ознаки дизрегенерацї [Серов В.В., Пауков В.С., 1995]: розлади нейтрофільної ланки інфільтрації, мікроциркуляції, посилена альтерація, порушення тучноклітинної, макрофагальної регуляції. Міграція моноцитів і вміст макрофагів значно зменшені, мабуть, у зв'язку з розладом міжклітинних взаємодій і хемотаксису. Роз'єднуються макрофагально-фібробластичні та інші контакти. Характерні для дизрегенерації зміни спостерігаються і в судинах: деструкція ендотелію, потовщення і розшарування базальних мембран, що призводить до порушення транскапілярного обміну, облітерації просвіту судин, лімфостазу. Приєднуються имунокомплексні реакції. Внаслідок чергування склерозу, повторного некрозу, запалення змінюється структура грануляційної тканини. Порушуються корелятивні взаємозв'язки сполучної тканини і ендотелію. У цій ситуації, в зв'язку з порушенням ауторегуляторних механізмів загоювання, спотворюються взаємозв'язки між пошкодженням, запаленням, репарацією і фіброзом: наростаюче пошкодження, призводить до персистуючого запалення з вираженим альтеративним, пригніченим інфільтративним, посиленим ексудативним, слабким проліферативним компонентами і, як наслідок, - до незавершеної регенерації - прогресуючого фіброзу, причому неповноцінні грануляційна і фіброзна тканини схильні до повторної деструкції. Гостре або хронічне запалення включає стимуляцію фібробластів, що веде до збільшення їхньої проліферації (фібромітотичний ефект) і диференціації, а також до підвищення секреції фібробластами колагену (фіброгенний ефект) [Rodemann A.P., 1995]. Варіант фіброзу при променевих пошкодженнях шкіри має свою специфіку. Результати узгоджуються з деякими даними відносно дії іонізуючого випромінювання на фібробласти, отриманими in virto за допомогою цитоморфологічних, біохімічних і молекулярних маркерів в експерименті з клонування фібробластів [Rodemann H.P., 1989; Bayrenther R. et al., 1998]. Іонізуюче випромінювання прискорює передчасне кінцеве диференціювання системи фібробласт/фіброцит [Rodemann H.P., Peterson H.P., Schwenкe K., 1992]. При цьому замість 25-35 циклів клітинних ділень протягом 2-3 тижнів (як це спостерігається в шкірі людини від донорів), відбувається приблизно 3-4 цикли. Постмітотичне життя фіброциту на 40-45% коротше, синтез колагену I, II і V типів збільшується у 5-8 разів. Таким чином, іонізуюча радіація індукує передчасну диференціацію фібробластів. Співвідношення клітинної системи фібробласт/фібоцит значно зсувається з переважанням біосинтетичної активності колагенпродукуючих фіброцитів, а також синтезу протеогліканів та інших компонентів міжклітинного матриксу. Роботу системи фібробласт/фіброцит за цих умов цілком можна розцінити як захисний механізм, спробу будь-якою ціною закрити дефект, жертвуючи епітеліальною структурою.

Підсумовуючи результати власних досліджень і літературні дані останніх років, можна резюмувати, що розвиток радіоіндукованих пошкоджень шкіри - результат порушень складного багатоклітинного процесу зі стійкими асоціаціями між різними типами клітин.

При місцевих променевих пошкодженнях шкіри, включаючи найбільш важкі, спрацьовує загальна стереотипна реакція на пошкодження, що виразно виявляється на організменому рівні. Внаслідок порушення принципів послідовності і каскадності в досягненні мети формується ауторегуляторна самопідтримуюча система, «хибне коло», що виходить, певною мірою, з-під регулюючого впливу організму. Результати власних досліджень і дані літератури дозволили запропонувати схему, що показує формування патологічних взаємозв'язків при розвитку місцевих променевих пошкоджень шкіри (рисунок). У відповіді організму на місцеву променеву дію найбільш характерні відхилення у процесі загоювання розвиваються безпосередньо у вогнищі. Інфільтративний і проліферативний компоненти запальної реакції пригнічені, альтеративний - посилений. На основі неефективності протизапальної і протиінфекційної терапії при лікуванні експериментальної радіаційної виразки товстої кишки у щурів [Breiter W., Frott K.R., 1986] був зроблений висновок про те, що запалення не відіграє ролі у розвитку променевого пошкодження. Цей висновок, на думку деяких дослідників, може бути поширений і на інші локалізації виразок [Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А., 1997]. Така позиція недооцінює складність і багатокомпонентність запального процесу, одні з проявів якого можуть бути пригнічені, інші - переважати. Саме такий варіант, як показали наші дослідження, і спостерігається при променевих пошкодженнях шкіри.

Формування патологічних взаємозв'язків при розвитку місцевих промененвих пошкоджень шкіри

Виходячи з отриманих нами даних позитивний ефект можуть дати заходи, які зменшили б посилений альтеративний компонент, пов'язаний з деенергізацією мембран, виходом гідролаз, нормалізували б активність останніх, залучили б до вогнища фагоцити, стимулювали б місцевий крово- і лімфообіг, відновили б міжклітинні взаємодії.

Тому, ніяк не поменшуючи значення широко поширених методів лікування, які впливають на загальну реактивність, ми зробили спробу патогенетичного обґрунтування засобів лікувального впливу, що діють на вогнище, і розробки нових підходів до корекції променевих пошкоджень шкіри на основі місцевих лікувальних заходів, які проводилися на фоні традиційної загальнозміцнювальної, гемостимулюючої, десенсибілізуючої терапії.

У основу цих лікувальних заходів було покладено два принципи. Перший - створення високих концентрацій лікарських речовин у вогнищі, який був реалізований шляхом введення лікарських речовин по периметру вогнища на кордоні з непошкодженими тканинами, де, згідно з проведеними гістологічними дослідженнями, зберігаються живі клітини в клоногенному непошкодженому епітелії базального шару і волосяних фолікулів. Другий принцип - підведення у вогнище енергетично багатих, субстратвмістких речовин.

Передусім, ми спробували експериментально обґрунтувати вживане в клініці місцеве введення АТФ [Звягінцева М.В., Френкель Л.А., 1985, 1988]. Показано, що внаслідок місцевого застосування АТФ період загоювання виразок скорочується до 37-40 діб (тривалість спонтаного загоювання становила 2,5-3 місяці).

Приєднання до АТФ локального введення церебролізину, румалону, андекаліну дозволило підвищити ефективність лікування в експерименті (тривалість загоювання - 20-25 діб, 27-35 діб, 30-35 діб відповідно).

У всіх випадках позитивного ефекту, незалежно від способу впливу, відмічене зниження активності специфічної і неспецифічної фосфатаз, АХЕ і збільшення рівня SH-груп до рівня контролю та (або) в порівнянні з виявленим до лікування. Відсутність або незначний ефект супроводжувалися незміненою динамікою показників, що вивчалися.

Зміна активності ферментів в променевій виразці, що вже сформувалася внаслідок застосування різних джерел іонізуючого випромінювання (рентгенівського, -випромінювання) в експерименті і клініці, відмічена деякими дослідниками [Задорожный Б.А., Звягинцева М.В., 1966; Бардычев М.С., Цыб А.Ф., 1985], і була зроблена спроба пов'язати їх з тяжкостю перебігу процесу. Трактування отриманих результатів спирається при цьому, на класичні критерії зміни активності ензимів, що отримані при загоюванні ран іншої етіології, без урахування специфіки променевого чинника. Так, збільшення активності ЛФ розцінюється як позитивний ефект проведеного лікування і посилення регенераторних процесів. Разом з тим показано [Куна П., 1989], що однією з характерних ознак променевого впливу є втрата здатності ензимами виконувати свої специфічні функції. З такої точки зору посилення ензиматичної активності навряд чи потрібно сприймати як позитивний фактор регенерації, враховуючи при цьому, що одним і тим же ферментам властиві, в залежності від умов, що змінюються, і потреб організму, як функції гідролаз, так і синтетаз.

Встановивши, таким чином, що в експерименті позитивний клінічний ефект, підтверджений біохімічними індикаторами променевого ураження, дають місцеві лікувальні заходи, що включають введення біоенергетичних, субстратвмістких лікарських препаратів безпосередньо до вогнища променевого пошкодження, ми випробовували розроблені способи в клініці на фоні загальнозміцнювальної, гемостимулюючої, десенсибілізуючої терапії.

Показано, що курс лікування андекаліном шляхом щоденних ін'єкцій вздовж кордону вогнища ураження є найбільш ефективним при фіброзах, неглибоких виразках [Звягинцева Т.В., Звягинцева М.В., 1992]. Більш виражений лікувальний ефект досягався при поєднанні ін'єкцій андекаліну і АТФ за розробленою методикою. Спосіб виявився ефективним як відносно променевих виразок, так і фіброзів. Розроблений спосіб місцевого введення лікарських речовин ми використали також, застосувавши АТФ в комбінації з лідазою. При особливо важких формах променевих уражень - глибоких поширених променевих фіброзах, ускладнених плекситами, невритами, - застосовували ін'єкції розчинами АТФ, румалону, церебролізину і лідази. Важливо відмітити, що всі хворі цієї групи багато разів лікувалися численними відомими способами, які виявилися неефективними. Оперативне лікування цих хворих було неможливе через локалізацію променевого ураження. Побічних ефектів, погіршення стану зареєстровано не було у хворих жодної з груп.

Успішні місцеві лікувальні заходи приводили не тільки до позитивних зсувів у вогнищі променевого пошкодження, але і сприяли відновленню функцій нервової, сердцево-судинної, дихальної систем.

Результатом ефективності проведеного консервативного лікування став модулюючий вплив цих заходів на метаболізм сполучної тканини, підтверджений динамікою екскреції ГУК та оксипроліну з сечею, зниженням рівня СК в крові, а також нормалізація імунологічних показників за рахунок збільшення кількості Т-лімфоцитів, що супроводжувалося підвищенням їх функціональної активності, як при променевих виразках, так і променевих фіброзах.

У літературі є вказівки на ефективність лікування променевої виразки і фіброзу прямої кишки у щурів шляхом прийому з питвом низькомолекулярної дієти, що містить амінокислоти [Breiter N., Frott K.R., 1986]. Однак інтерпретувалися ці дані з точки зору зменшення травматизації атрофованої слизової оболонки кишківника під впливом щадячої дієти. На нашу думку, існує декілька механізмів високого лікувального ефекту препаратів, що пропонуються. Є всі підстави вважати, що в умовах порушеної проникності мембран вони легко проникають в клітини. У модельних системах показано, що дія високих доз випромінювання (103-104 гр) на мембрани спричиняє зниження структурної жорсткості білків, внаслідок чого мембрани стають більш доступні для АТФ [Древаль В.И., 1992]. Амінокислоти і їхні деривати є фізіологічними інгібіторами деградації білка і володіють регуляторними властивостями [Короленко Т.А., 1990]. In vitro показано, що кожна окрема амінокислота може викликати гальмуючий ефект тільки в дуже високих (нефізіологічних концентраціях). Суміш же амінокислот-регуляторів у значно більш низьких дозах зменшує ступень підвищення деградації білка в лізосомах ізольованих гепатоцитів [Seglen P.O., 1983; 1987]. На печінці, що перфузується, пригнічуючий ефект викликається сумішшю всіх амінокислот в концентрації, яка в 4 рази перевищує ту, що спостерігається в плазмі. Навпаки, видалення амінокислот з середовища інкубації істотно посилює деградацію білка. Феномен неспецифічної регуляції активності ферментів низькомолекулярними речовинами, субстратами описаний як універсальний механізм, незалежно від природи ушкоджуючого агента і доведений при дії іонізуючої радіації в модельних системах [Эйдус Л.Х., 1996]. Так само, як АТФ, румалон, андекалін і церебролізин, будучи біологічно активними речовинами, залучають до рани фагоцити.

Механізм дії кожного з місцевих лікувальних заходів може бути різним, але біологічні ефекти, що реалізовуються на рівні рани і організму, схожі. Місцева консервативна терапія володіє імуномодулюючою дією, причому ці ефекти, видко, можуть виникати і опосередковано - шляхом відновлення міжклітинних відносин через посилене залучення фагоцитів до рани, стимуляцію крово- і лімфообігу, регенераторних процесів. Активація місцевих механізмів захисту, зменшення роздратування нервової системи сприяють відновленню неспецифічних ланок резистентності, імунологічного стану організму в цілому.

Запропоновані способи і методи консервативної терапії місцевих променевих пошкоджень шкіри не тільки збільшують арсенал терапевтичних впливів, але і створюють перспективи їх розширення надалі.

ВИСНОВКИ

Ускладнення радіоекологічної обстановки в світі і, особливо, в Україні, збільшення числа онкологічних захворювань і, власне, частоти застосування променевої терапії зумовлюють зростання актуальності проблеми променевих реакцій і пошкоджень шкіри. Разом з цим існуючі методи консервативної терапії променевих пошкоджень шкіри малоефективні, що зумовлено складністю і недостатньою вивченністю їхнього патогенезу, розгляданням променевих пошкоджень шкіри без зв'язку із загальними законами пошкодження, запалення та репарації.

Для розв'язання цієї проблеми необхідне дослідження особливостей ініціальних запально-репаративних явищ при місцевих променевих пошкодженнях шкіри, що зумовлюють подальший перебіг подій у вогнищі і організмі, і їхніх механізмів, передусім пов'язаних зі структурно-метаболічними порушеннями, змінами загальної та імунологічної реактивності під впливом радіації: медіаторів пошкодження - гідролаз і активних форм кисню, реакцій системи крові, неспецифічних та специфічних імунних реакцій, і розробка на цій основі нових підходів до консервативної терапії променевих пошкоджень шкіри.

Одним з механізмів надмірної активації катаболічних процесів при місцевих променевих пошкодженнях шкіри є взаємозв'язок активації гідролізу і дефіциту енергетичних і пластичних субстратів у вогнищі пошкодження. Виявлена залежність між ступенем активації гідролаз і клінічним перебігом променевих пошкоджень шкіри - максимальні зміни показників мають місце в період клінічних проявів пошкодження, а їхня нормалізація відбувається в міру вщухання процесу. Введення до вогнища енергетичних і пластичних субстратів здійснює модулюючий ефект, загоювання променевих виразок, розм'якшення променевих фіброзів.

У той час як при механічній рані відбувається короткочасна, протягом запальної фази ранового процесу, активація ПОЛ, при радіаційному пошкодженні виникає прогресуюча активація ПОЛ, яка починається в доклінічній стадії і досягає апогею на час формування клінічних проявів. При механічному пошкоджені активація АО системи обмежує наростання процесів ПОЛ; при променевій дії виснаження АО системи - один з механізмів лавиноподібного наростання продуктів ПОЛ. На відміну від механічного пошкодження, при якому джерелом утворення продуктів ПОЛ є перекисне окиснення у фагоцитарних реакціях, при променевих пошкодженнях шкіри різного ступеня тяжкості джерелом активації ПОЛ є розвиток реакцій радіаційного посилення в мембранах.

Запалення, викликане дією радіації, характеризується переважанням альтеративного компонента, який має тотальний характер, і пригніченням інфільтративних явищ. Порушення лейкоцитарної реакції вогнища і крові виявляється у зменшенні акумуляції у вогнищі нейтрофілів (аж до їхньої відсутності) і моноцитів, затримці елімінації останніх, тривалій лейкопенії, фазових змінах функціональної активності нейтрофілів крові; модифікації тучноклітинної реакції вогнища виявляються у монотонному характері змін на всіх стадіях розвитку пошкодження; зменшення кількості тучних клітин поєднується з посиленою їх дегрануляцією, падінням ступеня насиченості гепарином. Персистуючі запальні явища лежать в основі порушення фібробластичної реакції, слабкого розвитку грануляційної тканини, затримки епітелізації і, зрештою, неспроможності загоювання.

Характерною особливістю кістковомозкового кровотворення при місцевому променевому пошкодженні є прогресуюче зниження загальної клітинності кісткового мозку за рахунок пригнічення лімфоцитарного паростка, в той час як реакція грануломоноцитарного паростка при променевій і механічній діях має загалом схожий, багато в чому типовий для стресу, характер.

Основні відмінності в імунологічній реактивності стосуються специфічних ланок імунітету. При місцевих променевих реакціях і пошкодженнях шкіри імунні реакції характеризуються передусім порушеннями Т-системи у вогнищі і крові, антигенпрезентуючої функції шкіри, розвитком аутоімунних процесів, в той час як при механічному впливі ці показники або не виходять за межі фізіологічних коливань, або швидко відновлюються. Показники неспецифічної імунологічної реактивності при обох видах пошкодження носять фазний, в основному подібний, характер.

Отримані дані дозволяють розглядати місцеві променеві пошкодження шкіри як результат особливостей структурно-метаболічних порушень, змін загальної та імунологічної реактивності, зумовлених дією радіації і, в зв'язку з цим, порушенням єдності пошкодження і захисту в запаленні, при якому пошкодження відображає не стільки захисно-пристосувальну суть запалення, скільки втрату запаленням цієї функції, що і лежить в основі хронізації запалення, порушення загоювання.

Результати досліджень стали патогенетичним обгрунтуванням розробки нових підходів до консервативної терапії променевих пошкоджень шкіри на основі місцевих лікувальних заходів, що дозволяють створити у вогнищі високі концентрації енергетичних та пластичних субстратів, лікарських засобів, які поліпшують мікроциркуляцію - АТФ, церебролізину, румалону, андекаліну, лідази, шляхом їхніх ін'єкцій по периметру вогнища поодинці і в комбінаціях за розробленою схемою. Іхній місцевий ефект поєднується з позитивним впливом на загальну реактивність організму. Нові розробки створюють перспективи для подальшого удосконалення способів і методів лікування променевих пошкоджень шкіри, а також трофічних виразок та тих ран, що тривало не загоюються.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Звягінцева Т.В. Стан перекисного окиснення ліпідів і антиоксидантної активності крові при шкірній рані, викликаній механічним та променевим ушкодженням // Фізіологічний журнал. - 2000. - №5. - С.47-51.

Звягинцева Т.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность в очаге кожной раны, вызванной радиационным и механическим воздействием // Експериментальна і клінічна медицина. - 2000. - №1. - С.44-47.

Звягинцева Т.В. Реакция системы крови на местное радиационное повреждение // Експериментальна і клінічна медицина. - 2000. - №2. - С. 26-29.

Звягінцева Т.В. Реакції системи крові при раньовому процесі // Вісник морфології. - 2000. - Т.6. - №1. - С.37-38.

Звягінцева Т.В. Реакції системи крові на механічне і місцеве радіаційне пошкодження // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - 2000. - Вип. VI. - С.100-106.

Звягінцева Т.В. Моделювання місцевих променевих пошкоджень шкіри // Фізіологічний журнал. - 1998. - Т.44, №56. - С.106-112.

Звягинцева Т.В. Тучные клетки и их роль в формировании радиоиндуцированных повреждений кожи // Експериментальна і клінічна медицина. - 1999. - №2. - С.173-176.

Звягiнцева Т.В. Аденозинтрифосфатаза, ацетилхолінестераза та сульфгідрильні групи шкіри щурів при локальному рентгенівському опроміненні // Український радіологічний журнал. - 1998. - Т.VI. - Вип.4. - С.442-445.

Звягинцева Т.В. Ацетилхолинэстераза, аденозинтрифосфатаза и сульфгидрильные группы в динамике комбинированных лучевых повреждений кожи // Вісник проблем біології і медицини. - 1998. - №16. - С.24-28.

Звягинцева Т.В. Кинетика активности ацетилхолинэстеразы, аденозинтрифосфатазы и содержания сульфгидрильных групп в коже при ее лучевых повреждениях разной степени тяжести в эксперименте // Вісник проблем біології і медицини. - 1998. - №20. - С.53-58.

Губина-Вакулик Г.И., Звягинцева Т.В. Морфологические изменения кожи крыс после локального рентгеновского облучения // Екпериментальна i клінічна медицина. - 2000. - №3. - С.26-28.

Звягінцева Т.В., Коляда Т.І. Порівняльна характеристика реакцій неспецифічної резистентності на механічне та місцеве радіаційне пошкодження // Одеський медичний журнал. - 2001. - №1. - С.17-19.

Звягіцева Т.В., Коляда Т.І. Влияние механического и местного радиационного повреждения на гематологические и иммунологические показатели в эксперименте //Експериментальна і клінічна медицина.- 2000 - №4. - С. 11-13.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Межклеточные взаимодействия в раневом процессе // Международный медицинский журнал. - 1999. - Т.5, №4.- С.120-123.

Ліпшиць Р.У., Звягінцева Т.В. Міжклітинні взаємодії у процесі загоювання експериментальної шкірної рани // Фізіологічний журнал. - 1997. - Т.43, №1-2.- С.78-82.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Активность лизосомальных ферментов крови в раневом процессе // Врачебная практика - 1998. - №2-3.- С.68-69.

Пилипенко Н.И., Звягинцева Т.В., Фиксирующее устройство для моделирования лучевой болезни // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1992. - №2. - С.61.

Липшиц Р.У., Цераидис Г.С., Звягинцева Т.В. Реакция тучных клеток в поврежденной коже при экспериментальной ране // Вестник дерматологии и венерологии. - 1984. - №1. - С.20-23.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Активность кислой фосфатазы лейкоцитов в динамике заживления экспериментальной кожной раны // Физиологический журнал. - 1985. - Т.31, №5. - С. 632-634.

Липшиц Р.У., Цераидис Г.С., Звягинцева Т.В. Реакция тучных клеток в поврежденной коже при экспериментальной ране // Вестник дерматологии и венерологии. - 1984. - №1. - С.25-30.

Натаров В.В., Воловельский Л.Н., Пилипенко Н.И., Звягинцева Т.В., Бодрых Л.И., Симонова Л.И., Абрамова Л.П. Синтез и свойства некоторых солей N-сукцинметионина // Химия природных соединений. - 1990. - №1. - С.86-88.

Звягинцева Т.В. Видовые особенности моделирования местных лучевых повреждений кожи // Гістологія як науково-практичний базис підготовки медичних кадрів. - Харків: ХДМУ. - 1997. - С.42-45.

Звягинцева Т.В. Ферментная активность очага повреждения кожной раны и лучевой язвы // Наукові записки з питань медицини, біології, хімії, аграрії, та сучасних технологій навчання. УАННП: Київ: Книжк. журн. вид-во Тернопіль, 1997. - вип..1, част. ІІ. - С.216-218.

Звягинцева Т.В., Звягинцева М.В. Коррекция биоэнергетических процессов при местных лучевых повреждениях кожи в эксперименте и клинике // Нейрогуморальные механизмы патологических процессов: Сб. науч. тр. /Харьк. гос. мед. ун-т. - Харьков, 1996. - С.89-91.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Тучные клетки и фибробласты в процессе заживления кожной раны // Нейрогуморальные механизмы патологических процессов: Сб. науч. тр. / Харьк. гос. мед. ун-т. -Харьков, 1996. - С.38-41.

Звягинцева Т.В., Звягинцева М.В. Нарушение ферментних систем энергетического обмена и их коррекция при местных лучевых повреждениях // Нейрогуморальная регуляция в патологии: Сб. науч. тр. / Харьк. гос. мед. ун-т. - Харьков, 1994. - С.75-78.

Липшиц Р.У., Клименко Н.А., Белозоров А.П., Звягинцева Т.В., Нечитайло Ю.Д. Взаимодействие медиаторов в патогенезе воспалительного и раневого процессов // Нейрогуморальная регуляция в патологии: Сб. науч. тр. /Харьк. гос. мед. ун-т. - Харьков, 1994. - С.75-78.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Тучные клетки в различных зонах раневого очага // Актуальные вопросы патологической анатомии: Сб. науч. тр. - Харьков, 1990.- С.138-140.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Участие тучноклеточной системы в регуляции раневого процесса // Структурно-функциональные единицы органов: теоретические и прикладные аспекты: Сб. науч. тр. - Харьков, 1989. -С.44-46.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Тучные клетки в динамике заживления кожной раны // Факторы и условия оптимизации восстановительных процессов в организме человека: Сб. науч. тр. / ХМИ. - Харьков, 1987. - С.51-56.

Пилипенко М.І., Звягінцева Т.В., Симонова Л.І., Абрамова Л.П., Воловельський Л.Н. Модифікація судинного та кістково-мозкового синдрому променевого ураження за допомогою солей N-сукцинметіоніну // Фармакологічна корекція серцево-судинних порушень, що викликані дією нейрогенних факторів: Зб. наук. пр / Харк. мед. ін-т. - Харків, 1991. - С.73-76.

А.С. 1761149 СССР, МКИ А6135/39. Способ лечения лучевых повреждений, преимущественно лучевых фиброзов / М.В. Звягинцева, Т.В. Звягинцева (СССР). - №4751467/14; Заявл. 23.10.89.; Опубл. 15.09.92, Бюл.№34. - С.2.

Пат № 98010227; Україна МПК G01№33/50, G01№33/68. Спосіб прогнозування перебігу променевих ушкоджень шкіри в експерименті / Т.В. Звягінцева (Україна). - №29145А; Заявл. 15.01.1998; Опубл. 16.10.2000. Бюл. №5. - ІІ.

Пат. №98115811; Україна МПК G01 №33/48. Спосіб прогнозування перебігу пострадіаційних ушкоджень в експерименті / Т.В. Звягінцева, Є.Б. Буслович, Є.В. Желнін (Україна). - №31831 А; Заявл. 03.11.1998; Опубл. 15.12.2000; Бюл. №7 - 111.

Пат.97094685 Україна, МПК 6А61К35/39. Спосіб лікування променевих ушкоджень шкіри / Т.В. Звягінцева, М.В. Звягінцева (Україна). - №28769А; Заявл. 22.09.97, Опубл. 16.10.2000., Бюл. №5-ІІ.

Пат.422К Украина, МПК А61Д3/00, А61№5/00. Пристрій для фіксації лабораторних тварин / М.І. Пилипенко, Т.В. Звягінцева (Україна). №97126072/К; Заявл. 16.12.97; Опубл. 30.04.99, Бюл.№2. - 3с.

Пат. 2049469 Российская Федерация, МКИ. Радиопротектор / В.В. Минухин, А.Я. Цыганенко, Н.Н. Иванова, В.И. Петров, Ю.П. Темиров, Н.И. Пилипенко, В.Л. Ткаченко, Л.П. Абрамова, Т.В. Звягинцева, В.Н. Васильченко, Н.А. Кузьминова, Е.В. Лосева (Украина). - №5067836; Заявл. 16.09.97; Опубл 10.12.95., Бюл. №34. - 4с.

№99116342; Заявл.23.11.99; МПК 6561№1/30, А 61№5/06 Спосіб лікування променевих реакцій та ушкоджень шкіри іонізуючим випромінюванням / Т.В. Звягінцева, Є.В. Желнін (Україна). - Рішення про видачу Пат. Україна, від 28.04.2000.

Zvyagintseva T.V., Тseraidis G.S. The influence of X-ray radiation on the phosphatases and acetylcholinesterase activity of the skin // III Int. Congr. Pathophysiol. (Lahty, Finland, 28 june - 3 jule, 1998) // Pathophysiology. - 1998. -Vol.5, suppl. 1. - P.191.

Звягінцева Т.В. Механізми амін ферментної активності клітин // Фізіологічний журнал. - 1998. - Т.44, №3. - С.3.

Т.В. Звягінцева. Аденозинтрифосфатаза ацетилхолінестераза і сульфгідрильні групи у патогенезі місцевих комбінованих променевих пошкоджень шкіри // Матеріали Пленуму товариства патофізіологів України, присвяченого 90-річчю від дня народження чл.-кор. АМН СРСР, проф. М.Н. Зайка (20-22 травня 1998 р). // Фізіологічний журнал. - 1998. - Т.44-№4.-С.77.

Zvyagintseva T.V. Pathogenic conservative therapy of local radiation injures of skin in an experiment // World Intermediate Congress of Clinical and Experimental Pathophysiology. - Sofia (Bulgary). - 1997. - P.33.

Zviаgintseva T.V., Abramova L.P. Lipid peroxidation and antioxidant activity in the focus of skin wound induced by radiation and mechanical injury // Normal Tissue Reaction in Radiotherapy and Оncology. Working Group «Side effects» of DEGRO, Department of Radiation Oncоlogу, Medical Faculty, Philipps University of Marburg. - Marburg, Germany, 2000.

Звягінцева Т.В., Коляда Т.І., Фагоцитарна активність нейтрофілів і перекисне окиснення ліпідів при шкірній рані, викликаній механічним та радіаційним ушкодженням // Матеріали ІІІ Національного конгресу патофізіологів України, з міжнародною участю. - Одеса. Фізіологічний журнал. - 2000. - С.57.

Звягинцева Т.В., Абрамова Л.П. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность в раневом процессе // II Российский Конгр. по патофизиологии. - Москва. - 2000. - С.260.

Губина-Вакулик Г.И. ,Звягинцева Т.В. Индивидуальная реакция кожи на локальное рентгеновское облучение // Матер. III Международного Конгресса по интегральной антропологии. - Научные ведомости: Белгород. Гос. ун-т. - 2000.- №2 (11).- С.72-73.

Клименко М.О., Звягінцева Т.В., Кратінова М.А., Медяник Л.О., Герман К.Б. Оцінка імунологічної реактивності організму за критеріями активності фагоцитів // Матер.ІІ Конгресу патофізіологів України, присв. 100-річчю від дня народження акад.. М.М. Сиротиніна. Фізіологічний журнал. - 1996. - Т.42, №3-4. - С.83.

Липшиц Р.У., Клименко Н.А., Татарко С.В., Звягинцева Т.В. Межклеточные взаимодействия в патогенезе воспаления // I Всероссийский конгресс по патофизиологии с международным участием. Тез. докл. - Москва - 1996. - С.138-140.

Звягінцева Т.В., Звягінцева М.В. Изменение ферментативной активности кожи при действии ионизирующего излучения // Тезисы докл. конф. научн. мед. общ. Украины «Фундаментальные механизмы развития патологических процессов» - Днепропетровск. - 1992. - С.47-48.

Zviagintseva T.V., Shestiko I.I. The Reaction of Thyroid on Radiation Injury affected by Mercasolil // Constituent Congress International Society for Pathophysiology. - Moscow, 1991. - P.203.

Звягинцева Т.В., Звягинцева М.В. Применение андекалина при лучевых фиброзах // Всесоюзн. симпоз. с международн. участием «Патогенез хронического воспаления». - Новосибирск, 1991. - С.111-112.

Ліпшиць Р.У., Клименко М.О., Звягінцева Т.В., Татарко С.В. Міжклітинні взаємодії у вогнищі запалення // Труди наук.сесії ХДМУ «Актуальні проблеми сучасної медицини». - Харків, 1995.- С.33-34.

Липшиц Р.У., Клименко Н.А., Звягинцева Т.В., Нечитайло Ю.Д., Татарко С.В., Пышнов Г.Ю. Медиаторы воспалений и их взаимодействие // Труды научн. конф. ХМИ «Актуальные вопросы современной медицины». - Харьков, 1991.- С.60.

Липшиц Р.У., Клименко Н.А., Звягинцева Т.В., Нечитайло Ю.Д. Биологически активные вещества в патогенезе острого воспаления //Тезисы докл. Укр. респ. научн.-мед. общ-ва патофизиологов «Нервные и гуморальные механизмы компенсации в условиях действия патогенных факторов». - Запорожье, 1985. - С.80.

Липшиц Р.У., Клименко Н.А.., Звягинцева Т.В., Бычко-Токовой Г.Г. Реакция тучноклеточной системы и лейкоцитов на воспалительный и раневой процессы // Тезисы докл. ІІІ Всес. съезда патофизиологов (Тбилиси). - Москва, 1982. -С.21-22.

Звягинцева Т.В., Шеститко И.И. Влияние различных доз мерказолила на морфофункциональное состояние щитовидной железы при облучении // Структурно-функциональные единицы и их компоненты в органах висцеральных систем в норме и патологии Тез. докл. научн. практ. конф. - Харьков: ХОП ВКМТО, 1991. - С.96.

Липшиц Р.У., Белозоров А.П., Звягинцева Т.В. Лизосомальные ферменты лейкоцитов в воспалительном и раневом процессах //Труды третьего Всес. симпозиума с международным участием «Структура и функции лизосом». - Москва, 1986. - С.116-117.

Липшиц Р.У., Звягинцева Т.В. Биогенные амины в процессе заживления раны вторичным натяжением // Гнойно-септические осложнения в неотложной хирургии. Тез. докл. научно-практ. конф. хирургов Украины. - Харьков, 1995. - С.275-276.

Размещено на Allbest.ru