Клiнiко-фармакологічне обґрунтування застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

інститут фармакології та токсикології

УДК: 615.212:515.03.547.581.2

Клiнiко-фармакологічне обгрунтування застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену

14.01.28 - клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Безугла Наталія Петрівна

Київ - 2002



Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі клінічної фармації Національної фармацевтичної академії України МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України Зупанець Ігор Альбертович,Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри клінічної фармації

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, завідувач відділу клінічної фармакології

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

Провідна установа: Вінницький державний медичний університет ім. Пирогова, МОЗ України, кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології

Захист відбудеться 20.03. 2002 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.

Автореферат розісланий 18.02.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01

кандидат біологічних наук І.В. Данова



АНОТАЦІЯ

Безугла Н.П. Клiнiко-фармакологічне обгрунтування застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена клініко-фармакологічному вивченню нового ненаркотичного анальгетика з похідних бензойної кислоти - анальбену.

Встановлено, що у хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз анальбен проявляє протизапальну, анальгетичну дію порівняну з такими ж ефектами диклофенаку. Перевагою анальбену є значно менша добова доза.

При вивченні впливу анальбену на непошкоджений суглобовий хрящ та хрящ в умовах дистрофічно-дегенеративних змін анальбен класифіковано як хондронейтральний препарат.

Вивчена фармакокінетика анальбену у хворих на РА та у здорових волонтерів. диклофенак анальбен артрит остеоартроз

Висока спорідненість анальбену до ліпосом дозволяє припустити його здатність накопичуватись в осередках запалення.

Ключові слова: анальбен, ревматоїдний артрит, деформуючий остеоартроз, суглобовий хрящ, фармакокінетика, диклофенак.



АННОТАЦИЯ

Безуглая Н.П. Клинико-фармакологическое обоснование применения нового ненаркотического анальгетика анальбена для лечения ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация содержит результаты клинико-лабораторного исследования (I и II фаза клинических испытаний) клинической эффективности и переносимости нового ненаркотического анальгетика из производных бензойной кислоты анальбена у больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом.

С учетом изучаемой в работе патологии необходимо было установить влияние анальбена на метаболизм неповрежденного суставного хряща и в условиях дегенеративно-дистрофических изменений в нем. Эксперимент был проведен на 64 белых беспородных крысах.

Результаты 1 серии эксперимента показали, что анальбен не нарушает организацию тканей суставов здоровых животных и не усугубляет (2 серия) дистрофические изменения на модели остеоартроза.

Таким образом, анальбен может быть классифицирован как хондронейтральный препарат.

Клинические испытания (II фаза) требуют изучения основных фармакокинетических параметров исследуемого препарата для оптимизации режима дозирования, выяснения возможных путей биотрансформации.

Установлено, что анальбен имеет фармакокинетические параметры, свойственные нестероидным противовоспалительным препаратам: быстрое всасывание из ЖКТ (Тmax - 18,75 мин), быструю пресистемную элиминацию (Кel - 0,47 ч-1) , быстрый период полувыведения (Т1/2 - 1,45 ч).

Поскольку одним из показаний для применения анальбена является ревматоидный артрит, были изучены основные параметры его фармакокинетики у больных ревматоидным артритом. Результаты исследования показали, что при данной патологии изучаемые фармакокинетические параметры не изменяются.

В работе было изучено сродство анальбена к липосомам для подтверждения гипотезы о способности препарата накапливаться непосредственно в очаге воспаления - полости сустава. Полученные данные наглядно демонстрируют высокую степень сродства анальбена к липосомам.

Изучение терапевтической эффективности и переносимости анальбена было проведено у больных с РА (78 пациентов) и ДОА (47 пациентов).

Было проведено краткосрочное исследование открытым методом у больных Доа и простое “слепое” у больных РА.

Терапия РА и ДОА анальбеном способствовала снижению активности воспалительного процесса - уменьшению болевого синдрома, улучшению функциональной способности сустава, наблюдалась нормализация показателей лабораторного обследования больных.

Полученные результаты изучения эффективности анальбена сравнимы с таковыми диклофенака, наиболее широко применяемого препарата из группы НПВП. Преимуществом анальбена является значительно меньшая суточная доза.

Разработанный нами метод терапии прост, экономичен, может быть рекомендован для широкого применения как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике.

Ключевые слова: анальбен, ревматоидный артрит, деформирующий остеоартроз, суставной хрящ, фармакокинетика, диклофенак.



SUMMARY

Bezuglaya N.P. Clinical-pharmacological background of new non-narcotic analgesic analben using for treatment rheumatoid arthritis and osteoarthrosis deformans. - Manuscript.

Thesis for a candidates degree by speciality - 14.01.28 - Clinical Pharmacology. - Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Medical Science of Ukraine, Kiev, 2002.

The dissertation contains the results of clinical and laboratory researches of treatment of the patients with rheumatoid arthritis and osteoarthrosis deformans by new non-narcotic analgetic analben.

Is established, that analben displays anti-inflammatory, analgesic action compared with those diclofenac. The advantage of analben is a smaller daily dose.

The influence of analben on joint cartilage metabolism of healthy animal and on model osteoarthrosis deformans was investigated.

The basic pharmacokinetic parameters of analben was investigated at the patients with rheumatoid arthritis and healthy volunteers.

High affinity of analben with liposomes allows to assume ability it to accumulation in the centers of the inflammation - cavity of joints.

Key word: analben, rheumatoid arthritis, osteoarthrosis deformans, joint cartilage, pharmacokinetica, diclofenac.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Основною причиною прогресування захворювань, втрати працездатності та інвалідизації хворих на ревматоїдний артрит (РА) та деформуючий остеоартроз (ДОА) є активний запальний процес (Р.М. Балабанова, 1997; В.А. Насонова, Н.В. Бунчук, 1997).

На сьогодні широко застосовуються різні ефективні методи лікування в ревматології. Головна мета терапії РА та ДОА - притушення запального процесу, що виступає на перший план в активній фазі цих захворювань (Є.М. Нейко, І.Ю. Головач, 1997; Г.В. Дзяк, А.П. Викторов, Е.И. Гришина, 1999).

Для лікування РА та ДОА сучасний лікар має досить широкий арсенал протизапальних засобів, серед яких особливе місце займають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

На цей час дана група лікарських засобів є однією з найбільших та клінічно важливих (В.Н. Коваленко, 1999). Вони швидко зменшують запалення, що лежить в основі більшості ревматичних захворювань, у тому числі РА та ДОА, призводять до зменшення або навіть ліквідації основних проявів хвороби (В.Н. Коваленко, П.А. Ангелуца, А.П. Викторов, 1995).

Дана група лікарських препаратів найбільш численна. Цьому, на думку

T. Durrigl (1984), сприяв прогрес фармацевтичної промисловості, завдяки якому стало можливим одержання великої кількості нових сполук (на сьогодні не менш 70 різних за хімічною структурою). А це, у свою чергу, дозволяє лікарю варіювати НПЗП з урахуванням їх ефективності й індивідуальної переносності (B.B. Clyman, 1996; P. Crooks, 1998).

При РА та ДОА у зв'язку з наявністю вираженого больового синдрому неможливо призначення НПЗП, що мають недостатню анальгезуючу дію (набуметон, мелоксикам), або необхідно комбінувати їх призначення з ненаркотичними анальгетиками.

Як відомо, не всі НПЗП можливо застосовувати при лікуванні хворих з патологією суглобів - багато з них (індометацин, ібупрофен, фенопрофен, фенілбутазон) пригнічують метаболізм суглобового хряща, що є додатковим фактором, який погіршує перебіг захворювання (И.А. Зупанец, 1998; K.D. Brandt, M.S. Palmoski, 1984).

У зв'язку з вищевикладеним актуальним на сьогодні є впровадження в клінічну практику нових нестероїдних протизапальних препаратів для лікування суглобової патології, що мають високу ефективність, добру переносність та володіють хондронейтральними властивостями. Це, у свою чергу, дозволить розробити нові методи лікування в ревматології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України “Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних сполук, встановлення зв'язку “структура-активність”, створення нових лікарських препаратів” (№ державної реєстрації 0198U007011) та “Проведення клінічної апробації лікарських препаратів для підприємств розробників” (№ державної реєстрації 0197U013932). Автор є співвиконавцем цих тем щодо клінічного вивчення анальбену та диклофенаку, вивчення фармакокінетики анальбену та фармакологічного вивчення анальбену (вплив на метаболізм суглобового хряща).

Мета та задачі дослідження. На основі фармакологічних та клінічних досліджень обґрунтувати необхідність застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену з похідних бензойної кислоти у хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

1. Вивчити основні фармакодинамічні ефекти анальбену у хворих на РА та ДОА.

2. Оцінити переносність анальбену у хворих на РА та ДОА.

3. Співставити отримані результати з фармакодинамічними ефектами та переносністю диклофенаку у хворих на РА та ДОА.

4. Дослідити вміст ендогенного N-ацетилглюкозаміну в сироватці крові у хворих на РА та ДОА.

5. Вивчити основні фармакокінетичні параметри анальбену на тваринах, у хворих на РА та здорових волонтерів.

6. Дослідити мембранотропні властивості анальбену.

7. Установити в умовах експерименту на тваринах вплив анальбену на метаболізм суглобового хряща.

8. На підставі отриманих даних розробити режим застосування анальбену у хворих на РА та ДОА.

Об'єкт дослідження. Новий ненаркотичний анальгетик з похідних бензойної кислоти - анальбен.

Предмет дослідження. Вивчення клінічної ефективності та переносності анальбену у хворих на РА та ДОА, вивчення фармакокінетики та визначення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща.

Методи дослідження. При виконанні роботи були застосовані такі методи дослідження: токсикологічні, загальноклінічні (клінічний аналіз крові, сечі, електрокардіографія, рентгеноскопія органів грудної клітки, уражених суглобів), біохімічні (гострофазові показники, загальний білок та фракції, загальний білірубін, амінотрансферази), морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено клінічне вивчення основних фармакодинамічних ефектів анальбену у хворих на РА та ДОА. Дослідження клінічної ефективності і переносності анальбену проведено в порівнянні з препаратом із групи НПЗП, що найбільш широко застосовується - диклофенаком. Результати свідчать, що анальбен має добру переносність, по силі протизапальної дії порівняний з диклофенаком, а за силою анальгетичного ефекту перевершує останній. Крім того анальбен має більш ранній початок анальгезії.

Уперше установлена відсутність інгібуючого впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща, що вигідно відрізняє його від більшості існуючих НПЗП і дозволяє його застосування при лікуванні запального суглобового синдрому будь-якої етіології.

Уперше вивчені мембранотропні властивості анальбену. Висока спорідненість анальбену до модельних мембран - ліпосом дозволяє припустити здатність анальбену проникати і накопичуватися в осередках запалення.

Удосконалено методики по кількісному визначенню анальбену в сироватці крові методом рідинної хроматографії.

В експерименті уперше вивчено вплив дози анальбену, що вводиться, на фармакокінетичні параметри: залежність фармакокінетичних параметрів від дози носить нелінійний характер.

Уперше проведене вивчення фармакокінетики анальбену в умовах клініки. Аналіз фармакокінетичних кривих анальбену у здорових добровольців показує, що фармакокінетика анальбену дійсно має всі характерні риси речовин ряду НПЗП: швидке усмоктування його в системний кровотік, помітну пресистемну елімінацію, а також досить швидке виведення з організму.

Уперше вивчена фармакокінетика анальбену у хворих на ревматоїдний артрит. Установлено відсутність розходжень фармакокінетичних параметрів анальбену у здорових волонтерів і хворих на ревматоїдний артрит.

Практичне значення одержаних результатів. Клінічна ефективність і добра переносність анальбену при лікуванні хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз дозволили впровадити для застосування в широку медичну практику новий нестероїдний протизапальний препарат з похідних бензойної кислоти.

Вивчення клінічної ефективності і фармакокінетики анальбену дозволили розробити новий метод лікування захворювань суглобів. Розроблений метод лікування економічний, простий у застосуванні, дозволяє широко використовувати його в амбулаторних умовах.

Експериментально встановлені хондронейтральні властивості анальбену дають можливість широкого застосування його в лікуванні хворих із запальним суглобовим синдромом навіть на стадії дегенеративно-дистрофічних змін у суглобі.

Розроблений метод лікування застосовується при лікуванні хворих у клініках м. Харкова: 1 і 2 терапевтичних відділеннях ТМО Орджонікідзевського району, медико-санітарної частини № 6 з-ду “Електроважмаш”, терапевтичного відділення ТМО Жовтневого району, Харківського гарнізонного госпіталю.

Результати роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах фармакології, фармакотерапії і клінічній фармації Національної фармацевтичної академії України.

Матеріали клінічної апробації (I і II фаза клінічних випробувань) препарату “Анальбен” подані в Державний фармакологічний центр МОЗ України для реєстрації препарату.

Отримані результати узагальнені в “Методичних рекомендаціях з експериментального дослідження і клінічного вивчення протиартрозних (хондромодулюючих) лікарських препаратів” Державного фармакологічного центру МОЗ України (1999), розроблені методичні рекомендації з раціонального застосування НПЗП при лікуванні захворювань суглобів (2001).

Особистий внесок здобувача. Наукові положення та результати, що виносяться на захист, отримані дисертантом особисто. Дисертантом самостійно визначена мета та задачі дослідження, проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми, що вивчається. Автором самостійно проведені експерименти з тваринами. Дисертант самостійно проводила клінічне обстеження хворих. У працях, опублікованих у співавторстві, дисертанту належить особиста участь у клініко-лабораторних дослідженнях. Самостійно проведений аналіз отриманих результатів, практичне впровадження рекомендацій стосовно основних положень та висновків дисертації.

Автор самостійно провела статистичний аналіз отриманих результатів, сформулювала висновки та запропонувала практичні рекомендації.

Автор висловлює подяку Н.В. Дєдух, доктору біологічних наук, професору, керівнику лабораторії морфології та експериментальної патології Інституту патології хребта та суглобів ім. М.І. Сітенка АМН України за допомогу в проведенні гістоморфологічних досліджень.

Апробація роботи. Результати роботи були оприлюднені на Міжнародній науковій конференції, присвяченій 150-річчю з дня народження І.І. Мечнікова (Харків, 1995), конференції “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні” (Полтава, 1996), науковій конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА (Харків, 1996), конференції “Достижения современной фармацевтической науки и практики на рубеже XXI века” (Курск, 1997), Другому національному конгресі ревматологів України (Київ, 1997), Республіканській науково-практичній конференції “Досягнення та невирішені питання гастроентерології” (Харків, 1998), V Національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті” (Харків, 1999), II Національному з'їзді фармакологів “Фармакологія 2001 - крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001).

Публікації. Матеріали дисертації відображені в 9 статтях, 2 методичних рекомендаціях, 8 тезах доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 153 сто-рінках машинописного тексту, вміщує 30 таблиць, 1 схему, 28 рисунків та складається з введення, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, 2 додатків, переліку літератури, що містить 235 найменувань, з них 125 - українською, російською та 110 - іноземними мовами.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Контингент обстежених хворих. Для вирішення поставлених завдань усього було обстежено 125 хворих, із них на РА (78 пацієнтів) та ДОА (47 пацієнтів), що знаходились на стаціонарному лікуванні на клінічних базах кафедри клінічної фармації Національної фармацевтичної академії України. Було проведено відкрите контрольоване дослідження у хворих на ДОА, а також “сліпе” дослідження з плацебо у хворих на РА. Для проведення терапії диклофенаком був застосований препарат “Диклонак” (таблетки по 25 мг) виробництва фармацевтичної фірми “Люпін” (Індія).

Усіх хворих на РА було розподілено на 3 групи: I - хворі, що отримували анальбен, II - диклофенак, III - плацебо. Основними при постановці діагнозу були діагностичні критерії Американської Ревматологічної Асоціації для

РА (1987 р.). Термін лікування хворих I та II груп складав 28-30 діб, хворих III групи -14 діб, а потім було продовжене лікування традиційними методами.

Хворих на ДОА було розподілено на 2 групи: I - хворі, що отримують анальбен, II - диклофенак. Термін лікування складав 14 діб.

Клінічне обстеження хворих на РА включало оцінку інтенсивності болю в суглобах, тривалість та вираженість ранкової скутості, оцінку суглобового ін-дексу за Ritchie, визначалась кількість запалених суглобів, окружність проксимальних міжфалангових суглобів, сила стискання кисті.

Клінічне обстеження хворих на ДОА включало оцінку інтенсивності болю в стані спокою, оцінку інтенсивності болю в суглобах при русі, час проходження 30 м, обмеження рухливості суглобів.

Методи дослідження. Для вивчення фармакокінетики в умовах клініки був розроблений метод визначення анальбену в плазмі крові з застосуванням високоефективної рідинної хроматографії у зворотно-фазовому варіанті.

Статистичну обробку результатів проводили загальноприйнятими в медицині методами (М.Л. Беленький, 1963), а системні параметри фармакокінетики обчислювали модельно-незалежним методом із застосуванням прикладної математичної програми М-ind (С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич, 2000) на персональному комп'ютері з процесором Pentium III із застосуванням рівняння двочасткової моделі (Ю.І. Іванов, О.М. Погорелюк, 1990).

Параметри фармакокінетики у хворих на РА порівнювали з такими ж у здорових волонтерів.

Для з'ясування особливостей фармакокінетики анальбену та інтерпретації параметрів у роботі була вивчена спорідненість анальбену до модельних мембран інтактних клітин - ліпосом методом звукової обробки багатошарових везикул яєчного лецитину на частоті 22 кГц в 0,1 тріс-буфері при рН 7,2.

Взаємодію анальбену з мембранами ліпосом оцінювали за змінами флуоресцентного зонду 1,8-АНС, що знаходився в ліпідах мембранного бішару ліпосом.

Експеримент з вивчення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща був проведений на білих безпородних щурах обох статей масою 220±15,3 г у віці 3 місяців. Експеримент проводився в двох серіях: 1 - вивчення впливу анальбену на метаболізм непошкодженого суглоба, 2 - вивчення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща в умовах дистрофічно-дегенеративних змін (Н.В. Дєдух та співавт., 1982).

Робота з тваринами проводилась згідно з Міжнародними вимогами про гуманне ставлення до тварин та з дотриманням вимог Директиви 86/609/ЕЕС з питань захисту тварин.

Клінічно оцінювали рухливу активність тварин, опороздатність кінцівок, стан колінного суглоба. Макроскопічну оцінку проводили після скресання колінного суглоба.

При проведенні світлової мікроскопії оцінювали товщину, рельєф поверхні, цитоархітектоніку суглобового хряща.

Вивчення орієнтаційної упорядкованості основних макромолекул матриксу суглобового хряща проводили в поляризаційному світлі за допомогою мікроскопу “Polmy-A” шляхом кількісної оцінки величини рефракції (подвійної променезаломлюваності).

Ультраструктурну організацію клітин та матриксу суглобового хряща вивчали за допомогою електронного мікроскопу ЕОМ-100БР. Відбір та фіксацію матеріалу проводили згідно з методичними вказівками Б. Уіклі, 1980.

Визначення ендогенного N-ацетилглюкозаміну проводили за методом, описаним І.А. Зупанцем і співавт., 1998.

Вивчення ефективності та переносності анальбену у хворих на РА та ДОА

Динаміка показників клінічного та лабораторного обстеження хворих на РА на 14 добу лікування наведена в табл. 1, 2, 3.

Хворі I та II груп продовжували лікування протягом ще 14 діб, але зміна показників була менш суттєва.

Динаміка показників клінічного та лабораторного обстеження хворих на ДОА на 14 добу наведена в табл. 4,5.

Аналіз динаміки показників клінічного та лабораторного обстеження хворих на РА та ДОА, що отримували анальбен та диклофенак, свідчить, що ефективність анальбену та диклофенаку порівняна.

Протягом усього курсу терапії не було зафіксовано жодного випадку неефективності препаратів (анальбен чи диклофенак).

Таким чином, терапія РА та ДОА анальбеном та диклофенаком сприяла зниженню активності запального процесу - зменшувався больовий синдром, покращувалась функціональна здатність суглобів, спостерігалась тенденція до нормалізації показників лабораторного обстеження хворих.

Динаміка вмісту ендогенного N-ацетилглюкозаміну у хворих на РА та ДОА в різні терміни лікування подано на рис. 1.

У хворих з РА вміст ендогенного N-ацетилглюкозаміну (підвищений у порівнянні зі здоровими волонтерами) знижувався під впливом терапії у хворих I та II груп. У хворих з ДОА на 14 добу терапії реєструвалось підвищення вмісту ендогенного N-ацетилглюкозаміну (знижений у порівнянні зі здоровими волонтерами) також в обох групах хворих.

Отримані дані клінічного вивчення анальбену не мають суттєвої різниці з результатами лікування хворих диклофенаком. Результати клінічного дослідження анальбену свідчать про добру переносність препарату, швидкий початок терапевтичного ефекту при прийомі в рекомендованому дозовому режимі.

У першій серії дослідження у тварин 1 (інтактної) та 2 (дослідної) груп виростки зберігали нормальну конфігурацію, суглобовий хрящ був блискучим, мав рівномірні контури. При мікроскопічному дослідженні в суглобовому хрящі тварин, що отримували анальбен, цитоархітектоніка збережена. При електронно-мікроскопічному дослідженні порушень в клітинах та матриксі не виявлено. Дані кількісного дослідження показників рефракції колагену та ГАГ у поверхневій та проміжній зонах суглобового хряща.

З отриманих даних виходить, що анальбен швидко всмоктується в системний кровотік із ШКТ і вже через 15 хв у плазмі реєструється максимальна концентрація. Через 1 год рівень анальбену в крові становить 50% від максимального, а через 2 год - 23% та на 6 год - спостерігається лише слідова кількість. Результати свідчать, що при одноразовому прийомі спостерігається швидке всмоктування діючої речовини зі швидкою подальшою елімінацією.

Отримані результати основних фармакокінетичних параметрів анальбену у здорових волонтерів наведено в табл. 8.

Відомо, що при різних захворюваннях спостерігається зміна деяких або всіх фармакокінетичних параметрів. Тому було цікаво дослідити чи має перебіг ревматоїдного артриту вплив на параметри фармакокінетики.

Вміст анальбену в плазмі крові здорових волонтерів та хворих на РА після одноразового прийому наведений у табл. 8.

Отримані показники демонструють, що у хворих на РА фармакокінетичні параметри не мають суттєвих відмінностей від таких у здорових волонтерів.

Вивчення спорідненості анальбену до модельних мембран клітин

Вивчення параметрів флуоресценції зонду 1,8-АНС у мембрані ліпосом у присутності зростаючих концентрацій анальбену дозволяє розрахувати константу зв'язування анальбену з ліпосомами. На рис. 3 представлена залежність інтенсивності флуоресценції зонда як функції концентрації анальбену в зворотних координатах.

Злитою лінією позначена дільниця прямої, що охоплює експериментальні точки, переривчатою - екстраполяція цієї дільниці до перехрестя з віссю абсцис.

Розрахована графічним методом константа дисоціації комплексу ліпосом з анальбеном складає 1,5ґ10-4 М, що свідчить про значну спорідненість анальбену до ліпосом. А це, у свою чергу, дозволяє припустити здатність анальбену накопичуватись в осередках запалення.



ВИСНОВКИ

Проведене фармакологічне та клінічне (в рамках I та II фази клінічних випробувань) дослідження нового ненаркотичного анальгетика з похідних бензойної кислоти - анальбену дозволяє рекомендувати його для лікування хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз.

У хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз анальбен проявляє протизапальну та анальгетичну дію.

1. Рівень ендогенного N-ацетилглюкозаміну в сироватці крові є диференційною ознакою запального чи дегенеративно-дистрофічного ураження суглобів. Вміст ендогенного N-ацетилглюкозаміну є маркером ступеня ураження суглобового хряща й одним із критеріїв ефективності терапії.

2. Анальбен відноситься до хондронейтральних НПЗП, оскільки в експерименті на тваринах не має хондротоксичного впливу на непошкоджений суглобовий хрящ та не підсилює процеси дегенерації при остеоартрозі. Хондронейтральні властивості анальбену дозволяють його застосування для лікування патології суглобів будь-якої етіології.

3. При пероральному введенні анальбену в дозі 12 мг здоровим волонтерам він швидко всмоктується в системний кровотік (Тмах - 18,75 хв), має помітну пресистемну елімінацію (Кеl - 0,47 год-1), а також досить швидко виводиться з організму (Т1/2 - 1,45 год).

У хворих на ревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри анальбену не відрізняються істотно від таких здорових волонтерів.

4. Розрахована графічним методом константа дисоціації комплексу ліпосом з анальбеном складає 1,5ґ10-4 М, що свідчить про високу спорідненість анальбену до ліпідів біомембран та дозволяє припустити у нього здатність легко дифундувати шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин із судинного русла до осередків запалення і накопичуватися в них.

5. Анальбен у дозі 8-12 мг/доб виявляє протизапальний ефект, порівняний з таким диклофенаку в дозі 50-75 мг/доб. Анальбен добре переноситься хворими.

В порівнянні з диклофенаком анальбен перевершує його за силою анальгетичного ефекту і має більш швидкий початок анальгезії.

Площа під кривою “концентрація-час” (АUС 0®Ґ) для анальбену складає 7,01 мкг·год/мл, а для диклофенаку - 4,75 мкг·год/мл, що свідчить про перевагу анальбену, тому що за менший час присутності в плазмі створюється більш висока концентрація в сироватці крові при введенні значно меншої дози.

6. Для досягнення терапевтичного ефекту анальбен необхідно приймати 4 рази на добу по 2-3 мг через 1,5-2 год після прийому їжі. Курс лікування може складати 14-28 діб.

1. Запропонований новий метод лікування в ревматології передбачає застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену (2,4-дихлорбензоату калію).

Застосування анальбену показано при запальному суглобовому синдромі.

Дози призначають з урахуванням тяжкості перебігу захворювання. Дорослі хворі приймають препарат 4 рази на добу по 2-3 мг через 1,5-2 год після прийому їжі. Максимальна добова доза складає 12 мг. Застосовують препарат до моменту зникнення чи значного зменшення клінічних проявів запалення. Курс лікування складає 14-28 діб.

Анальбен протипоказаний при порушенні серцевого ритму, захворюваннях печінки і нирок з їх функціональною недостатністю, під час вагітності і в період лактації, при підвищеній чутливості до препарату.

Можливий одночасний прийом анальбену і глюкокортикоїдів, петльових діуретиків, антибіотиків, антагоністів кальцію. Неприпустиме поєднання анальбену і препаратів калію (ризик розвитку гіперкаліемії).

При застосуванні препарату може спостерігатися посилення перистальтики кишечника.

Запропонований метод є ефективним, має добру переносність, можливість проведення комбінованої терапії, що дозволяє широко використовувати його в медичній практиці для лікування захворювань опорно-рухового апарату.

2. Отримані дані про хондронейтральні властивості анальбену дозволяють рекомендувати лікування анальбеном навіть на стадії деструкції суглобового хряща.

3. Для підвищення прихильності хворого до лікування (комплайенсу) до-цільно розробити ретардну форму анальбену.

4. Динаміка вмісту ендогенного N-ацетилглюкозаміну може служити маркером ефективності терапії запального суглобового синдрому.



ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яковлєва Л.В., Карпенко О.Л., Шаповал О.М., Чікіткіна В.В., Весніна К.В., Безугла Н.П. Токсикологічна характеристика анальбену //Вісник фармації. - 1995. - № 3-4. - С. 119-121. (Особиста участь - 30%).

2. Зупанець І.А., Безугла Н.П., Попов С.Б., Плющ С.І. Сучасні проблеми створення генеричних нестероїдних протизапальних засобів та ненаркотичних анальгетиків (клінічні аспекти) //Вісник фармації. - 1996. - № 1-2. - С. 137-141. (Особиста участь - 60%).

3. Яковлєва Л.В., Шаповал О.М., Серікова І.І., Безугла Н.П. Вивчення фарма-кокінетики ненаркотичного анальгетика - анальбену //Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 96-98. (Особиста участь - 30%).

4. Зупанець І.А., Попов С.Б., Безугла Н.П., Бездітко Н.В. Сучасний стан проблеми гастропатій, викликаних прийомом нестероїдних протизапальних препаратів //Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 123-125. (Особиста участь - 70%).

5. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Вивчення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща при моделюванні дистрофічних порушень в суглобі //Клінічна фармація. - 2001.- Т. 5, № 2. - С. 56-59. (Особиста участь - 60%).

6. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Експериментальне вивчення впливу анальбену на структурно-метаболічні показники непошкодженого суглобового хряща //Ортопедия, травматология и протезирование. - 2001. - № 4. - С. 31-33. (Особиста участь - 60%).

7. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. Первый опыт применения нового нестероидного противовоспалительного препарата “Анальбен” //Лекарства - человеку: Междунар. сб. науч. статей. - Х., 1996. - Т. 1. - С. 123-124. (Особиста участь - 70%).

8. Зупанец И.А., Попов С.Б., Бездетко Н.В., Безуглая Н.П., Сало И.Д. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных препаратов диклофенака-натрия различных фирм-производителей //Теорія і практика створення лікарських препаратів: Сб. наук. праць, присвяч. 75-річчю з дня народження Сала Д.П. - Х.: Основа, 1998. - С.134-138. (Особиста участь - 40%).

9. Зупанец И.А., Дедух Н.В., Безуглая Н.П. Клинический выбор нестероидных противовоспалительных средств и ненаркотических анальгетиков: современные подходы //Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практическое руководство /Под ред. А.И. Трещин-ского, Л.В. Усенко, И.А. Зупанца. - К.: МОРИОН, 2000. - С.31-34. (Осо-биста участь - 50%).

10. Безуглая Н.П., Левитин Е.Л., Попов С.Б., Гринцов Е.Ф. Новые подходы к созданию ненаркотических анальгетиков (клинические аспекты) //Междунар. науч. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения И.И. Мечникова: Тез. докл. - Х., 1995. - С. 22-23. (Особиста участь - 40 %).

11. Безугла Н.П. Вивчення нового ненаркотичного анальгетика на переносимість та безпечність //Актуальні питання теоретичної медицини на сучасному рівні: Мат. доп. наук. конф. - Полтава, 1996. - С. 28. (Особиста участь - 100 %).

12. Горяїнова Н.А., Безугла Н.П. Клінічне вивчення нового ненаркотичного анальгетика “Анальбен” //Тези доп. наук. конф., присвяч. 75-річчю

УкрФА. - Х., 1996. - С. 188. (Особиста участь - 60 %).

13. Безуглая Н.П., Левитин Е.Л. Сравнительная оценка переносимости препа-ратов “Анальбен” и “Индометацин” //Достижения современной фармацев-тической науки и практики на рубеже XXI века: Сб. науч. тр., посвящ.

30-летию фарм. фак-та Курского гос. мед. ун-та. - Курск, 1997. - С. 179. (Особиста участь - 75 %).

14. Зупанец И.А., Безуглая Н.П., Бездетко Н.В. Использование нового нестероидного противовоспалительного препарата в комплексной терапии системных заболеваний соединительной ткани //Мат. Другого нац. конгресу ревматологів. України. - К., 1997. - С. 130. (Особиста участь - 60 %).

15. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. Перспективы использования нового нестероидного противовоспалительного препарата у больных ревматоидным артритом с симптоматическими язвами желудка и 12-перстной кишки //Досягнення та невирішені питання гастроентерології: Мат. наук. праць Республ. наук. практ. конф. - Х., 1998. - С. 88. (Особиста участь - 75 %).

16. Зупанец И.А., Корж Н.А., Дедух Н.В., Коваленко В.Н., Мальцев В.И. и др. Методические рекомендации по экспериментальному исследованию и клиническому изучению противоартрозных (хондромодулирующих) лекарственных средств. - К., 1999. - 56 с. (Особиста участь - 10%).

17. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Вивчення впливу нестероїдного протизапального препарату анальбен на структурно-метаболічні показники суглобового хряща //Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті: Мат. V Нац. з'їзду фармацевтів України. - Х., 1999. - С. 661. (Особиста участь - 60 %).

18. Безуглая Н.П. Изучение мембранотропных свойств нового нестероидного противовоспалительного препарата анальбен //Фармакологія 2001 - крок у майбутнє: Мат. II Національного зўїзду фармакологів України. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 16. (Особиста участь - 100 %).

19. Зупанец И.А., Коваленко В.Н., Дзяк Г.В., Корж Н.А., Безуглая Н.П. и др. Ра-циональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении заболеваний суставов: метод. рекомендации /Под ред. И.А. Зупанца, В.Н. Коваленко, Н.А. Коржа. - Х.: 2001. - 28 с. (Особиста участь - 40%).

Размещено на Allbest.ru

...