Роль факторів міжклітинної взаємодії в механізмах регуляції центрального і регіонарного кровообігу

Результати експериментів з регіонарним введенням ясно свідчать, що у фізіологічних концентраціях ТАФ чинить на коронарну і периферичну циркуляції позитивний вплив. Приймаючи до уваги відомості про властивості і кількісні характеристики базального синтезу ТАФ de novo, а також здатність малих концентрацій ТАФ ініціювати синтез і вивільнення ПЦ [Bourgain et al.,1985; Snyder, 1989], ми зробили висновок про важливу регулюючу роль фізіологічних концентрацій ТАФ в підтриманні низького тонусу резистивних судин і забезпеченні тканин субстратами.

Зміну знаку реакції на введення ТАФ викликала також попереднє хімічне руйнування ендотеліального шару судин за допомогою сапоніну. Попередня деендотелізація призводило до розвитку виразної коронароконстрикції (КО підвищувався на 101 %) і пригнічення скорочувальної активності міокарда (ІВ зменшувався від 48,93,7 до 38,33,4 с^-1, р0,05) у відповідь на введення 200 нг/кг ТАФ. ЖЛШ при цьому не змінювалась. Отримані дані свідчать, що дилататорна дія малих та середніх доз ТАФ на коронарні судини та еластичні властивості міокарду є ендотелій-залежною.

Рис. 10. Зміни показників гемодинаміки в судинах басейну стегнової артерії під дією 200 нг/кг ТАФ в контролі (n=8) і в умовах попередньої деендотелізації за допомогою сапоніну (n=5). Крапками позначені вірогідні зміни.

На периферії судинного русла - в басейні стегнової артерії, попередня деендотелізація судин призводила до того, що у відповідь на введення 200 нг/кг ТАФ відбувалось підвищення ПТ за рахунок зростання Про, в той час як РВ і ККФ суттєво не змінювались. Результати цієї серії дослідів показали, що вазодилатація, яка розвивається під дією малих та середніх доз ТАФ, та його вплив на еластичні властивості вен (РВ) і проникність капілярної стінки (ККФ) є ендотелій-залежними (рис. 10). Таким чином, незалежно від регіонарної належності судин, дилататорні відповіді на введення ТАФ розвиваються лише за умов інтактності ендотелію.

За допомогою двох інгібіторів - неспецифічного (госіпол в дозі 10мг/кг) та специфічного (L-NNA в дозі 10 мг/кг) ми дослідили участь NO в реалізації дилататорних ефектів ТАФ. В умовах попереднього введення як госіполу, так і L-NNA ендотелій-залежна реактивна гіперемія коронарних судин значно (на 65-80 %) пригнічувались. Крім того, введення блокатора NOС призводило до підвищення перфузійного тиску в стегновій артерії майже на 50 %, а також до невеликого збільшення опору вінцевих судин. В таких умовах введення 200 нг/кг ТАФ викликало розвиток коронароконстрикторної реакції з пригніченням скорочувальної активності міокарду (рис. 11), без змін РВ.

Рис. 11. Ефекти введення 200 нг/кг ТАФ на діяльність серця в умовах попередньої блокади активності NO-синтази за допомогою L-NNA (n=6).

В умовах пригнічення активності NOС у відповідь на введення ТАФ в судини кінцівки відбувалося значне зростання ККФ, навіть більш виразне, ніж в контрольних дослідах. Отримані результати свідчать про активну участь NO в реалізації дилататорних ефектів ТАФ та його впливу на еластичні властивості міокарду і венозних судин.

Альтернативним дилататорним аутокоїдом ендотеліального походження, який здатний брати участь в реалізації дилататорної дії ТАФ, може також бути член родини простаноїдів - ПЦ. Відомо, що ПЦ і NO мають спільні механізми синтезу та синергічність серцево-судинних ефектів [Kurose et al., 1997; Rurneyeі et al., 1997]. Вибіркова блокада ЦО призводила до значного зменшення системного гіпотензивного ефекту ТАФ, його коронародилататорної дії та впливу на діастолічні властивості ЛШ, а на периферії циркуляторного русла було відмічене зменшення змін РВ та КДК у порівнянні з контрольними реакціями (рис. 12).

Рис. 12. Вплив попередньої селективної та одночасної (n=8) блокади активності ЦО (n=6), ЛО (n=6) і NOC (n=6) на ефекти введення 500 нг/кг ТАФ (n=8). Зірочками позначені вірогідні зміни.

В цій серії дослідів була практично відсутня легенева гіпертензія. Вірогідними змінами, які спричиняло введення ТАФ, в цих умовах було падіння ПсО і ТВ. Вибіркова блокада синтезу ПЛТ дещо зменшувала виразність системної гіпотензії у відповідь на введення ТАФ, але потенціювала коронароконстрикцію, збільшувала ЖЛШ і зменшувала ІВ. Отримані в цій серії дослідів зміни кардіодинаміки подібні до зареєстрованих в умовах попередньої деендотелізації або блокади NOC, що може вказувати на можливість потенціювання впливу ТхА2 на коронарні судини. Серія дослідів з блокадою Тх-синтази за допомогою імідазола (10мг/кг) підтвердила це припущення: було зареєстроване поглиблення дилатації коронарних судин і додаткове зниження ЖЛШ на 10 %. Легенева гіпертензія в умовах блокади синтезу ПЛТ під дією ТАФ не розвивалась. Одночасне введення ІМ і КВ попереджало розвиток будь-якої реакції коронарних судин і міокарду на введення ТАФ (рис. 12). Треба особливо підкреслити, що зменшення ПсО є єдиним ефектом ТАФ, який зберігається у вірогідному обсязі за умов вибіркової і комбінованої блокад синтезу ейкозаноїдів. Тому ми можемо зробити закономірний висновок, що вплив ТАФ на тонус післякапілярних судин не опосередковується дією дилататорних простаноїдів або NO, а є прямим і безпосереднім. В умовах одночасного введення ІМ та КВ відбувалося вірогідне підвищення ОЛС майже в 2 рази у відповідь на введення ТАФ без суттєвих змін показників центральної гемодинаміки На нашу думку це свідчить про значне пригнічення в таких умовах модуляторних можливостей ендотелію легеневих судин.

Реакція на введення ТАФ за механізмами розвитку дуже нагадує протікання постішемичної шокової реакції і тому ми припустили можливість участі ТАФ у цій модельній патології. Попередня блокада рецепторів ТАФ за допомогою BN 52021 (6 мг/кг, n=6) дозволила попередити падіння АТ протягом 3 годинного періоду реперфузії ішемізованої кінцівки до шокових величин, пригнічення скорочувальної активності міокарда та розвиток легеневої гіпертензії. Розлади циркуляції в венозній частині судинного русла відбувалися в меншому обсязі у порівнянні з контрольною серією дослідів. Таким чином, ТАФ може брати безпосередню участь в розвитку постішемічного шоку, а блокада рецепторів ТАФ в значній мірі послаблює розлади кровообігу, які викликає реперфузія ішемізованих тканин (рис. 13).

Рис. 13. Вплив селективної і комбінованої блокади синтезу ейкозаноїдів та ТАФ на зміни показників кардіо- гемодинаміки через 3 години реперфузії ішемізованих тканин.

Таким чином, при фізіологічних умовах дія ТАФ на ефектори серцево-судинної системи органоспецифічна, залежить від його дози і функціонального стану судинного ендотелію. ТАФ прямо впливає на тонус післякапілярних судин, а його дія на інші ефекторні ділянки серцево-судинної системи, хоча би частково, опосередковується через ініційоване ним вивільнення та дію інших аутокоїдів, насамперед, простаноїдів і NO. ТАФ бере участь у розвитку постішемічної шокової реакції, найімовірніше всього, виступаючи в ролі тригерної молекули.

Роль ендотелію та ендотеліального фактору розслаблення у регуляції тонусу судин різних регіонів. Динаміка змін та співвідношення КК і скорочувальної активності міокарда в проведених дослідженнях вказують на можливість тісного взаємозв'язку між станом ендотелію коронарних судин, коронарною перфузією і показниками скорочувальної активності серця. Тому ми вирішили провести більш детальне дослідження ролі ендотелію та ендотеліального NO в змінах КК і скорочувальної активності міокарда в умовах аутоперфузії коронарних артерій кров'ю. Тестами для визначення функціонального стану ендотелію були: реакція вінцевих судин на біологічно активні речовини з ендотелій-залежною дією, гіпоксична гіпоксія, реакція реактивної гіперемії та модель пошкодження ефекторів серцево-судинної системи - постокклюзійна шокова реакція. Як описано вище, у контрольних дослідах внутрішньокоронарне введення ендотелий-залежних вазодилататорів призводило до підвищення КК і зниження КО.

Рис. 14. Зміни легеневої та коронарної циркуляції протягом гіпоксичного навантаження в умовах попередньої хімічної деендотелізації лівої коронарної артерії (n=6).

Хімічне руйнування ендотелію за допомогою сапоніну інвертувало дилататорні реакції на введення АТФ та ацетилхоліну в констрикторні, з підвищенням КО відповідно на 35 % і 45 %. Відтворення гіпоксичної гіпоксії у тварин з попередньо деендотелізованими коронарними артеріями призводило з перших хв. навантаження до прогресуючого падіння КК і підвищення КО, яке було значно виразнішим, ніж у контрольній серії дослідів (рис. 14). Таке різке падіння коронарної перфузії супроводжувалось зменшенням індексів скоротливості міокарда. Наведені результати свідчать про вирішальну роль ендотелію коронарних судин в підтриманні реактивності вінцевого русла і скорочувальної активності міокарда.

Вивчення співвідношення часу розвитку порушень коронарного кровообігу, змін діастолічної ЖЛШ та пригнічення скорочувальної активності міокарда в умовах постоклюзійної шокової реакції свідчать про первинність ураження ендотелію коронарних судин в ланцюзі зареєстрованих порушень (Рис. 15).

Рис. 15. Зміни показників кардіодинаміки і амплітуди реакції реактивної гіперемії (РГ) у процесі розвитку постоклюзійного шоку. Зірочками позначені зміни показників вірогідні по відношенню до контрольних.

Спочатку зменшується реакція реактивної гіперемії і знижується КК, потім підвищуються ЖЛШ та ККФ і тільки потім відбувається вірогідне падіння ІВ. На підставі наведених даних можна прийти до висновку, що судинний ендотелій через вивільнення NO приймає участь в формуванні тонусу коронарних судин, їх реактивності, впливає на еластичні властивості міокарду, скорочувальну та, відповідно, на насосну функцію серця.

Відокремити вплив елементів крові на ефектори серцево-судинної системи дозволяють експерименти in vitro. В наших дослідах послідовна перфузія двох ізольованих суперфузованих препаратів дозволила синхронно реєструвати зміни тонічного напруження обох препаратів і безпосередньо спостерігати вплив препарату донора (ПД) на препарат-реціпієнт (ПР) з дуже коротким латентним періодом (5-7 с). Вивчаючи реакції суперфузованих препаратів ми навмисне використовували різні, але однаково фізіологічні подразники, реакції на які добре відомі і легко відтворюються. У всіх серіях дослідів відповіді ПД на механічну (розтягнення), електричну та гуморальну стимуляцію були відповідними до загальновідомих, а реакції ПР значно відрізнялися. Скорочення артеріальної ПД під дією електричної або гуморальної стимуляції супроводжувалось модуляцією реакцій ПР на той самий подразник (рис. 16).

Рис. 16. Зміни тонічного напруження суперфузованих кільцевих смужок з сонної артерії у відповідь на електричну стимуляцію (А), перфузію розчином норадреналіну (Б, 5х 10^-6 М) та розчином 40 мМ КСІ (В).

Виразне зменшення амплітуди скорочувальної реакції ПР або її інверсія в дилататорну могли бути обумовленими тільки якимись гуморальними фактороми з дилататорною дією, які вивільнювалися в перфузат, що відтікав від верхньої камери з ПД. Додаткове навантаження (розтягнення) артеріальної судинної смужки-донора (1-4 мН) спричиняло дозозалежне розслаблення попередньо активованого ПР на 0,640,037 мН, 0,920,04 мН (р0,001) і 1,360,04 мН (р0,001), відповідно. Слід підкреслити, що ця дозозалежна дилатація відтворювалася тільки у фізіологічних межах (1-3 мН), подальше збільшення навантаження зменшувало дилататорну відповідь ПР. Малий об'єм камер в суперфузованій системі і відносно висока швидкість перфузії виключали можливість будь-якого значного впливу кислих метаболітів ПД на тонічне напруження ПР. Таким чином, ми показали, що електрична, гуморальна або механічна стимуляція, яка спричиняє скорочення судинної смужки-донора, призводить до вивільнення з неї речовини з дилататорними властивостями, яка здатна модулювати тонічне напруження активованої смужки-реципієнта.

Деендотелізація ПД за допомогою сапоніну практично повністю нівелювала модулюючу дію відтікаючого від ПД перфузату. В таких умовах електрична стимуляція і перфузія з норадреналіном (НА 5х 10^-6 М) викликали розвиток односпрямованих і близьких за амплітудою скорочувальних реакцій обох препаратів. У відповідь на електричну стимуляцію тонічне напруження ПД підвищувалось на 0,930,08 мН, а ПР - навіть на 1,440,17 мН, а під час перфузії з НА тонічне напруження ПД зростало на 3,050,6 мН, а ПР - на 2,90,5 мН В той же час перфузія ізольованих препаратів з донором NO нітропрусидом натрію викликала розвиток виразної дилатації. Тобто, якісні зміни реакцій суперфузованих препаратів обумовлені деендотелізацією ПД (рис. 17).

Ще одним підтвердженням провідної ролі ендотелію в модуляції скорочувальних реакцій були досліди з судинними препаратами кролів з гіперхолестеринемією, в яких була зареєстрована потенціація констрикторних реакцій на перфузію з НА більше ніж в 3 рази. Використання селективного блокатора NOС L-NMMA (10^-4 M) показало, що він майже повністю пригнічує модулюючий вплив скороченого ПД на реакції ПР, аналогічно впливу попередньої деендотелізіції або гіперхолестеремічного пошкодження ендотелію. В свою чергу попередник NO L-аргінін відновлював модулюючу здатність ендотелію ПД як в разі електричної, так і гуморальної та механічної стимуляції препаратів. На закінчення, слід відзначити, що модулювання реакцій ПР на механічну, електричну і гуморальну стимуляцію добре відтворювалося тільки на свіжих смужках, наркотизація тварин і тривале зберігання препаратів знижували реактивність ізольованих препаратів. Приймаючи до уваги результати експериментів з використанням сапоніну, блокатора та активатора NOС, ми можемо стверджувати, що медіатором модулюючого дилататорного впливу є NO.

Рис. 17. Зменшення тонічного напруження попередньо активованої артеріальної смужки-реципієнта у відповідь на додаткове навантаження смужки-донора в контролі (n=11), в умовах її попередньої деендотелізації (n=7), блокади синтезу NO (n=7), перфузії з L-аргініном (n=7). Зірочками позначені вірогідні зміни.

Відомо, що синтетична активність ендотелію відрізняється в артеріальних судинах різного типу. Про функціональну активність ендотелію венозних судин відомо дуже мало. Використання кільцевої смужки з яремної вени як препарату-донора дозволило продемонструвати, що венозна смужка, як і артеріальна, здатна до модулювання відповідей артеріальної ПР на електричну стимуляцію, але слід підкреслити, що амплітуда модуляції була зменшеною. В умовах синхронної електричної стимуляції амплітуда скорочень венозного ПД і артеріального ПР були майже однакові, в той час, як в разі використання двох артеріальних смужок, збільшення тонічного напруження ПР було на 52 % менше, ніж ПД. В умовах послідовної стимуляції скорочення венозного ПД зменшувало тонічне напруження активованого ПР на 39 % менше, у порівнянні з впливом артеріального ПД Додаткове навантаження венозної смужки (2 мН) викликало незначне розслаблення препарату-реципієнта. Величина дилатації ПР в цьому випадку була майже в 3 рази меншою, ніж розслаблення, ініційоване скороченням артеріального ПД у відповідь на додаткове розтягнення. Цей факт, на нашу думку, можна пояснити тим, що для венозних, тобто ємнісних, судин характерне депонування крові без значного підвищення внутрішньосудинного тиску. Іншими словами додаткове фізіологічне розтягнення венозної смужки не є для неї, на відміну від артеріальних судин, важливим стимулюючим фактором. Таким чином, непошкоджений ендотелій як артеріальних, так і венозних судин під час скорочення вивільнює дилататорний фактор NО, який здатний модулювати реакції судин-реципієнтів, або в фізіологічних умовах дистальних відділів судинного русла.

В наступній серії дослідів ми використовували передсердну трабекулу як ПР в парі з артеріальною смужкою-ПД. В експериментах з використанням електричної (5 Гц, 50 мс, 30 В, 29-30^оС) та гуморальної (НА, 10^-5 М) стимуляції показано, що міокардіальна трабекула-ПР чутлива до модулюючого впливу ендотеліального NО не менш, ніж судинні смужки. А додаткове розтягнення ПД (4 мН) спричиняло розслаблення активованої трабекули на 1,60,05 мН, що було вірогідно більше, ніж зареєстроване у разі впливу на артеріальну смужку - 1,10,05 мН (р0,001). Отримані дані свідчать про наявність прямого впливу ендотеліального NO на тонічне напруження міокарда, щонайменше міокарда передсердь. В фізіологічних умовах це можна розглядати як можливість при збільшення венозного повернення крові до серця (розтягнення судин, які впадають в серце) регулювання ступеня розслаблення передсердь.

В 1991-1995 роках з'явилися свідчення про можливість синтезу і вивільнення NO з ендокарда [Brady et al., 1992, 1993; Balligand et al., 1995]. Тому ми дослідили вплив трабекули-ПД на скорочувальні реакції артеріальної смужки (ПР). В експериментах з використанням синхронної і послідовної електричної стимуляції (5Гц, 20 мс, 30 В) ми показали наявність прямого впливу ендокардіального NО на тонус артеріального ПР. Остання серія дослідів, яка була виконана на двох міокардіальних трабекулах, продемонструвала якісно однотипні результати (рис. 18). Перфузія препаратів з інгібітором NОС L-NMMA продемонструвала, що в таких умовах модулюючий вплив ПД на реакції ПР майже повністю пригнічувався. Біохімічний аналіз розчину, який відтікав від скороченого ПД, показав вірогідне підвищення вмісту нітрит-аніону від 1,9470,2 до 2,930,3 нмоль/мл (р<0,001), що прямо свідчить про ключову роль NО в модуляції констрикторної реакції артеріальної смужки.

В цій самій серії дослідів ми зробили спробу розділити ендотеліальний/ендокардіальний та міокардіальний компоненти гіпоксичного пошкодження функції серця, що можливо тільки в експериментах на ізольованих препаратах. Інкубація трабекули в гіпоксичному розчині (рО _2-20-30 мм рт. ст.) протягом 5-6 хв. не змінювала скорочувальної реакції препарату на електричну стимуляцію, що свідчить про нормальній функціональній стан кардіоміоцитів. В той же час модулююча дія розчину, відтікаючого від скороченої під дією електричної стимуляції міокардіальної трабекули, пригнічувалась більше ніж в 2 рази. Отримані дані підтверджують наші припущення, сформульовані в попередньому розділі, про первинність порушень функціонального стану ендотелію/ендокарда і зниження рівня аутентичного NО у розвитку депресії міокарда.

Рис. 18. Реакція суперфузованих міокардіальної трабекули (ПД) і артеріальної смужки (ПР) (А) та двох трабекул (Б) на послідовну електричну стимуляцію.

Скорочена міокардіальна трабекула з непошкодженим ендокардом вивільнює дилататорний фактор NО, який здатний модулювати реакції судини- і трабекули-реципієнта, або в фізіологічних умовах при збільшенні переднавантаження (наповнення) або симпатичній стимуляції серця ендокардіальний NО може модулювати насамперед реактивність коронарного судинного русла і величину діастолічного розслаблення шлуночків. На нашу думку це може бути важливим механізмом підтримання високого вінцевого кровотоку під час збільшення скорочувальної активності міокарда. Беручи до уваги результати попередніх досліджень, можна стверджувати наявність тонкої гуморальної взаєморегуляції функціональної активності міокарда та вінцевих судин за допомогою NO. Механізм вивільнення NO під час скорочення стимульованої артеріальної смужки або міокардіальної трабекули можливо представити таким чином: скорочення гладеньких м'язів або кардіоміоцитів супроводжується підвищенням рівня Са²⁺ в цитозолі цих клітин. Йони кальцію через міоендотеліальні або міоендокардіальні контакти по дифузійному градієнту потрапляють в ендотелій/ендокард, відбувається підвищення концентрації Ca²⁺ у цитозолі ендотеліальних/ендокардіальних клітин, яке спричиняє активацію Са²⁺-залежної NOС [Dora et al., 1997]Іншу можливість активації NOС надає відкриття нових механочутливих катіонних каналів в ендотелії, відмінних від каналів, що активуються напруженням зсуву. Відкриті механочутливі канали активуються підвищенням внутрішньосудинного тиску і є найбільш селективними для іонів Са ²⁺ [Marchenko, Sage, 1993].

ОБГОВОРЕННЯ

NO являє собою один з найдавніших і універсальних регуляторів систем внутрішньо- і міжклітинної сигналізації, провідна роль якого для нормального функціонування системи кровообігу нині не викликає сумнівів. Важливу роль в регуляції серцево-судинної системи грає також ПЦ. На підставі отриманих результатів ми можемо стверджувати важливу роль ПЦ, як фактора міжклітинної взаємодії, який необхідний для нормального функціонування як вінцевих судин, так і самого міокарда, в фізіологічних та патологічних умовах. Основною дією як NO, так і ПЦ є вазодилатація, яка розглядається одними авторами як позитивний для серцево-судинної системи ефект, що дає змогу перфузувати пошкоджені ділянки судинного русла та зменшити післянавантаження на серце [Марков 1988; Мойбенко та ін., 1998; Moncada, 91]. Інші автори розглядають викликану ПЦ і NO вазодилатацію як негативний фактор, який може призвести до розвитку депресії міокарда, системної гіпотензії і шоку [Манухина та ін., 1989; Мoncada et al., 1979; Fulghum et al., 1985; Gardiner et al., 1990; Decking et al., 1995]. Така розбіжність поглядів зумовлена, на нашу думку, декількома факторами. По-перше, необхідно розрізняти результати активації ендотеліальної NOС та іNOС, тому що конститутивні NOС хоч і мають різну внутрішньоклітинну локалізацію (сарколема, саркоплазматичний ретикулум, мітохондрії), але кількість синтезованого ними NO невелика і роль його, насамперед, регуляторна [Xie et al., 1996; Bates et al., 1996; Xu et al., 1999]. На відміну від цього, іNOС активується патогенетичними факторами, синтезує велику кількість NO, а також за певних умов супероксид радикали і пероксинітрит, які чинять на судини і міокард негативний, пошкоджуючий вплив. Крім того, за даними [Moncada et al., 1991]венозні судини більш чутливі до дії NO, ніж артеріальні, з чого витікає, що активація іNOС переважно впливає та тонус ємнісних судин, що ми і спостерігали в наших експериментах. Така сама картина спостерігається у відношенні ЦО та іЦО [Masferrer et al., 1992; Vane et al., 1995]. Активація коститутивної ЦО призводить до синтезу перш за все ПЦ, а результатом активації іЦО є вивільнення констрикторних простаноїдів. По-друге, існує принципове питання - чи є дилататорна реакція благом, чи злом в патологічних умовах? На нашу думку, падіння артеріального тиску, тонусу венозної частини судинного русла і повернення крові до серця під час негативного впливу на серце являє собою пристосувальний механізм, який дає змогу серцю "пережити" несприятливі умови і відновити функціональні можливості міокарда. За нашими даними базальну функціональну активність серця обумовлює взаємодія ПЦ та NO. Така точка зору підтримується спільними для обох аутокоїдів механізмами синтезу та синергічністю більшості їх ефектів [Mohan et al., 1995 Kurose et al., 1997; Rurneyei et al., 1997]. За даними Меньщикової (2000), фізіологічні концентрації NO пригнічують 5-ЛО, але активують ЦО. Експерименти з селективною блокадою ЦО і NOС продемонстрували, що як ІМ, так і L-NMMA зменшують дилататорний резерв судин і потеціюють вазоконстрикторні реакції в патологічних умовах. Крім того, активація iNOС в патологічних умовах призводить до утворення пероксинітриту, який здатний незворотньо пригнічувати ПЦ-синтезу, що в свою чергу може призводити до значного підвищення рівня вазоконстрикторних ПЛТ [Zou et al., 1996; Buccellati et al., 1996]. Таким чином, фізіологічні концентрації ПЦ та NO, які продукуються конститутивними ізоформами є основними ефекторними аутокоїдами, які підтримують функціональну активність серця, судинний тонус і мікроциркуляцію в фізіологічних межах. В патологічних умовах активація індуцибельних ізоформ і продукція підвищеної кількості цих аутокоїдів може бути відповідальною за дилатацію венозної частини судинного русла, підвищення проникності капілярів та падіння венозного повернення крові до серця.

Другий член родини простаноїдів - ТхА2, за нашими спостереженнями, грає вирішальну роль як ефекторний аутокоїд у розвитку легеневої гіпертензії різного генезу та коронароконстрикторних реакцій судин різних регіонів у екстремальних умовах.

На підставі даних літератури і результатів власних досліджень ми прийшли до висновку, що ПЛТ не приймають активної участі в базальній регуляції діяльності серцево-судинної системи та ініціації неімуногенних патологічних процесів. В той же час, ПЛТ можуть брати активну участь у поглибленні порушень кардіо- та гемодинаміки на пізніших етапах розвитку патологічних станів, як це показано в умовах розвитку постішемічної шокової реакції. Крім того, ПЛТ можуть виступати в ролі тригерної молекули в розвитку порушень кардіо- та гемодинаміки, ініціювати синтез ТхА2 або бути субстратами для його синтезу [Mclouf et al., 1989; Gryglewski, 1999].

ТАФ являє собою унікальну сполуку, яка має надзвичайно широкий спектр дії і приймає участь в розвитку легеневої гіпертензії, спазму коронарних артерій, депресії міокарда і шокових станів. За нашими спостереженнями, внаслідок невідповідності між часом життя ТАФ і тривалістю реакцій на його введення, а також використання селективних блокаторів активності ЦО,ЛО, Тх-синтази та NOС, у серцево-судинній системі майже всі ефекти ТАФ виявляються опосередкованими дією, знову ж таки, простаноїдів та NO. Це ще раз підтверджує нашу думку про тригерний механізм, який лежить в основі дії ТАФ на ефекторні елементи серцево-судинної системи.

ВИСНОВКИ

1. Фактори міжклітинної взаємодії мембранного походження - простациклін, тромбоксан А₂, пептидолейкотрієни та тромбоцит-активуючий фактор, а також монооксид азоту грають ведучу роль в паракринній регуляції базального функціонального стану ендотелію, ендокарду, міокарду і судинних гладеньких м'язів, що визначає реактивність ефекторних структур серцево-судинної системи при фізіологічних і патологічних умовах. Досліджені фактори являють собою первинний контур паракринної регуляції функціональної активності серцево-судинної системи, який модулює гуморальні і центральні нервові впливи на кровообіг.

2. ПЦ чинить на серцево-судинну систему тварин позитивну кардіопротекторну дію, яка полягає в активній дилатації вінцевих судин та зниженні діастолічної жорсткості міокарда, що покращує скорочувальну і насосну функцію серця. На периферії судинного русла ПЦ, як істинний регулятор, підтримує капілярний тиск і капілярну фільтрацію в межах фізіологічної норми через зміни опору перед- і післякапілярних судин.

3. В процесі розвитку постішемічної шокової реакції відбувається значне підвищення плазматичної концентрації ендогенних тромбоксану і простацикліну, а також збільшення співвідношення ТхА2/ПЦ, що за часом співпадає з розвитком ключових порушень кардіо- та гемодинаміки: спазмом резистивних судин, глибокою дилатацією ємнісних судин, підвищенням їх розтяжності і депонуванням в них значної кількості крові, що призводить до різкого обмеження повернення венозної крові до серця і падіння ХОК. Блокада активності циклооксигенази значно зменшує плазматичний рівень ТхА2 і ПЦ та, відповідно, порушення кардіо- та гемодинаміки протягом години реперфузійного періоду.

4. В фізіологічних умовах пептидолейкотрієни активно не впливають на регуляцію кровообігу. Інгібування синтезу лейкотрієнів на моделі постішемічного шоку дозволяє покращувати стан периферичної циркуляції у другій половині реперфузійного періоду, але це супроводжується погіршенням функціонального стану серця. Одночасна блокада біосинтезу простаноїдів і пептидолейкотрієнів дозволяє попередити постішемічні порушення кардіо- та гемодинаміки протягом 3 годин після відновлення кровотоку в ішемізованій кінцівці. Це свідчить, що простаноїди і пептидолейкотрієни є основними медіаторами розвитку постішемічного шоку.

5. Великі дози ТАФ спричинять розвиток глибокої системної гіпотензії. Гіпотензивний ефект ТАФ, за нашими даними, обумовлений різким зменшенням ХОК внаслідок обмеження венозного повернення крові до серця через зниження опору венозної частини судинного русла, підвищення її розтяжності, капілярної фільтрації і депонування значної кількості крові в периферичних ємнісних судинах.

6. Дія ТАФ на ефектори серцево-судинної системи органоспецифічна, залежить від його дози і функціонального стану судинного ендотелію. ТАФ прямо впливає на тонус післякапілярних судин, а його дія на інші ефекторні ділянки серцево-судинної системи може, хоча би частково, опосередковуватись через вивільнення та дію простаноїдів, насамперед ПЦ та ТхА2, і NO. В процесі розвитку постішемічної шокової реакції ТАФ грає тригерну роль, ініціюючи синтез і вивільнення інших аутокоїдів, які спричиняють порушення кардіо- та гемодинаміки у реперфузійному періоді.

7. Вивчення співвідношення часу розвитку порушень коронарного кровообігу, реактивної гіперемії, змін діастолічної жорсткості міокарда та пригнічення скорочувальної активності міокарда в умовах гіпоксичної гіпоксії in vivo та in vitro і постоклюзійної шокової реакції свідчать про первинність ураження ендотелію коронарних судин і синтезу NO в ланцюзі зареєстрованих порушень.

8. Під час механічного, електричного, гуморального подразнення артеріальної смужки-донора, яке спричиняє скорочення судинних гладеньких м'язів, вивільнюється гуморальна речовина, що діє на суперфузовану судинну смужку або трабекулу-реципієнта розслаблюючи. Досліди з використанням сапоніну, L-NММА та L-аргініну свідчать, що дилататорною субстанцією є ендотеліальний монооксид азоту.

9. Непошкоджений ендотелій як артеріальних, так і венозних судин вивільнює дилататорний фактор NО, який модулює реакції судинних і міокардіальних препаратів-реципієнтів, або при фізіологічних умовах - дистальних відділів судинного русла та серцевого м'язу.

10. Ендокард непошкодженої міокардіальної трабекули, скороченої під дією механічного, електричного або гуморального подразнення, вивільнює дилататорний фактор,- NО, який здатний модулювати скорочувальні реакції судини або трабекули-реципієнта. На основі отриманих даних можна стверджувати наявність тонкої паракринної взаєморегуляції функціональної активності міокарда та вінцевих судин за допомогою монооксиду азоту. Описаний феномен може бути важливим механізмом підтримання високого вінцевого кровотоку під час збільшення скорочувальної активності міокарда та додаткового розслаблення шлуночків при збільшенні венозного повернення крови до серця.

11. Дослідження впливу факторів міжклітинної взаємодії на різні судинні регіони продемонстрували наявність особистої специфічності дії: ПЦ насамперед впливає на вінцевий кровообіг, діастолічні властивості міокарду і мікроциркуляцію; ТхА2 - на резистивні судини різних регіонів; NO являє собою основний модулятор функціонального стану міокарду і судин, але нормальний функціональний стан серця забезпечується тільки взаємодією ПЦ і NO; пептидолейкотрієни і, в більшій мірі, ТАФ виступають здебільшого як тригерні молекули, які здатні ініціювати синтез і вивільнення ПЦ, ТхА2 і NO.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гуревич М.И., Крейнес В.М., Бойко В.И., Дмитриева А.В. Состояние кардио- и гемодинамики при синдроме длительного раздавливания. // Физиол. журн. - 1982. - 28, N3. - С. 279-284.

2. Стефанов А.В., Крейнес В.М., Дмитриева А.В., Лишко В.К. Исполъзование липосом в качестве неспецифического детоксикатора при синдроме длительного раздавливания. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1984. - 97, N 5. - С. 569-571.

3. Гуревич М.И., Доломан Л.Б., Дмитриева А.В. Оценка сократимости миокарда с помощью метода трансторакалъной импедансной реоплетизмографии. // Физиол. журн. - 1988. - 34, N 4. - С. 3-8.

4. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Influence of BN 52021 on the cardio and hemodynamic changes during development of the postischemic shock reaction. // Prostaglandins. - 1988. - 35, N 5. - Р. 97-98.

5. Sagach V.F., Tkachenko M.N., Dmitrieva A.V. The role of endothelium in reaction of myocardial reactive hyperemia. // J. Moll. Cell Cardiology. - 1989. - 21, suppl.2. - Р.100.

6. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Blood pooling during postischemic shock reaction was stipulated by platelet-activating factor. // Third Int.Conf."PAF and structurally related Alkyl Ether lipids. -Tokyo. - 1989. - Р.220.

7. Сагач В.Ф., Ткаченко М.Н., Дмитриева А.В. О роли эндотелия в реакции реактивной гиперемии коронарных сосудов. // Докл. АН СССР. - 1989. - 307, N 3. - С. 765-767.

8. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В., Чаяло П.П. Механизмы нарушений кардио- и гемодинамики после реперфузии длительно ишемизированных тканей. // "Нарушение механизмов регуляции и их коррекция". - Тез. докл. IV Всесоюзн. създа патофизиологов. - Кишинев. - 1989. - т.ІІ. - С. 784.

9. Ткаченко М.Н., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Влияние нарушения функции и целостности эндотелия на постокклюзионную гиперемию в коронарном русле. // "Нарушение механизмов регуляции и их коррекция". - Тез. докл. IV Всесоюзн. създа патофизиологов. - Кишинев. - 1989. - т.III. - С. 945.

10. Сагач В.Ф.,Дмитриева А.В. Кардио- и гемодинамика у собак при развитии постишемической шоковой реакции. // Физиол. журн.. -1989. - 35, N 4. - С. 9-15.

11. Sagach V.F., Dmitrieva A.V., Braquet P. Influence of BN 52021 on cardio and hemodynamic changes during development of postischemic shock reaction. // In: "Ginkgolides, Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical perspectives", J.R. Prous Science Publishers. - Barselona. -1989. - v.I. - Р. 350-365.

12. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. The role of endothelium in the different genesis reaction of coronary vessels. // J. Moll. Cell Cardiol. - 1989. - 21, suppl.4. - Р.19.

13. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Роль производных мембранных фосфолипидов в реакциях венозных сосудов при постишемических изменениях кровообращения. // В кн: "Венозное кровообращение и лимфообращение". - Алма-Ата. - 1989. - С. 23-26.

14. Хромов А.C., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В., Доломан Л.Б. Сдвиги параметров кардио- и гемодинамики и их коррекция с помощью липосом в процессе развития септического шока. // Анастезиология и реаниматология. - 1989. - 6. - С. 35-37.

15. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Исследование роли эндотелия в развитии реакций коронарных сосудов различного генеза. // Кардиология. - 1990. - 30, N 1. - С. 62-65.

16. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Роль тромбоцит-активирующего фактора в развитии нарушений кровообращения при постишемической шоковой реакции. // Физиол. журн. - 1990. - 36, N 4. - С. 8-15.

17. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Mechanisms of hypotensive effect of PAF in dogs. // J. Lipid Mediators. - 1990. - 2, N 3-4. - Р.219.

18. Хромов А.C., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В., Доломан Л.Б. Некоторые механизмы недостаточности кровообращения при септическом шоке. // Физиол. журн. - 1990. - 36, N 6. - С. 13-17.

19. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Protective effect of PAF-antagonists in postreperfusion cardio- and hemodynamic disturbances. // Cardiovascular Drug and Therapy. - 1991. - 5, suppl.3. - Р.381.

20. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Роль простагландинов в развитии нарушений кардио- и гемодинамики при постишемическом шоке. // Физиол. журн. - 1991. - 37, N 2. - С. 25-30.

21. Сагач В.Ф., Жукова А.В. Влияние тромбоцит-активирующего фактора на кардио- и гемодинамику. // Физиол. ж. СССР. - 1991. - 77, N 9. - С. 166-172.

22. Sagach V.F., Dmitriva A.V., Braquet P. Pooling of blood in Postischemic shock is modulated by platelet-activating factor (PAF). // Lipids. - 1991. - 26, N 12. - Р. 1400-1403.

23. Гутник Р.Б., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В., Шиманская Т.В., Мороз Г.И. Применение нового белково-солевого раствора "Протесалина" для терапии геморрагического шока в эксперименте // Гематология и трансфузиология. - 1992. - N 2. - С. 32-33.

24. Cагач В.Ф., Кіндибалюк А.М., Жукова А.В. Вплив порушення функціональної активності ендотелію на розвиток робочої гіперемії міокарда. // Доп. АН України. - 1992, N 9. - с. 151-157.

25. Sagach V.F., Zhukova A.V., Braquet P. Endothelium-dependent effects of platelet-activating factor in coronary circulation.// J. Cardiovasc. Pharm. - 1992. - 20, suppl.12. - Р. S85-89.

26. Sagach V.F., Zhukova A.V. Role of endothelium in PAF-induced reactions of coronary vessels. // J. Vascular Res. - 1992. - 29, N 2. - Р. 192.

27. Sagach V.F., Zhukova A.V., Braquet P. The role of eicosanoids in the PAF-induced responces of peripheral circulation. // Thes. IV Int. Conf. "PAF and related lipids mediators". -1992. - Р.49.

28. Sagach V.F., Zhukova A.V., Kindibalyuk A.M. Effects of PAF on elastic properties of myocardium: endothelium-dependent mechanisms. // VIII Int. Conf. "Prostaglandins and related Compounds". - Montreal. - 1992. - Р.149.

29. Стефанов А.В., Хромов А.С., Жукова А.В. Предупреждение постишемических повреждений миокарда с помощью липосом. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1992. - 113, N 6. - С. 590-593.

30. Sagach V.F., Zhukova A.V., Kindibalyuk A.M., Tibes U. Influence of NO-synthase inhibition on cardio- and hemodynamic changes under postocclusion shock. // Cardiovasc. Drugs and Therapy. - 1993. - 7, suppl.2. - Р.450.

31. Жукова А.В. Участь аутокоїдів ендотеліального походження в регуляції коронарного кровообігу. // Матеріали ХIV з'їзду Українського фізіологічного товариства ім.І.П. Павлова. - Київ. - 1994. - С. 101-102.

32. Sagach V.F., Zhukova A.V. Regional differences in PAF-induced vascular reactions. // Abstr. 9th Int. Confer. "Prostaglandins and Related Compounds". - Florence. - 1994. - Р. 90.

33. Zhukova A.V., Sagach V.F. Prostacyclin as a regulator of the vascular tone and permeability. // Abstr. 9th Int. Confer. "Prostaglandins and Related Compounds". - Florence. - 1994. - Р. 91.

34. Zhukova A.V., Sagach V.F. Whatever genesis injury of coronary endothelium will lead to heart failure. // Abstr. Int. Conf. of Heart Failure. - Winnipeg. - 1994. - P. 97.

35. Sagach V.F., Zhukova A.V. The mechanisms of PAF involving in a postischemic shock development. // Abstr. Book Vth Inter. Congress of PAF and Related Lipid Mediators. - Berlin. - 1995. - Р.129.

36. Zhukova A.V., Sagach V.F. PAF-induced vascular effects in peripheral circulation are endothelium-dependent. // Abstr. Book Vth Inter. Congress of PAF and Related Lipid Mediators. - Berlin. - 1995. - Р. 123.

37. Хромов А.C., Cтефанов А.В., Жукова А.В., Доломан Л.Б. Використання лецитинових ліпосом для попередження порушень серцевої діяльності при розвитку гнійної інфекції. // Ліки. - 1995. - N 4. - С. 36-39.

38. Zhukova А.V., Sagach V.F. Role of eicosanoids in the postischemic shock development. // Pol. J. Pharmacol. - 1996. - 48, N1. - Р. 23-29.

39. Жукова А.В., Сагач В.Ф. Роль ейкозаноїдів в розвитку постішемічної шокової реакції. // Фізіол. журн. - 1996. - 42, № 1-2. - С. 3-9.

40. Жукова А.В. Тромбоцит-активуючий фактор: Механізми дії за фізіологічних і патологічних умов. // Фізіол. журн. - 1996. - 42, № 3-4. - С. 60.

41. Мойбенко О.О., Сагач И.Ф., Шаповал Л.М., Соловьов А.І., Базилюк О.В., Жукова А.В., Ткаченко М.М. Роль ендотелію та біологічно активних речовин ендотеліального походження в регуляції кровообігу і серцевої діяльності. // Фізіол. журн. - 1997. - 43, № 1-2. - С. 3-18.

42. Жукова А.В. Участь ендотеліальних факторів у регуляції тонічного напруження артеріальних і венозних судин та міокарда. // Фізіол. журн. - 1998. - 44, № 3. - с. 100-101.

43. Жукова А.В. Дослідження впливу ендотеліальних факторів на скорочувальну активність артеріальних і венозних судин. // Буковинський медичний вісник. - 1998. - 2, № 2. - с. 26-31.

44. Жукова А.В. Вплив простацикліна на регіонарний кровоток і показники мікроциркуляції. // Ліки. - 1998. - № 5. - С. 3-6.

45. Жукова А.В. Модулюючий вплив ендотеліального релаксуючого фактора на реактивність міокарда та артеріальних судинних смужок. // Фізіол. журн. 1999. - 45, № 1-2. - С. 64-72.

46. Жукова А.В. Модулюючий вплив монооксиду азоту на реактивність міокарду та артеріальних судинних смужок. // Експериментальна і клінічна фізіологія. - 1999. -№ 2. - С. 51-56.

47. Дмитриева А.В., Сагач В.Ф. Роль эндотелия и аутокоидов эндотелиального происхождения в регуляции сократительной функции сердца. // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. - Витебск. - 2000. - С. 66-69.

48. Сагач В.Ф., Дмитрієва А.В., Шиманська Т.В. Роль NO в регуляції скорочувальної функції серця і коронарного кровотоку.// Мат. Конф. "Історія і сучасні досягнення фізіології в Україні". - Київ. - 2001. - С. 35-36.

49. Сагач, В.Ф., Дмитрієва А.В., Шиманська Т.В., Надточій С. М. Фактор, який вивільнюється під час реперфузії ішемізованого серця, дослідження впливу на міокард, коронарні та периферичні судини. // Фізіол.журн. - 2002-47, № 1. - С. 3-8.

50. Дмитрієва А.В. Взаємодія простагландинів і монооксида азоту в регуляції тонуса судин та скорочувальної активності серця. // Фізіол. журн. - 2002. - 47,. № 2. - С. 67-68.

51. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Исследование возможности взаимодействия аннексина ІІ и монооксида азота в регуляции сосудистого тонуса // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. - Витебск. - 2002. - С. 38-41.

АНОТАЦІЇ

Дмитрієва А.В. Роль факторів міжклітинної взаємодії в механізмах регуляції центрального і реґіонарного кровообігу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.03 - нормальна фізіологія. - Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України, Київ, 2002

В експериментах in vivo та in vitro були досліджені механізми впливу на ефекторні структури серцево-судинної системи і взаємовідносини факторів міжклітинної взаємодії - тромбоксану А₂, простацикліну, пептидолейкотрієнів, тромбоцит-активуючого фактора та NO в фізіологічних і модельних патологічних умовах. Дослідження впливу факторів міжклітинної взаємодії на різні судинні регіони продемонстрували наявність особистої специфічності дії: простациклін насамперед впливає на вінцевий кровообіг, діастолічні властивості міокарду і мікроциркуляцію; ТхА2 - на резистивні судини різних регіонів; NO являє собою основний модулятор функціонального стану міокарду і судин, але нормальний функціональний стан серця забезпечується тільки взаємодією простацикліну і NO; пептидолейкотрієни і, в більшій мірі, ТАФ виступають здебільшого як тригерні молекули, які здатні ініціювати синтез і вивільнення простацикліну, ТхА2 і NO. Фактори міжклітинної взаємодії мембранного походження - простациклін, тромбоксан А₂, пептидолейкотрієни та тромбоцит-активуючий фактор, а також монооксид азоту грають ведучу роль у паракринній регуляції базального функціонального стану ендотелію, ендокарду, міокарду і судинних гладеньких м'язів, що визначає реактивність ефекторних структур серцево-судинної системи в фізіологічних і патологічних умовах. Досліджені фактори являють собою первинний контур паракринної регуляції базальної функціональної активності серцево-судинної системи, який модулює гуморальні і центральні нервові впливи на кровообіг.

Ключові слова: фактори міжклітинної взаємодії, ендотелій, простациклін, тромбоксан, пептидолейкотрієни, тромбоцит-активуючий фактор, NO, cкорочувальна активність міокарда і судин.

Дмитриева А.В. Роль факторов межклеточного взаимодействия в механизмах регуляции центрального и регионарного кровообращения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.03 - нормальная физиология. - Институт физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины, Киев, 2002.

Эксперименты были проведены на наркотизированных собаках in vivo без вскрытия грудной клетки, с использованием ретроградной катетеризации левой коронарной артерии, аутоперфузии ее кровью из подключичной артерии и резистографии бассейна бедренной артерии. Регистрировали показатели центральной гемодинамики, сократительной активности миокарда, коронарного, легочного и кожно-мышечного сосудистого русла. Вторая часть экспериментов была проведена in vitro на изолированных артериальных, венозных кольцевых сосудистых препаратах и трабекулах из ушка правого предсердия. Были исследованы взаимоотношения и механизмы влияния на эффекторные структуры сердечно-сосудистой системы факторов межклеточного взаимодействия - тромбоксана А ₂, простациклина, пептидолейкотриенов, тромбоцит-активирующего фактора и NO в физиологических и модельных патологических условиях. Расшифрованы механизмы развития постишемической шоковой реакции и констикторных реакций гипоксического генеза. Показаны резкое повышение плазматического уровня простациклина и тромбоксана А₂ в процессе развития шоковой реакции и ведущая роль эйкозаноидов в медиации развития шоковой гипотензии. Продемонстрировано, что основной причиной развития гипотензии, вызванной введением экзогенного тромбоцит-активирующего фактора, являются нарушения периферической гемодинамики, особенно в венозной части сосудистого русла, и микроциркуляции, а также показана зависимость эффектов тромбоцит-активирующего фактора от функционального состояния сосудистого эндотелия. Тромбоцит-активирующий фактор прямо влияет на тонус посткапиллярных сосудов, а его действие на другие эффекторные структуры сердечно-сосудистой системы, хотя бы частично, опосредуются освобождением и действием простаноидов, прежде всего простациклин, тромбоксан А₂, и NO. Изучение действия факторов межклеточного взаимодействия на разные сосудистые регионы показало наличие специфичности действия каждого аутокоида: простациклин прежде всего влияет на венечное кровообращение, диастолические свойства миокарда и микроциркуляцию. В микроциркуляторном русле простациклин поддерживал капиллярное давление и коэффициент капиллярной фильтрации в пределах физиологической нормы, изменяя сопротивление пре- и посткапиллярных сосудов. ТхА2 влиял главным образом на резистивные сосуды разных регионов, являясь основным медиатором коронароконстрикции и легочной гипертензии. NO представляет собой основной модулятор базального функционального состояния миокарда и сосудов, но нормальное функциональное состояние сердца обеспечивается только взаимодействием простациклина и NO. Пептидолейкотриены и, в большей степени тромбоцит-активирующий фактор, в процессе развития постишемической шоковой реакции играют роль триггерных молекул, которые инициируют синтез и освобождение простациклина, тромбоксана А₂ и NO. В экспериментах на суперфузированных миокардиальных и сосудистых препаратах показано, что неповрежденный эндотелий как артериальных, так и венозных сосудов, а также эндокард при сокращении миокарда или сосудистых гладких мышц под действием механической, гуморальной или электрической стимуляции освобождает дилататорный фактор, - который модулирует сократительные реакции сосудистых и миокардиальных препаратов-реципиентов. С помощью сапонина, L-NMMA и L-аргинина показано, что этим фактором является NO. На основании полученных данных можно утверждать существование тонкой паракринной взаиморегуляции функциональной активности миокарда и коронарных сосудов с помощью оксида азота. Описанный феномен может быть важным механизмом поддержания высокого коронарного кровотока во время увеличения сократительной активности миокарда и дополнительного расслабления желудочков сердца при повышении венозного возврата крови к сердцу. Факторы межклеточного взаимодействия мембранного происхождения - простациклин, тромбоксан А₂, пептидолейкотриены и тромбоцит-активирующий фактор, а также монооксид азота играют ведущую роль в паракринной регуляции базального функционального состояния эндотелия, эндокарда, миокарда и сосудистых гладких мышц, что определяет реактивность эффекторных структур сердечно-сосудистой системы в физиологических и патологических условиях. Исследованные факторы представляют собой первичный контур паракринной регуляции функциональной активности сердечно-сосудистой системы, который модулирует гуморальные и центральные нервные влияния на кровообращение.

Ключевые слова: факторы межклеточного взаимодействия, эндотелий, простациклин, тромбоксан, пептидолейкотриены, тромбоцит-активирующий фактор, NO, cократительная активность миокарда и сосудов.

Dmitrieva A.V. Role of the intercellular interaction factors in mechanisms of regulation for central and regional circulation. - Manuscript.

Thesis for the degree of Doctor of Medical Science (the second degree) in the specialty 14.03.03 - normal physiology. - O.O. Bogomoletz Institute of Physiology, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The mechanisms of cellular hormons influencing circulation and interrelation between autocoids: prostacycline, tromboxane, peptidoleukotriens, platelet-activating factor, NO have been investigated in vivo and in vitro.

An investigation of the autocoids effects on different vascular regions showed specificity for each of studied substances. Prostacycline mainly effects the coronary circulation, myocardial stiffness and microcirculation; tromboxane A₂ influences the resistive vessels of different vascular regions; NO is a primary modulator of myocardial and vascular functional state; but a normal functional state of heart is provided with interrelation between prostacycline and NO. Peptidoleukotriens and particularly PAF are triggering molecules initiating synteses of prostacycline, ТхА2 і NO. The cellular hormons play a principal role in paracrine regulation of basal functional level of the endothelium, endocardium, myocardium, and vessels in physiological and pathological conditions. These autocoids represent initial circuit of paracrine regulation of cardiovascular system functioning, that modulates humoral and nervous influences on circulation.

Key words: cellular hormons, endothelium, prostacycline, tromboxane, peptidoleukotriens, platelet-activating factor, NO, contractility of myocardium and vessels.

Размещено на Allbest.ru