Сучасні аспекти патогенезу та лікування захворювань легень у новонароджених дітей

Протягом перших 3-х днів життя коагуляційна активність крові у другій половині періоду інкубації гемолізат-кальцієвої суміші за підсумками МКТ була значно вищою у немовлят з важким ураженням легень. Ці результати разом з отриманими даними про вірогідно нижчу активність АТ-III у крові таких немовлят на 3-й день життя (48,16±12,47% проти 55,92±4,47%; р<0,05) свідчили про пригнічення процесів фібринолізу і зниження системного анти-коагуляційного потенціалу у гострий період розвитку важкого легеневого захворювання у недоношених новонароджених. Зазначені зміни супроводжувались також зменшенням кількості тромбоцитів [(113,58 ±78,36) x 109/л проти (122,15 ± 86,78) x 109/л; p>0,05; 3-й день життя] і нейтрофілів [(3,67±1,99) x 109/л проти (4,47±2,75) x 109/л; р>0,05; 3-й день життя] у крові новонароджених з важчим ураженням легень, що також можна пов'язати з активацією каскадних систем крові. Відмінність за рівнями тромбоцитів ставала вірогідною на 6-й день життя немовлят [(126,79±88,36) x 109/л проти (55,081± 48,90) х 109/л; р<0,05].

Результати проведеного логістичного регресійного аналізу довели вірогідний вплив підвищеної пізньої коагуляційної активності плазми (КСШ=1,25; р<0,05) і зниженого рівня АТ-III (КСШ=0,29; р<0,05) у перші дні життя немовляти на ризик формування важкого легеневого ураження.

У дітей з вищим початковим протромбіновим індексом виявлялись нижчий ППОЛ (r=-0,32; p=0,043) і вищий вміст ГПЛ (r=0,44; p=0,006) у сироватці крові. Підвищений рівень ГПЛ у крові немовлят у перші години після народження був пов'язаний також з вищою ранньою (r=0,31; p=0,045) і пізньою (r=0,29; p=0,047) коагуляційною активністю крові за даними МКТ. Знижений початковий ППОЛ асоціювався зі значним подовженням тромбінового часу наприкінці раннього неонатального періоду (r=-0,55; p<0,001), що також свідчило про можливе виснаження системи коагуляції у новонароджених з гострими захворюваннями легень, спричинене її надмірною активацією у перші дні життя.

Таким чином, отримані дані дозволяють пов'язувати виявлену активацію коагуляції, принаймні на системному рівні, з дією вільних радикалів. Їх ефект може реалізуватись через безпосередню деструктивну оксидацію вільними радикалами ліпопротеїнів, пов'язаних з процесами зсідання крові (О.А.Азизова та співавт., 1997). Беручи до уваги доведене ушкодження вільними радикалами епітелію дихальних шляхів, можна припустити, що саме воно може бути причиною стимульованої продукції тканинного фактору у клітинах незрілого легеневого епітелію, з чим зрештою і пов'язують утворення гіалінових мембран.

Отже, результати проведених досліджень дозволили визначити основні ланки патогенезу легеневого ураження, що виникає у ранній неонатальний період у передчасно народжених дітей, і представити їх у вигляді загальної схеми. Існують підстави вважати, що розвиток такого ураження не можна розглядати з унітарних позицій або з точки зору простої послідовності подій, де є відомі початок і кінець. Розвиток сучасної перинатології забезпечив ліквідацію багатьох тригерних факторів цього процесу і, насправді, значно спростив його. Однак, це не означає, що багатьох факторів не існує у природі або вони не можуть діяти на немовлят, які народжуються у наших пологових стаціонарах.

Розуміння природи ураження легень у ранній неонатальний період є підставою для опрацювання дієвих стратегій його профілактики і лікування. Аналіз ефективності використання стандартних методів лікування ДН - методики СДППТ і ШВЛ - не виявив суттєвої асоціації між особливостями такої терапії і кінцевими результатами виходжування новонароджених з гострими захворюваннями легень після проведеного контролю за масою тіла, гестаційним віком, важкістю загального стану немовлят після народження і вихідною важкістю легеневого ураження. Застосування згаданих методів забезпечувало виживання в наших умовах більшої частини (63%) немовлят найвищого перинатального ризику.

Більшість знайдених відмінностей між підгрупами немовлят, які вижили або померли, були пов'язані з розвитком ускладнень, оскільки частота останніх була об'єктивно і вірогідно вищою у померлих немовлят. Наші дані довели суттєвий негативний вплив (r=-0,3; p<0,001) наявного метаболічного ацидозу на загальне виживання новонароджених з гострими захворюваннями легень.

Раннє призначення СДППТ новонародженим з важкими формами гострих захворювань легень не мало переваг. Однак, потреба раннього використання ШВЛ у цій групі немовлят була прогностично несприятливою і пов'язувалась з вірогідно вищим ризиком смерті. Цей висновок не заперечує, все-таки, можливості ефективного використання СДППТ у перші години розвитку гострих захворювань легень і, насамперед, РДС, а також можливості уникнути таким чином проведення ШВЛ і повторної інтубації трахеї у ряді випадків. Нами знайдено додаткові докази важливості застосування мінімального тиску вентиляції на вдиху, особливо у новонароджених з дуже малою масою без явного РДС. Незважаючи на доведену ефективність вищої частоти вентиляції у випадках важкого РДС, отримані дані свідчать про потенційну небезпеку, пов'язану з високою частотою стандартної ШВЛ, і доцільність уникати збільшення частоти вентиляції понад 90/хв.

У контрольованому дослідженні виявлено позитивний вплив застосування двох доз екзогенного сурфактанту на перебіг РДС у новонароджених. Середні маса тіла і гестаційний вік немовлят в основній і контрольній підгрупах відповідно становили (1446,29±390,71 г проти 1420,48 ± 443,38 г і 30,41±1,76 тиж проти 30,00±2,43 тиж; р>0,05).

Порівняльний аналіз розрахованих профілів важкості клінічного перебігу РДС об'єктивно свідчив про важчий перебіг захворювання в перші 3 доби життя у новонароджених, які не отримували екзогенний сурфактант. Уже через 6 год після введення “Альвеофакту“ визначалась чітка відмінність між величинами всіх функціональних показників. Вона зростала в динаміці, ставала вірогідною й утримувалась, у середньому, протягом двох наступних діб. Вірогідні відмінності ІВЛУ (бали) виявлялись у немовлят приблизно протягом доби після введення сурфактанту, зокрема у віці 22, 28, 34 і 40 год (середні показники дорівнювали 43,81±20,48 проти 62,71±26,062; 42,15±21,015 проти 59,94±30,28; 43,95±20,86 проти 69,68±29,15 і 46,47±21,68 проти 66,93±32,74 відповідно в основній і контрольній підгрупах; р<0,05).

Згідно з нашими даними, лікування сурфактантом не супроводжувалось вірогідним зростанням частоти найважливіших ускладнень, а зменшення відносної кількості випадків синдрому стійкої легеневої гіпертензії (11,11% проти 28,57%; р>0,05) впливало на важкість перебігу РДС. Незважаючи на те, що загальна частота ВШК теж була дещо меншою в основній підгрупі (51,85% проти 57,14%; р>0,05), їх важкість, однак, була вірогідно вищою. Водночас, звертала на себе увагу майже удвічі менша відносна кількість випадків перивентрикулярної лейкомаляції (ПВЛ) (16,67% проти 40%; р>0,05) у новонароджених основної підгрупи порівняно з контролем.

Сурфактантна терапія істотно не впливала на частоту і тривалість використання інших лікувальних заходів. Новонароджені, яких лікували сурфактантом, потребували триваліших періодів ШВЛ (219,74±128,69 год проти 147,93±74,56 год; р>0,05), дихальної терапії загалом (333,34±186,54 год проти 257,017±98,23 год; р>0,05) і кисневої терапії (289,25 (40-1979) год проти 260,75 (21-473) год; р>0,05). Використання екзогенного сурфактанту дозволяло вірогідно зменшити максимальний тиск на вдиху (23,8±4,34 см водн. ст. проти 30,5±6,89 см водн. ст.; р<0,05), істотно не впливало на зміну частоти вентиляції і супроводжувалось незначним зменшенням потреби новонароджених у високих концентраціях кисню.

Рівень загальної смертності і летальності від РДС був нижчий в основній підгрупі (18,52% проти 38,1%; р>0,05), однак ці відмінності не були вірогідними, а смертність від інших причин перевищувала летальність від РДС. Так, найвагомішою причиною смерті був неонатальний сепсис, який посідав перше місце у структурі летальності немовлят основної підгрупи - 7 випадків (50%) проти 5 випадків (33%) у контрольній підгрупі (р>0,05). Загальне виживання новонароджених основної підгрупи до 7-го дня було незначно нижчим (58,3% проти 61,9%; p>0,05), а до 28-го дня життя - вищим (54,17% проти 28,57%; p>0,05) порівняно з контрольними показниками. Результати аналізу виживання свідчили про ліпші віддалені результати виходжування немовлят основної підгрупи, однак знову-таки не були статистично вірогідними.

Важливо підкреслити, що ранні дослідження клінічної ефективності препаратів екзогенного сурфактанту, які проводили у зарубіжних клініках і залучали невелику кількість немовлят (H.L.Halliday та співавт., 1984; M.S. Kwong та співавт., 1985), не продемонстрували вірогідних відмінностей показників виживання між основною і контрольною групами. Такі самі результати отримали нещодавно і дослідники російського сурфактанту (В.Ю.Шаламов та співавт., 1999; К.В. Романенко та співавт., 2001). Показано також різну клінічну ефективність екзогенного сурфактанту в установах, які працювали з різними контингентами новонароджених і використовували різну клінічну практику (M.Hallman та співавт., 1993). Слід також узяти до уваги той найважливіший факт, що сурфактант нашим новонародженим призначали лише з лікувальною метою і переважно після восьмої години життя. Як відомо, у цьому віці вже формуються гіалінові мембрани і розвивається прогресивне ураження легень. За таких обставин, звичайно, важко сподіватися на значне і незворотне відновлення легеневої функції, навіть за допомогою сурфактанту.

Відповідно до завдань дослідження ми порівняли показники ПОЛ і АОЗ у двох підгрупах немовлят, яких лікували сурфактантом. Критерієм розподілу основної групи була клінічна неефективність “Альвеофакту?” (прогресивний розвиток РДС, незважаючи на введення сурфактанту, смерть у перші 4 дні життя і морфологічні ознаки РДС на автопсії).

Діти, які померли від РДС (n=10), не відрізнялись від немовлят, які вижили (n=15), за середніми масою тіла і гестаційним віком при народженні, вихідними важкістю загальною стану і легеневого ураження, віком на момент уведення першої дози сурфактанту, а також більшістю інших перинатальних факторів ризику. Не відрізнялись підгрупи і за частотою й особливостями використання інших методів лікування. Водночас, частка новонароджених з важкою перинатальною асфіксією була майже удвічі більшою серед новонароджених, які померли. Отримані результати виявили значно нижчий ранній постнатальний ППОЛ у немовлят, які недостатньо реагували на введення екзогенного сурфактанту і померли від РДС, порівняно з новонародженими, які вижили на фоні лікування сурфактантом (48,48±11,07 мкмоль МДА/л проти 60,079±14,72 мкмоль МДА/л; p<0,05). При цьому у померлих дітей визначалась вища активність каталази (0,11±0,029 мкмольН2О2/мл/год проти 0,085±0,03 мкмольН2О2/мл/год; p<0,05) і ЛДГ (1299,6±593,46 МО/л проти 932,00±257,103 МО/л; р<0,05), а також загальна АОА сироватки крові (р>0,05). Наявні дані дозволяли пов'язувати останню з вірогідно вищим вмістом СК у крові новонароджених, які померли (636,26±575,94 мкмоль/л проти 303,33±109,92 мкмоль/л; р<0,05). Активність СОД була неістотно вищою у немовлят, які вижили.

Отже, новонароджених з недостатньою клінічною відповіддю на лікування екзогенним натуральним сурфактантом характеризувала вірогідно вища активність вільнорадикальних процесів, що підтверджували знижений ППОЛ і вищий рівень АОЗ. Переважання у цій підгрупі дітей з важкою перинатальною асфіксією, а також вірогідно вищі вміст СК й активність ЛДГ знову-таки дозволяють розглядати дію перинатальної гіпоксії як один з чинників, що спричинив зазначені зміни.

Спираючись на результати проведених досліджень, а також ураховуючи не лише наявність у передчасно народжених дітей дефіциту глютатіону (Т.К.Набухотный та співавт., 1987, 1989; A.Jain та співавт., 1995), але і важливість захисного ефекту SH-груп щодо інактивації сурфактанту пероксинітрит-аніоном (M.Hallman, 1997), ми запропонували використати в комплексному лікуванні недоношених немовлят з РДС ацетилцистеїн. Вибір цього відомого муколітичного препарату з потужними антиоксидантними властивостями визначався також його доведеною здатністю захищати від вільнорадикального ураження легені дорослих з гострим РДС (S.Jepsen та співавт., 1992), зменшувати важкість ураження внутрішніх органів під час синдрому реперфузії (A.Gillisen, D.Nowak, 1998), можливістю внутрішньовенного введення, а також наявністю даних про клінічну фармакологію препарату у недоношених новонароджених (T.Ahola та співавт., 1999).

Інфузійний розчин ацетилцистеїну рандомізовано призначали новонародженим відразу після встановлення діагнозу РДС. Проводили постійну внутрішньовенну інфузію з першої доби життя протягом 5 днів. Добову дозу (100 мг) розводили в 5% розчині глюкози. Середні маса тіла і гестаційний вік немовлят в основній і контрольній підгрупах відповідно становили (1632,609±372,92 г проти 1435,00±410,204 г і 31,44±1,88 тиж проти 30,43±2,15 тиж; р>0,05).

Аналіз розрахованих профілів важкості клінічного перебігу РДС у двох підгрупах немовлят свідчив про об'єктивно важчий перебіг захворювання в перші 3 доби життя у новонароджених контрольної підгрупи, навіть за умови лікування частини з них екзогенним сурфактантом. Середні ІВЛУ (бали) були більшими в контрольній підгрупі, і ця відмінність ставала вірогідною спочатку у віці приблизно 34 (40,77±22,702 проти 55,32±27,75; р<0,05), а потім - 100 год (24,85±14,21 проти 39,57±25,96; р<0,05). На відміну від ефекту, спричиненого сурфактантом, дія ацетилцистеїну була тривалішою і забезпечувала вірогідну відмінність за ІВЛУ ще і наприкінці раннього неонатального періоду. Проведений аналіз динаміки показників оксигенації і вентиляції виявив менший ступінь порушення функції легень у новонароджених, яких додатково лікували ацетилцистеїном. Було встановлено вірогідні відмінності за величинами обох зазначених груп параметрів, проте зміна показників вентиляції була більш суттєвою. Звертав на себе увагу пізніший (віддалений) ефект ацетилцистеїну порівняно з дією екзогенного сурфактанту.

Перспективне спостереження за особливостями клінічної динаміки РДС не виявило вірогідних відмінностей між підгрупами щодо відносної кількості випадків ВШК (52,17% проти 54,17%; р>0,05), ЛК (39,13% проти 47,92%; р>0,05), синдрому стійкої легеневої гіпертензії (8,7% проти 18,75%; р>0,05), ВАП (21,74% проти 18,75%; р>0,05), пневмотораксу (8,7% проти 4,17%; р>0,05) і набутих інфекційних захворювань (30,43% проти 35,42%; р>0,05) відповідно в основній і контрольній підгрупах. Однак, частота всіх ускладнень, за винятком ВАП і пневмотораксу, була нижчою в основній підгрупі (р>0,05). Більше того, відсутність випадків ПВЛ (проти 23,53% у контрольній підгрупі; р<0,05) вірогідно відрізняла новонароджених, яких лікували ацетилцистеїном, а відмінності між підгрупами за частотою виникнення синдрому стійкої легеневої гіпертензії, попри недостатню статистичну достовірність, мали клінічне значення.

Отже, досягнутий “функціональний” ефект застосування препарату з антиоксидантними властивостями полягав в істотному поліпшенні показників оксигенації і вентиляції, насамперед, наприкінці раннього неонатального періоду. Він свідчив на користь попередньо отриманих даних про участь вільнорадикальних механізмів у патогенезі вторинного ураження легень новонароджених. Важливо підкреслити, що на фоні лікування ацетилцистеїном виявлялась позитивна динаміка рентгенологічних змін, яка фактично не відрізнялась від ознак поліпшення після сурфактантної терапії.

Призначення ацетилцистеїну дозволяло вірогідно довше застосовувати методику СДППТ (21,91 (12,27-31,55) год проти 8,23 (3,012-13,46) год; р<0,05), уникаючи проведення ШВЛ; достовірно зменшувало загальну тривалість ШВЛ (103,066±60,44 год проти 192,81±114,36 год; р<0,05), а також істотно скорочувало загальний період лікування за допомогою ШВЛ і СДППТ (166,49±63,087 год проти 304,72 ±159,85 год; р<0,01). При цьому параметри ШВЛ загалом були “м'якшими”, а період наступної кисневої терапії - коротшим (р>0,05).

Рівень летальності від РДС був незначно нижчий в основній підгрупі (21,74% проти 28,89%; р>0,05). На відміну від немовлят, яких лікували сурфактантом, в основній підгрупі виявились вищі показники виживання протягом цілого неонатального періоду, а загальне виживання (60,87% проти 35,56%; р<0,05), сукупне виживання з віком і відносна кількість немовлят, які померли від РДС або вижили з БЛД (30,43% проти 62,22%; р<0,05), істотно відрізнялись між підгрупами. Лікування з використанням ацетилцистеїну сприяло також скорішому поліпшенню загального стану немовлят і зменшувало загальну тривалість госпіталізації (p>0,05).

Беручи до уваги той факт, що немовлята в основній підгрупі все-таки мали відносно більші середню масу тіла і гестаційний вік, вищу середню температуру тіла на момент госпіталізації, а також дещо легше початкове ураження легенів (для всіх показників р>0,05), для остаточного підтвердження незалежного ефекту антиоксидантної терапії ми використали найпотужніший засіб статистичного аналізу - регресійну модель пропорційного ризику. У цій моделі був оцінений вплив лікування ацетилцистеїном на виживання новонароджених з РДС з урахуванням усіх перерахованих чинників. За підсумками проведеного аналізу лише менша маса тіла немовлят вірогідно і незалежно підвищувала ризик смерті (коефіцієнт відносного ризику - 0,99 (0,997-0,999), зберігаючи при цьому статистичну значущість захисної дії ацетилцистеїну (коефіцієнт відносного ризику - 0,501 (0,24-0,99).

Досліджуючи можливі механізми клінічної ефективності ацетилцистеїну, ми оцінили його вплив на системні показники ПОЛ у новонароджених з РДС. За винятком активності каталази, сформовані підгрупи вірогідно не відрізнялись між собою за вихідним рівнем жодного з досліджуваних показників.

Вірогідне зростання і нормалізація ППОЛ протягом раннього неонатального періоду, попередньо виявлені в новонароджених з важким ураженням легень, не залежали від проведення антиоксидантної терапії ацетилцистеїном. Однак, у дітей основної підгрупи рівень ГПЛ у сироватці крові зменшувався у динаміці раннього неонатального періоду (?=-0,35; р<0,001). У контрольній підгрупі, навпаки, виявлялось його вірогідне зростання, характерне для розвитку гострих захворювань легень. Відмінність між підгрупами за рівнем ГПЛ наприкінці раннього неонатального періоду ставала істотною (5,75±1,13 ум. од. проти 6,84±1,67 ум. од.; р<0,05) і була такою ж, як у новонароджених з важким і помірним ураженням легень, незважаючи на те, що вихідна важкість легеневого ураження у дітей обох підгруп суттєво не відрізнялась. Виявлено також позитивну кореляцію вмісту ГПЛ у сироватці крові наприкінці раннього неонатального періоду (r=0,27; p=0,046) із середнім ІВЛУ, розрахованим на підставі 16 визначень цього показника протягом перших 5 днів життя кожної дитини, а також з подальшим ризиком формування БЛД (r=0,23; p=0,045) і сукупним ризиком смерті або розвитку БЛД (r=0,23; p=0,047).

Отже, отримані дані доводять доцільність використання певних груп антиоксидантів у комплексній терапії немовлят з гострими захворюваннями легень і підкреслюють важливість подальших розробок у цьому напрямку.

Незважаючи на те, що показники смертності немовлят з гострими захворюваннями легень у наших стаціонарах залишаються вищими, ніж у розвинутих країнах Європи і США, наявні дані дозволяють зробити висновок про те, що розвиток неонатології, розробка і впровадження сучасних і нових методів лікування ДН у медичних установах Львівської області протягом 1996-2000 рр. зумовили вірогідне зменшення смертності немовлят від гострих захворювань легень у пологових будинках на 57 % і показника загальної летальності при цій патології серед дітей масою тіла більше 999 г на 67 %. Водночас, нестабільна динаміка показника смертності немовлят з первинною легеневою патологією є важливим свідченням того, що виходжування будь-якої категорії новонароджених високого перинатального ризику вимагає комплексного підходу, без реалізації якого поліпшення, навіть значне, лише однією ланки не дасть очікуваного загального позитивного результату.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і розроблено новий науково-обґрунтований напрямок у комплексній медичній допомозі новонародженим з гострими захворюваннями легень, що базується на сучасній технології прогнозування та діагностики перинатальної гіпоксії, удосконаленні сучасних методів терапії дихальної недостатності (ДН), профілактиці та лікуванні вторинного ураження легень із застосуванням антиоксидантів.

Популяційна частота виникнення гострих захворювань легень (ГЗЛ) у новонароджених у Львівській області протягом останніх п'яти років має тенденцію до зростання і у середньому не відрізняється від частоти цієї патології у розвинутих країнах Європи (2-3 %). Поширеність основних перинатальних факторів ризику і смертність у групі новонароджених з ГЗЛ є вірогідно вищими від показників, які виявляються серед немовлят без цієї патології.

Частота розвитку ГЗЛ істотно збільшується зі зменшенням гестаційного віку (маси тіла) дитини при народженні, за наявності у матері діабету, важкого пізнього гестозу, передчасного розриву оболонок, передлежання плаценти з кровотечею або передчасного відшарування плаценти. Окрім того, підвищений ризик виникнення цієї патології пов'язаний з чоловічою статтю новонародженого, веденням пологів за допомогою кесарського розтину, народженням дитини у важкому стані або потребою надавати їй будь-яку реанімаційну допомогу в пологовому залі.

Кінцеві результати лікування немовлят з ГЗЛ значною мірою визначаються розвитком таких ускладнень, як бронхолегенева дисплазія, внутрішньошлуночкові крововиливи і легенева кровотеча. У недоношених новонароджених найвища летальність пов'язана з виникненням легеневої кровотечі. Ризик смерті дитини з ГЗЛ істотно підвищується зі зменшенням оцінки за Апгар на 5-й хвилині життя, випадку неефективності (неадекватності) стабілізаційних заходів у пологовому стаціонарі до переведення немовляти у спеціалізоване відділення, а також за наявності у новонародженого респіраторного дистрес-синдрому (РДС), природженої пневмонії або первинного ателектазу легень. Проведення кесарського розтину дозволяє вірогідно зменшити ризик смерті недоношеної дитини з ГЗЛ.

Паралельне підвищення активності ЛДГ у сироватці крові понад 1190 МО/л і вмісту сечової кислоти вище 605 мкмоль/л у перші 2 дні життя дитини визначають зростання ризику розвитку важкої перинатальної асфіксії відповідно в 4,8 та 5,5 разу.

Надмірне утворення вільних радикалів, що відбувається на фоні синдрому реперфузії за участі біохімічної системи гіпоксантин-ксантиноксидаза під час реанімації новонародженого з використанням 100% кисню, є важливим патогенетичним механізмом перинатального гіпоксичного ушкодження. З цим механізмом у новонароджених вірогідно пов'язані підвищена вільнорадикальна активність, розвиток РДС і важчий клінічний перебіг ГЗЛ незалежно від етіології.

Важливу роль у патогенезі ГЗЛ у новонароджених відіграє вторинне ураження легень, спричинене декомпенсованим оксидантним стресом, який виникає внаслідок невідповідності між підвищеною вільнорадикальною активністю і зниженими можливостями антиоксидантного захисту. Сечова кислота і білірубін є важливими неферментними компонентами системи антиоксидантного захисту в передчасно народжених немовлят з гострою легеневою патологією. Формування хронічної легеневої хвороби і функціонування артеріальної протоки у постнатальний період пов'язані з підвищеною вільнорадикальною активністю і хронічним оксидантним стресом.

Активація системи гемостазу на фоні зниженої системної антикоагулянтної активності і порушеного фібринолізу крові є одним з патогенетичних чинників, що визначає важкість перебігу ГЗЛ неінфекційної етіології в недоношених новонароджених. Первинна активація системи гемостазу в новонароджених, як і у дорослих, може викликатись підвищеною вільнорадикальною активністю.

Правильне застосування таких сучасних методів лікування ДН, як самостійне дихання під постійним позитивним тиском (СДДПТ), штучна вентиляція легень (ШВЛ), призначення екзогенного сурфактанту тощо забезпечує виживання в умовах спеціалізованого стаціонару більшої частини (63%) немовлят найвищого перинатального ризику з гострими захворюваннями легень. Потреба інтубації трахеї в пологовому залі з наступним проведенням апаратної ШВЛ значно підвищує ризик смерті, а необхідність коригувати ранній метаболічний ацидоз вірогідно знижує загальну ефективність лікування гострої ДН в новонароджених.

Невідповідність між підвищеним потенціалом ПОЛ і зниженим ферментним антиоксидантним захистом у недоношених дітей з важким первинним ураженням легень може бути не лише однією з причин формування сурфактантодефіцитного стану з наступним розвитком РДС у немовлят з відносно зрілою сурфактантною системою, але і визначати клінічну неефективність препаратів екзогенного сурфактанту.

Використання ацетилцистеїну в комплексному лікуванні недоношених новонароджених з РДС, принаймні частково за рахунок антиоксидантної дії, достовірно зменшує важкість вторинного ураження легень і поліпшує кінцеві результати виходжування цієї категорії немовлят найвищого ризику (зменшення летальності, відносної кількості випадків бронхолегеневої дисплазії і синдрому стійкої легеневої гіпертензії, скорочення загальної тривалості використання ШВЛ і СДППТ, а також тривалості лікування у блоці/відділенні інтенсивної терапії новонароджених).

Практичні рекомендації

До групи найвищого ризику щодо розвитку ГЗЛ слід відносити немовлят з гестаційним віком < 35 тиж, які народились від матерів, хворих на діабет, або від вагітностей, ускладнених важким пізнім гестозом, передчасним розривом оболонок, передлежанням плаценти з кровотечею або передчасним відшаруванням плаценти. До цієї ж групи ризику потрібно включати дітей, народжених за допомогою кесарського розтину, у важкому загальному стані, а також тих, кому надавали реанімаційну допомогу в пологовому залі.

До основної групи ризику з розвитку РДС треба відносити новонароджених з гестаційним < 35 тиж, які народились від вагітностей, ускладнених важким пізнім гестозом, передчасним відшаруванням плаценти, у важкому стані або вимагали проведення реанімації в пологовому залі. Дієвим заходом запобігання виникненню РДС слід уважати тепловий захист таких новонароджених і уникання гіпотермії.

З метою профілактики розвитку ГЗЛ і, перш за все, РДС у новонароджених потрібно своєчасно виявляти і лікувати перинатальну гіпоксію, оскільки гіпоксичне ураження не лише сприяє виникненню згаданих захворювань, але і підсилює важкість легеневого ураження.

Паралельне підвищення активності ЛДГ у сироватці крові понад 1190 МО/л і вмісту сечової кислоти вище 605 мкмоль/л у перші 2 дні життя дитини може використовуватись як постнатальний діагностичний маркер перинатального гіпоксичного ураження.

Для підвищення об'єктивності динамічної оцінки важкості легеневого ураження і важкості загального стану новонароджених з гострими захворюваннями легень можна ефективно використовувати стандартизовані методи, апробовані автором роботи (додатки А і Б).

Для зниження частоти виникнення РДС і смертності від нього слід використовувати медикаментозні методи прискорення розвитку легень плода (допологове призначення стероїдів або амброксолу) у разі загрози передчасних пологів до 35 тиж вагітності.

Поліпшити результати виходжування новонароджених з ГЗЛ і ДН можна за рахунок впровадження розроблених протоколів застосування методики СДППТ і використання препаратів екзогенного сурфактанту в новонароджених (додатки В і Д).

Щоб запобігти шкідливим наслідкам вільнорадикального стресу, у комплексному лікуванні новонароджених з РДС доцільно використовувати певні групи антиоксидантів, зокрема, ацетилцистеїн. Доведено клінічну ефективність призначення цього препарату методом постійної внутрішньовенної інфузії з 5% розчином глюкози у дозі 100 мг на добу, починаючи з першої доби життя від моменту встановлення діагнозу РДС, протягом наступних 5 днів.

Комплексний підхід до профілактики та лікування гострих захворювань легень у новонароджених включає:

- поліпшення стану здоров'я жінок фертильного віку;

- регіоналізацію перинатальної допомоги;

- ефективний медичний нагляд за вагітними високого ризику;

- своєчасну діагностику і лікування гіпоксії плода і новонародженого, профілактику гіпоксичних уражень у перинатальний період;

- зменшення частоти передчасних пологів;

- визначення ступеня зрілості легень плода;

- допологову медикаментозну стимуляцію дозрівання легень плода у випадках загрози передчасних пологів до 35 тиж вагітності;

- кваліфіковану медичну допомогу в пологовому залі і тепловий захист новонародженого;

- своєчасну діагностику і визначення ступеня важкості дихального дистресу;

- ефективне лікування ДН з вибором оптимального методу і моніторним контролем за станом життєвих функцій;

контрольоване використання кисневої терапії;

профілактику вторинного ураження легень;

профілактику, своєчасну діагностику, лікування ускладнень.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

Діагностика, профілактика та лікування гострих легеневих захворювань у новонароджених дітей / Міністерство охорони здоров'я України, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика. - Київ, 1999. - 86 с. (співавт. О.Г.Суліма, Н.М.Пясецька). Результати роботи дисертантом використано під час написання всіх розділів посібника; співавтори брали участь у написанні 2-го і 3-го розділів, а також частини 4-го розділу (“Синдром аспірації меконію”); дисертантом самостійно розроблено протоколи застосування методики СДППТ у новонароджених дітей і застосування препаратів сурфактанту в медичних установах України.

Сечова кислота та ЛДГ крові новонароджених немовлят як маркери перинатальної гіпоксії // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. - 1998. - №3/4. - С.129-133.

Застосування методики самостійного дихання під постійним позитивним тиском (СДППТ) у лікуванні респіраторного дистресу в немовлят з дуже малою масою тіла при народженні // Галицький лікарський вісник. - 1998. - Т.5, №3.- С.72-74 (співавт. З.В.Салабай, С.К.Ткаченко, О.Я.Децик). Організація дослідження, збір клінічного матеріалу, оцінка клінічної ефективності методики СДППТ у лікуванні дихальної недостатності новонароджених, розробка комп'ютерної бази даних, узагальнення й аналіз отриманих результатів; статистична обробка даних; участь у написанні статті.

Легенева сурфактантна система у перинатальний період: біохімічні аспекти та функціональне значення // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. - 1999. - №1. - С.70-76.

Оцінка тяжкості стану немовлят з використанням шкали гострої фізіології новонароджених // Практична медицина. - 1999. - № 3-4. - С.21-24 (співавт. О.Б.Надрага, З.В.Салабай, О.Я.Децик). Розробка методологічного підходу до клінічного використання шкали гострої фізіології новонароджених; участь у зборі матеріалу, проведенні аналізу й узагальнення отриманих результатів, написанні статті.

Інформаційно-комп'ютерна система “Обласний неонатальний центр” в удосконаленні системи подання спеціалізованої допомоги новонародженим дітям // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999.- № 5. - С.24-27.

До питання про практичне і наукове визначення терміну “асфіксія новонароджених” // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - № 1. - С.13-17.

Перинатальна гіпоксія та легенева патологія в новонароджених дітей // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. - 2000. - №3. - С.99-103.

Профілі тяжкості перебігу гострих легеневих захворювань в новонароджених дітей у ранній неонатальний період // Лікарська справа. - 2000. - № 5. - С.49-53.

Перекисне окислення ліпідів, антиоксидантний захист і легеневе ураження у новонароджених дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - № 3. - С. 15-21.

Перинатальні ураження центральної нервової системи в новонароджених з дуже малою масою тіла, яким проводилось інтенсивне лікування дихальної недостатності // Галицький лікарський вісник. - 2000. - т.7, №4. - С.93-94. (співавт. С.К.Ткаченко, З.В.Салабай). Організація і проведення дослідження, збір клінічного матеріалу, розробка комп'ютерної бази даних, статистична обробка результатів, аналіз і узагальнення отриманих даних; написання статті.

Роль відкритої артеріальної протоки в патогенезі респіраторного дистрес-синдрому новонароджених // Буковинський медичний вісник. - 2001. - Т.5, №1. - С.52-57.

Вплив сучасних технологій інтенсивної терапії новонароджених на результати виходжування немовлят з дуже малою масою тіла // Педіатрія і перинатологія. - 2001. - №1. - С.34-41. (співавт. С.К.Ткаченко, О.Я. Децик). Організація і проведення дослідження, збір клінічного матеріалу, розробка комп'ютерної бази даних, статистична обробка, інтерпретація й узагальнення отриманих даних; написання статті.

Перебіг респіраторного дистрес-синдрому новонароджених на фоні лікування препаратом екзогенного сурфактанту “Альвеофакт” // Український пульмонологічний журнал. - 2001. - №1. - С.43-47.

Стан перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту в немовлят, яких лікували препаратами екзогенного сурфактанту // Лікарська справа. - 2001. - № 2. - С.57-62.

Комплексний підхід до лікування гострих захворювань легень у новонароджених дітей // Буковинський медичний вісник. - 2001. - № 2-3. - С. 61-62.

Використання антиоксиданту ацетилцистеїну в лікуванні гострої дихальної недостатності у новонароджених // Ліки України. - 2001. - № 10. - С. 55-58.

Епідеміологія гострих захворювань легень у новонароджених у Західному регіоні України // Український пульмонологічний журнал. - 2001. - №3. - С.57-60.

Перебіг респіраторного дистрес-синдрому у недоношених новонароджених на фоні антиоксидантної терапії ацетилцистеїном // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - № 6. - С. 13-17.

Чинники ризику розвитку хронічної хвороби легень у новонароджених // Acta Medica Leopoliensia. - 2001. - № 4. - С. 29-34.

Активація системи гемостазу та перебіг гострого захворювання легень у недоношених новонароджених у неонатальний період // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. - 2001. - №4. - С.88-94 (співавт. Орлик І.В.). Організація і проведення дослідження, збір клінічного матеріалу, забір крові й участь у постановці відповідних лабораторних тестів; розробка комп'ютерної бази даних, статистична обробка, інтерпретація й узагальнення отриманих результатів; написання статті.

Диференціальний діагноз респіраторного дистресу в новонароджених дітей (I) // Медицина світу. - 1997. - Т.3, № 4. - С. 194-200.

Диференціальний діагноз респіраторного дистресу в новонароджених дітей (II) // Медицина світу. - 1997. - Т.3, № 5. - С. 249-255.

The impact of western standards of neonatal care on regionalization in the L'viv oblast, Western Ukraine // The National Perinatal Association 1995 Clinical Conference "Clinical Advances in Perinatal Care": Abstracts. - Washington, 1995. - P. 148 (співавт. S.Ezhutachan, С.Newman, О.Detsyk, Z.Salabay, A.Tuziak). Участь у розробці сучасних стандартів виходжування новонароджених найвищого ризику та їх впровадженні у Львівському обласному неонатальному центрі; розробка комп'ютерної інформаційної системи, статистична обробка, інтерпретація й узагальнення отриманих даних.

Вплив функціонуючої артеріальної протоки на перебіг респіраторного дистрес-синдрому новонароджених // Матеріали 3-ї науково-практичної конференції “Сучасні проблеми дитячої кардіоревматології”. - Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - № 2. - С. 45 (співавт. С.К.Ткаченко, О.Я.Децик, З.В.Салабай). Організація і проведення дослідження, збір клінічного матеріалу; статистична обробка, інтерпретація й узагальнення отриманих даних; написання тез.

Model for improving neonatal care in Ukraine // Global Health Council 27th Annual Conference “A Century of Health for the Children of 2000”. - Washington DC, 2000. - P. A37 (співавт. L.Tuziak, S.Ezhuthachan , C.Newman). Участь у розробці моделі організаційного поліпшення подання медичної допомоги новонародженим; статистична обробка, інтерпретація й узагальнення отриманих даних.

Сучасна стратегія профілактики вторинного ураження легень у новонароджених дітей // Матеріали науково-практичної конференції “Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених”. - Київ, 2001. - С.157-159.

Участь процесів перекисного окислення ліпідів у патогенезі вторинного легеневого ураження у новонароджених дітей // Матеріали науково-практичної конференції “Сучасні аспекти неонатології”. - Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - №2. - С. 58.

N-acetylcysteine in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome // Intensive Care Medicine. - 2001. - V.27, S.2. - Р. S241.

Анотація

Добрянський Д.О. Сучасні аспекти патогенезу і лікування захворювань легень у новонароджених дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10. - “Педіатрія”. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена проблемі удосконалення й оптимізації системи подання медичної допомоги новонародженим з найпоширенішими захворюваннями легень шляхом розробки нових підходів до профілактики і лікування дихальної недостатності (ДН) на підставі комплексного дослідження провідних ланок патогенезу легеневого ураження. У роботі представлено дані про сучасну епідеміологію захворювань легень у новонароджених. Показано можливість поєднаного використання показників активності лактатдегідрогенази і вмісту сечової кислоти у крові як чутливих і специфічних постнатальних біохімічних маркерів перинатальної асфіксії у недоношених новонароджених. Визначено участь перинатальної гіпоксії, процесів пероксидного окиснення ліпідів і зсідання крові, а також стану антиоксидантного захисту у механізмах розвитку неонатальних захворювань легень. Запропоновано концепцію вторинного вільнорадикального ураження легень, пов'язаного з дією перинатальної асфіксії. Доведено, що розвиток декомпенсованого оксидантного стресу у недоношених дітей з важким ураженням легень може спричинювати клінічну неефективність препаратів екзогенного сурфактанту. Показано, що використання ацетилцистеїну в комплексному лікуванні недоношених новонароджених з респіраторним дистрес-синдромом захищає легені від вторинного ураження і вірогідно поліпшує кінцеві результати виходжування цієї категорії немовлят. Розроблено комплексний підхід до профілактики і лікування гострих захворювань легень у новонароджених, який базується на сучасній технології прогнозування і діагностики перинатальної гіпоксії, удосконаленні сучасних методів терапії ДН, профілактиці та лікуванні вторинного ураження легень із застосуванням антиоксидантів.

Ключові слова: недоношені новонароджені, захворювання легень, патогенез, вільні радикали, сурфактант, антиоксиданти, лікування.

Аннотация

Добрянский Д.А. Современные аспекты патогенеза и лечения заболеваний легких у новорожденных детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10. - “Педиатрия”. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена проблеме совершенствования и оптимизации системы оказания медицинской помощи новорожденным с наиболее распространенными заболеваниями легких путем разработки новых подходов к профилактике и лечению дыхательной недостаточности (ДН) на основании комплексного изучения ведущих звеньев патогенеза легочного поражения. В работе представлены данные о современной эпидемиологии заболеваний легких у новорожденных. Показана возможность комбинированного использования показателей активности лактатдегидрогеназы и содержания мочевой кислоты в крови в качестве чувствительных и специфических постнатальных биохимических маркеров перинатальной асфиксии у недоношенных новорожденных. Определены участие перинатальной гипоксии, процессов перекисного окисления липидов, а также состояния антиоксидантной защиты в механизмах развития неонатальных заболеваний легких. Предложена концепция связанного с действием перинатальной гипоксии вторичного свободнорадикального поражения легких. Доказано, что развитие декомпенсированного оксидантного стресса у недоношенных детей с тяжелым поражением легких может быть причиной клинической неэффективности препаратов экзогенного сурфактанта. Показано, что использование ацетилцистеина в комплексном лечении недоношенных новорожденных с респираторным дистрес-синдромом защищает легкие от вторичного поражения и достоверно улучшает окончательные результаты выхаживания этой категории младенцев. Разработан комплексный подход к профилактике и лечению острых заболеваний легких у новорожденных, основанный на современной технологии прогнозирования и диагностики перинатальной гипоксии, усовершенствовании современных методов терапии ДН, профилактике и лечении вторичного поражения легких с применением антиоксидантов.

Ключевые слова: недоношенные новорожденные, заболевания легких, патогенез, свободные радикалы, сурфактант, антиоксиданты, лечение.

Summary

Dobryanskyy D.O. Current issues in pathogenesis and treatment of lung diseases in newborns. - Manuscript.

Thesis for obtaining the Doctor of Medical Science Degree in specialty 14.01.10. - “Pediatrics”. The Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The dissertation is devoted to the problem of improving and optimization of medical care of the newborns with acute lung diseases by elaboration of the new methods of prevention and treatment of respiratory failure (RF) based on the studying of leading pathogenetic mechanisms of lung injury.

6 years cohort of 2641 newborns with a mean birth weight of 1945,73 628,35 g was under observation at the Lviv Regional Neonatal Center during 1995-2000. 2340 (89%) of them were born preterm. 756 (29%) infants with primary acute lung diseases were included into disease group and 1885 infants without primary respiratory pathology made up a control group.

The latest trends in dynamics of neonatal respiratory morbidity and mortality rates were revealed. Prevalence of such diseases as respiratory distress-syndrome, congenital pneumonia, primary pulmonary atelectasis, aspiration syndromes and transient tachypnea of newborn was studied. Significant risk factors connected to development of neonatal lung diseases, current peculiarities of their clinical course and factors that affected outcomes in the general infants' cohort and in particular among very low-birth-weight infants were determined as well. Based on the data from logistic regression analysis neonatal lung disease development was reliably associated with maternal diabetes; complicated clinical course of the pregnancy or labor (severe preeclampsia, preterm rupture of membranes, placenta previa with bleeding or abruptio placenta); cesarean section; male sex or gestational age of the newborn; newborn's impaired clinical condition after delivery or requirement for resuscitation.

A new approach to the evaluation of a perinatal hypoxia role in the development of acute neonatal respiratory diseases was conducted. The approach was based on the results of complex assessment of clinical, laboratory, and instrumental data and allowed reliable determination of injury caused by perinatal hypoxia. It was shown that values of serum activity of lactate dehydrogenase and serum uric acid content could be used together as quite sensitive and specific postnatal biochemical indicators of perinatal asphyxia in preterm newborns. The effect of perinatal hypoxia on the severity of lung injury during early neonatal period was proved and new free radical mechanism of that influence was revealed. It was proposed a new concept of the secondary free radical lung injury followed a period of severe perinatal asphyxia and resuscitation using high percent oxygen. It was found that the mentioned injury to the great extent affected the severity of clinical course of the disease and treatment effectiveness during the infant's first days of life. The free radical lung injury could represent not only an important mechanism of future chronic lung disease development but determine the peculiarities of acute disease clinical course in the early neonatal period. The new data were obtained that proved a role of serum uric acid and bilirubin as very important non-enzymatic components of the antioxidant defense system in preterm newborns with acute lung diseases. It was revealed a possible prooxidant iron activity in those infants as well. Free radical activity was much more enhanced by mechanical ventilation but not just by use of high percent oxygen. The concept of “free radical disease of prematurity” was further developed in the dissertation also. It was shown that enhanced free radical activity was significantly associated with development of such diseases and conditions as respiratory distress-syndrome, chronic lung disease, pulmonary bleeding, patent ductus arteriosus, and intraventricular hemorrhage. It was found that clotting system activation accompanied by diminished systemic anticoagulation potential and impaired fibrinolysis could be one of the important factors that determine severity of respiratory disease in preterm newborns. The new evidence was obtained that like in adults clotting system activation in newborns with acute lung diseases could take place stimulated by excessive free radical production and such a mechanism was proposed for the effect of perinatal asphyxia on newborn's coagulation.

Clinical effectiveness and safety of recently implemented in our neonatal intensive care units standard treatment methods of neonatal respiratory failure, including administration of exogenous surfactant, were shown. It was confirmed in clinical settings that discrepancy between increased free radical activity and diminished enzymatic antioxidant defenses in preterm newborns with severe primary lung damage may cause ineffectiveness of exogenous surfactant preparations in some cases.

For the first time in a randomized controlled clinical trial it was demonstrated that continual intravenous infusion of acetylcystein in complex treatment of newborns with respiratory distress-syndrome protected their lungs from the secondary injury. The protective effect provided a significant reduction of total newborn mortality rate (by 30%), incidence of chronic lung disease (by 20%) and persistent pulmonary hypertension syndrome (by 10%). Acetylcystein administration reliably shortened the total period of treatment with mechanical ventilation and duration of hospitalization in the intensive care settings as well. It was shown that positive clinical effect of acetylcystein at least partially was connected with its antioxidant activity.

The complex approach to the prophylaxis and treatment of neonatal acute lung diseases was elaborated. It is based on contemporary technology of prognostic and diagnostic evaluation of perinatal hypoxia, improving of up-to-date treatment methods for acute respiratory failure, and prophylaxis and treatment of secondary lung damage in premature newborns using defined groups of antioxidants.

Key words: preterm newborns, lung diseases, pathogenesis, free radicals, surfactant, antioxidants, treatment.

Размещено на Allbest.ru