Технология лекарственных форм зародилась на заре человеческой культуры в борьбе человека с окружающей природой, еще задолго до возникновения письменности. И.В. Павлов пишет: "Их (врачей) деятельность - ровесница первого человека. Было бы несправедливо считать историю медицины с письменного ее периода".

Очевидно, что историю данной дисциплины следует мерить такими же мерами времени: с изысканием того или иного лекарственного средства неизбежно возникал вопрос: как, в каком виде, следует его применять? Способы приготовления лекарств в прошлом часто окутывались дымкой тайны, а порою и мистикой.

Одним из основателей научной технологии следует считать И.А. Обергарда - горячего поборника этого важного участка фармации, написавшего первый учебник по технологии лекарственных форм в 1929 г.

Технология лекарственных форм и галеновых препаратов основывается на материалах научных исследований и практическом опыте, имеющихся в области аптечного и заводского производства лекарств, и данных биологических, химических, медицинских, технических и специальных фармацевтических дисциплин.

В задачу технологии лекарственных форм входит изучение и дальнейшая разработка новых научно-обоснованных и технически совершенных методов изготовления лекарственных форм, а также создание новых рациональных лекарственных форм.

Изготовление лекарств определяется физико-химическими свойствами составляющих их веществ и лечебным назначением лекарства. Форма лекарства и способ его изготовления имеют не только техническое значение, но играют существенную роль в лечебном действии лекарства.

Способ изготовления лекарства может существенно влиять на характер действия входящих в его состав лекарственных веществ, вызывая изменение их физико-химических свойств, растворимости, всасывания в организме, скорости выведения из организма и т.д.

В связи с этим одной из основных задач современной технологии лекарственных форм как науки является установление закономерных связей между способом изготовления лекарства и физико-химической природой составляющих его веществ, с одной стороны, и лечебным назначением лекарства - с другой.

Цель работы - изучение биофармацевтических факторов, влияющих на качество мягких лекарственных форм (мазей).

мазь аптека биофармация суппозиторный

2. Литературный обзор

2.1 Общие понятия

Мази представляют собой лекарственные формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. При подогревании или в результате втирания они размягчаются и приобретают текучесть.

Мази - одна из наиболее старых лекарственных форм. Они находят применение в различных областях медицины. Наиболее широко их применяют в глазной, кожной и хирургической практике.

Мази наносят на кожу, раны или слизистые оболочки путем намазывания, втирания или с помощью повязок. Иногда в полости тела вводят марлевые тампоны, пропитанные мазью. [7]

В зависимости от места назначения различают:

собственно мази, или мази дерматологические наносимые на поверхность кожи;

мази для носа;

глазные мази;

вагинальные мази;

уретральные мази;

ректальные мази.

В зависимости от места и целей применения, а также других факторов, мази носят специфические названия, например:

Кремы - мягкие мази, употребляемые для косметических целей и часто содержащие воду;

Помады - косметические мази, применяемые для смазывания волос, губ и т.п.;

Пасты - суспензионные мази, содержащие порошкообразные лекарственные вещества в количестве свыше 25%. Они характеризуются более плотной и густой по сравнению с обычными суспензионными мазями консистенцией, приближающейся к консистенции теста.

При температуре человеческого тела пасты лишь размягчаются, не плавясь, и длительное время находиться на коже. Применяются пасты при лечении различных кожных заболеваний, зубоврачебной практике. В зависимости от назначения пасты подразделяют на дерматологические, зубоврачебные и зубные. Среди дерматологических паст различают также пасты лечебные и защитные. [1]

Пластырь - лекарственная форма в виде пластичной массы, обладающая способностью размягчаться при температуре тела и прилипать к коже, или в виде той же массы на плоском носителе, предназначенная для наружного применения.

Пластыри оказывают действие на кожу, подкожные ткани и в ряде случаев общее воздействие на организм. Пластыри могут быть в виде пластичной массы на подложке и без неё или на липкой ленте прокладки с лекарственными веществами. В состав пластырной массы в зависимости от назначения пластыря могут входить разрешенные к медицинскому применению натуральный или синтетический каучуки, их смеси, а также другие полимеры, жироподобные вещества, природные масла, наполнители, антиоксиданты и лекарственные вещества. [11]

Ректальные мягкие лекарственные формы.

Биофармация является теоретической основой технологии лекарств. Сам термин "биофармация" появился впервые в научной формации США в начале 60-годов ХХ столетия и вскоре получил международное признание.

Этим коротким словом удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, связывающий между собой лекарственное средство и лечебный (профилактический) эффект приготовленного лекарства.

Необходимый лечебный эффект достигается сложным путем, который должен пройти любое лекарственное вещество в организме. Первой стадией является путь введения лекарства - пероральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекционный и т.д. На этой стадии лекарственное должно высвободиться из формы, в которую оно облечено (таблетки, суппозитории, мази, инъекции и др.) и продифундировать (пройти путь) до назначенного места абсорбции (всасывания). На второй стадии лекарственное вещество, прошедшее в биологическую жидкость, всасывается, подчиняется законам диффузии. На кинетику диффузии оказывают влияние как фармацевтические, так и физиологические растворы. К числу первых нужно отнести влияние сопровождающих веществ, например поверхностно-активных, повышающих кинетику диффузии, а так же влияние технологических факторов, например механической прочности таблеток на скорость растворения веществ, в них находящихся. Кинетика диффузии одновременно зависит от свойств и состояния клеточных мембран, ферментной активности клетки, ее гидратированности и др.

Важное значение для всасывания имеют несомненно такие физиологические факторы, как возраст, пол и состояние организма. Физиологическим факторам принадлежит основная роль на третьем этапе всасывания, когда лекарственное вещество или его метаболиты распределяются в организме - в кровяном русле или тканях.

На заключительном этапе движения лекарственного вещества в организме доминирующими являются биохимические факторы, обуславливающие биофармацию лекарственных веществ и их метаболитов и элиминацию (выведение) конечных веществ из организма через почки, желудочно-кишечный тракт, легкие, половые железы.

Анализируя схему, нетрудно представить, что количественная сторона процесса абсорбции лекарственных веществ лимитируется прежде всего эффективностью (кинетикой) их высвобождения на начальной стадии абсорбции. Эффективность высвобождения лекарственных веществ находится в прямой зависимости от фармацевтических факторов и их последовательного использования для продвижения действующего вещества по схеме:

1) выбор химического состояния;

2) выбор физического состояния;

3) влияние вспомогательных веществ;

4) влияние одновременно принятых медикаментов;

5) выбор лекарственной формы;

6) выбор пути введения;

7) установление точности дозировки;

8) влияние фармакокинетических факторов;

9) определение роли физиологических факторов, свойственных отдельным лицам.

Изучение влияния указанного комплекса факторов, способствующих транспорту лекарственных веществ в организме и проявлению их лечебной активности, является основным содержанием биофармации. Однако изучение биофармацевтических факторов неразрывно связано с воздействием на продвижение лекарственных веществ в организме физиологических и биохимических факторов, которые изучаются другой близкой областью научных знаний - фармакокинетикой. Таким образом, полное представление о взаимосвязях между лекарственным веществом - лекарством и лечебным эффектом дает биофармация в сочетании с фармакокинетикой. Значение фармакокинетики поможет технологу в оптимальном варианте применить значение биофармации для создания эффективного лекарства.

Исследование последних трех десятилетий, проведенные отечественными и зарубежными учеными с привлечением современных физико-химических, фармакологических и биохимических методов, позволили достаточно глубоко и достоверно разобраться в тех сложных взаимоотношениях, которые сложились между лекарством как особой физико-химической системой, и макроорганизмом как биологической системой тех факторов, которые обусловливают эти взаимоотношения.

Биофармацевтическим вопросам в нашей стране уделяется большое внимание. В каждом научно-исследовательском институте, где изыскиваются новые лекарственные средства, имеются специальные лаборатории технологии лекарственных форм, в задачу которых входит разработка для нового лекарственного препарата рациональной формы его применения. Применение ни одного нового препарата не разрешается, если для него не предложена разумная лекарственная форма, если не решены вопросы по композиции основообразующих и других вспомогательных веществ, если не найдены наиболее совершенные методы производства лекарства.

2.3 Значение физико-химических свойств и физического состояния лекарственных веществ

Первоначальной лечебной или профилактической активности любого лекарственного вещества является его химическое строение. Однако на лечебную активность лекарственного оказывают существенное влияние и его вторичные свойства, вызванные направленным технологическим вмешательством при приготовлении из него лекарства (изменение степени дисперсности, форма частичек растворимость и др.).

Полиморфизм. Первичные свойства самой лекарственной субстанции далеко не всегда одинаковы и постоянны. Это относится прежде всего к органическим веществам, которые могут существовать в двух и более кристаллических модификациях. Такое явление, называемое полиморфизмом лекарственных препаратов, особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфамидов, гормональных препаратов. Например, ацетилсалициловая кислота встречается в шести кристаллических формах, кортизон ацетат - в пяти и т.д. Получение той или иной кристаллической модификации обуславливается комплексом условий, при которых протекает синтез (или выделение из природного сырья), и в большей степени - от условий, в которых протекает кристаллизация субстанции (температурный фактор, природа растворителя, давление и т.д.)

Полиморфные модификации одного и того же препарата обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению и другим деструктивным процессам и т.д., а следовательно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит как скорость абсорбции лекарственных веществ, так и их стабильность в лекарственных формах.

Менее стабильные кристаллические модификации обычно более растворимы в биологических жидкостях и, следовательно, лучше всасываются. Например одна из модификаций (метастабильная) растворяется в концентрации 1200 мг/л, а другая (стабильная) - только 60 мг/л. Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их получении очистке и сушке, но и при приготовлении лекарственных форм, а так же в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а так же от вида применяемых при изготовлении вспомогательных вещест.

Химическое состояние. Одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бромид. Его растворимость будет равна соответственно 1: 800, 1: 34, 1: 16. При сохранении основной функции хинина эти его соли как обладающие разной растворимостью будут иметь разную кинетику всасывания.

Еще более разителен следующий пример. При замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства - способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

При переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Препараты могут иметь кислый или щелочной характер. В зависимости от рН они могут быть в ионизированной или в неионизированной форме. Концентрация водородных ионов влияет так же на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, а так же на мембранный потенциал и поверхностную активность.

Дисперсность. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, существенно влияя на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смещения, точность дозирования и т.д. Особенно важным является то, что от размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота высасывания лекарственного вещества при любых способах его назначения, исключая, конечно, внутрисосудистый. Таким образом, столь тривиальная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств.

Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в виде порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микронизированного) в крови людей максимальная концентрация сульфаниламида достигается на 2 ч раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом пиковые (максимальные) концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всасывающегося сульфадимезина на 20% больше, чем при назначении порошка препарата обычной степени измельчения.

Солюбилизация. Многие вновь вводимые в лекарственный каталог вещества обладают плохой растворимостью в воде. Повысить их растворимость, а следовательно, ускорить резорбцию можно, использовав эффект солюбилизации. Солюбилизация является важным свойством растворов поверхностно-активных веществ, которое связано с их мицелярной структурой. В присутствии достаточного количества поверхностно-активных веществ плохо растворимые и даже практически не растворимые в воде органические лекарственные вещества приобретают способность коллоидно растворяться, или солюбилизирваться.

2.4 Значение лекарственной формы

Лекарственное лечение неразрывно связано с вопросом выбора рациональной формы, в которой лекарственное вещество или комплекс веществ должны дать лечебный (или профилактический) эффект. Очевидно, что одновременно с расширением и изменением каталога лекарственных веществ и совершенствованием методов лечения расширялась номенклатура лекарственных форм и совершенствовалась их технология.

Очевидно, что чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем большую ценность она представляет как структурная единица фармакотерапии и как промышленная единица. Лекарственная форма - это материальная форма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ и соответствующих технологических операций. Биофармация, обосновав научную трактовку лекарственной формы, требует тщательного исследования соответствия указанных компонентов (действующие и вспомогательные вещества, методы приготовления) в лекарственной форме для обеспечения оптимального действия препарата, иными словами, получения для нужд клиник наиболее рациональных лекарственных форм. В настоящее время не подлежит сомнению, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной лекарственной форме.

Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарства в организм. Совершенно очевидно, что скорость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при ректальном способе лекарственное вещество может всосаться примерно через 7 мин, а при перо-ральном только через 30 мин (в среднем). Если же это вещество ввести внутривенно то его действие проявится уже через 1-2 мин. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь. При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, так же желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества в этом случае больше, чем при пероральном применений. При выборе пути введения учитывается также, какой характер действия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее, на весь организм). Все эти вопросы находят должное освещение при разборе элементов фармакокинетики.

При изучении введения цистамина гидррхлорида в организм в таблетках и суппозиториях оказалось, что препарат из суппозиториев всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Было установлено что через час после введения цистамина гидрохлорида животным из суппозиториев всасывается 85,3%, а из таблеток только 58% препарата.

2.5 Значение вспомогательных веществ

С биофармацевтической точки зрения изучение фармакологического действия любого лекарственного вещества бессмысленно, если оно не проводится в присутствии тех вспомогательных веществ, которые в дальнейшем будут составлять композицию конкретной лекарствен ной формы данного препарата.

Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, но конкретно с индивидуальным препаратом. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Это происходит главным образом вследствие взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ при изготовлении лекарств в самой лекарственной форме или чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.

Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам. За последние десятилетия лечение мазями существенно изменилось с введением в практику новых лекарственных средств, потребовавших новых мазевых основ. Больную часть последних стали составлять эмульсионные основы, применение которых обеспечивает более легкую диффузию лекарственных веществ в кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазу. Значительное применение находят теперь также гидрофильные мазевые основы, хорошо переносимые больными и полно отдающие лекарственные вещества без нарушения перспирации кожи. Диффузию лекарственных веществ усиливают добавками поверхностно-активных веществ, набор которых все расширяется.

Среди суппозиторных основ все большее распространение получают гидрогенезаты жирных масел, которые в сочетании с добавками поверхностно-активных веществ обеспечили не только необходимые для суппозиториев структурно-механические свойства, но и должную скорость высвобождения лекарственных веществ.

2.6 Значение технологических факторов

Процесс превращения исходных лекарственных веществ (препаратов) в лекарство - это прежде всего технологический процесс. Вряд ли кто будет оспаривать тот факт, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Например, от избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий послабляющий эффект.

Выбор способа гранулирования при получении таблеток обусловливается сохранностью многих лекарственных веществ в готовой лекарственной форме.

Значение технологических факторов особенно ярко проявилось в пролонгировании и дифференцированном проявлении лечебного эффекта. Это оказалось возможным в результате освоения техники изготовления многослойных таблеток и наложения на таблетки и драже покрытий разного назначения. [7]