Лекарственные средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Основные механизмы действия лекарственных веществ

В основе действия большинства лекарственных средств лежит процесс воздействия на физиологические системы организма, выражающиеся изменением скорости протекания естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов ведет к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

При применении лекарственных средств в организме последние могут воздействовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Действие на специфические рецепторы основано прежде всего на том, что макромолекулярные структуры избирательно чувствительны к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором сопровождaeтся физиологическими, биохимическими изменениями в организме, которые в конечном итоге определяют клинический эффект.

Лекарственные средства, повышающие функциональную активность рецепторов, называются агонистами, а препараты, препятствующие действию специфических агонистов, -- антагонистами. Различают антагонизм конкурентный и неконкурентный. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным медиатором за места соединения в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть восстановлена большими дозами -- агониста или естественного медиатора.

По чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам рецепторы делятся на группы.

Чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими, чувствительные к адреналину -- адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергаческие рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Различают н-холинорецепторы, которые находятся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов: альфа1, альфа2, бета1, бета2. Существуют также Н1, и Н2-- гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы. Влияние на активность ферментов связано с тем, что некоторые лекарственные вещества способны повышать и угнетать активность специфических ферментов. Ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид, ниаламид) препятствуют разрушению адреналина и усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, усиливая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

2. Виды действия лекарственных веществ

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo -- поглощаю) - это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтивном действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи под действием эфирного горчичного масла является применение горчичников при патологии органов дыхания, в результате чего рефлекторно улучшается трофика тканей. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие лекарственного вещества на сердце, сосуды, кишечник и другие органы возникает при непосредственном воздействии его на клетки этих органов. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного действия на кардиомиоциты. В то же время вызываемое сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором лекарственное вещество изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначается как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие. Действие, ради которого применяется лекарственное вещество при лечении данного заболевания. Например, фенитоин (дифенин) обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основным действием фенитоина является противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов - антиаритмическое.

Все остальные эффекты лекарственного вещества (кроме основного), которые возникают при его приеме в терапевтических дозах, расцениваются как проявления побочного действия. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) -- нарушать слух. Отрицательное побочное действие часто является причиной ограничения применения того или иного лекарственного вещества и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие лекарственного вещества направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин -- на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Центральное действие возникает вследствие прямого влияния лекарственного вещества на ЦНС (головной и спинной мозг). Центральное действие характерно для веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза и некоторых других центральное действие является основным. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные (противоаллергические) средства вследствие их центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием лекарственных веществ на периферический отдел нервной системы или непосредственным действием на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты чаще всего являются побочными. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин (аминазин) расширяет сосуды и вызывает снижение артериального давления (нежелательное действие), блокируя периферические а-адренорецепторы.

Обратимое действие является следствием обратимого связывания лекарственного вещества с "мишенями" (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи другим соединением.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания лекарственного вещества с "мишенями". Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функция этого фермента восстанавливается.

3. Каким механизмом действия обладает мезатон: рефлекторным, ферментативным, рецепторным? Перечислить показания для применения, побочные эффекты и противопоказания

Мезатон (Фенилэфрин) представляет собой избирательный a-адреномиметик.

Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, при подготовке и во время оперативных вмешательств, используют для осмотра глазного дна, лечения конъюнктивита (глазные капли), ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа (вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).

Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.

Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмию).

Противопоказания к применению мезатона -- артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.

Побочные действия: возбуждение, головная боль, раздражительность, слабость, гипертензия, аритмия, угнетение дыхания, боли в области сердца, олигурия, тремор конечностей, парестезии, ишемия и некроз кожи в месте инъекций.

4. При каком наследственном дефекте обмена возможно атипичное действие миорелаксанта дитилина (паралич мускулатуры и остановка дыхания на 2-3 часа). Как называется это явление

Чувствительность к дитилину (суксаметонию) связана с мутацией в локусе сывороточной холинестеразы - Аномальная холинестераза

Gene: [03q252/CHE1] butyrylcholinesterase (cholinesterase 1, serum) не инактивирует дитилин, применяющийся в хирургии как мышечный релаксант, поэтому у обладателей такого фермента возможна длительная остановка дыхания (в течение нескольких часов).

Для его устранения необходимо вливание крови или плазмы крови здорового человека, в которых содержится данный фермент.

5. Антидепрессанты, классификация, механизмы действия, фармакологические эффекты, показания для назначения

Антидепрессанты - лекарственные средства, применяемые для лечения депрессий.

Депрессией (от лат. depressio -- подавление, угнетение) называется психическое расстройство, оказывающее существенное отрицательное влияние на социальную адаптацию и качество жизни и характеризующееся патологически пониженным настроением (гипотимией) с пессимистической оценкой себя и своего положения в окружающей действительности (может сопровождаться суицидальными попытками), торможением интеллектуальной и моторной деятельности, снижением побуждений и соматовегетативными нарушениями. Механизмы депрессии окончательно не выяснены. Наиболее разработана биохимическая теория возникновения этого заболевания. Согласно этой теории при депрессивных состояниях отмечается патологически пониженное содержание моноаминов норадреналина и серотонина в головном мозге, а также снижается чувствительность рецепторов, воспринимающих воздействие этих нейромедиаторов.

Антидепрессанты различаются по механизму действия и подразделяются на следующие группы:

I. Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

1. Средства неизбирательного действия (преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина и норадреналина): Амитриптилин (Триптизол, Амизол), имипрамин (Имизин, Мелипрамин), пипофезин (Азафен)

2. Средства избирательного действия

а) ингибиторы нейронального захвата серотонина

Флуоксетин (Прозак), пароксетин (Паксил)

б) ингибиторы нейронального захвата норадреналина: Мапротилин (Людиомил)

II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Ингибиторы МАО неизбирательного действия (МАО-А и МАО-В): Ниаламид

Ингибиторы избирательного действия (МАО-А): Моклобемид (Аурорикс).

I. Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

1. Средства неизбирательного действия (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата моноаминов).

Препараты этой группы неизбирательно ингибируют обратный нейрональный захват моноаминов: преимущественно норадреналина и серотонина.

Представителями этой группы препаратов являются трициклические антидепрессанты амитриптилин и имипрамин, которые обладают антидепрессивными и седативными свойствами. Седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина; имипрамин на фоне угнетенного настроения может оказывать психостимулирующее действие. Антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2-3 нед. постоянного приема. Седативный эффект проявляется раньше антидепрессивного.

Трициклические антидепрессанты проявляют М-холиноблокирующую и а-адреноблокирующую активность. Поэтому для этих препаратов характерны такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, констипация, задержка мочеиспускания, снижение артериального давления.

Амитриптилин является одним из наиболее эффективных препаратов. Антидепрессивное действие у амитриптилина сочетается с выраженным седативным эффектом, значительной холиноблокирующей активностью и антигистаминными свойствами. Ингибируя обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина, препарат ослабляет или устраняет тревогу, ажитацию и собственно депрессивные проявления.

Блокада пресинаптических М-холинорецепторов адренергических синапсов способна усиливать высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний, что теоретически может усиливать антидепрессивное действие амитриптилина. Амитриптилин показан при эндогенных депрессиях, тревожно-депрессивных и невротических состояниях. Антидепрессивное действие развивается при систематическом приеме препарата в среднем через 2--3 нед. Кроме того, амитриптилин обладает анальгетической активностью, как анальгетик применяется при хронических болях.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь. Метаболизируется в печени. В значительной степени (более чем на 90%) связывается с белками плазмы крови и тканей. Метаболизируется в печени, выводится главным образом почками в виде метаболитов (t составляет 10--26 ч).

Побочные эффекты амитриптилина и противопоказания к его применению в ряде случаев обусловлены блокадой периферических М-холинорецепторов: сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания; нарушение сердечного ритма. Вследствие блокады а-адренорецепторов возможна ортостатическая гипотензия. Кроме того, препарат иногда вызывает сонливость, головокружение, аллергические реакции.

Имипрамин также относится к группе трициклических антидепрессантов 1-го поколения. В отличие от амитриптилина он обладает в спектре фармакологической активности еще и стимулирующими свойствами. Седативный компонент, а также холиноблокирующее действие выражены у имипрамина в меньшей степени, чем у амитриптилина.

Пипофезин является отечественным препаратом трициклических антидепрессантов. Он выгодно отличается от предыдущих препаратов отсутствием М-холиноблокирующей активности. Оказывает умеренное антидепрессивное действие и применяется при депрессиях легкой и средней тяжести.

Трициклические антидепрессанты нельзя назначать вместе с неизбирательными ингибиторами МАО. Интервал между приемом этих препаратов должен составлять не менее 2 недель.

2. Средства избирательного действия

а) Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина.

Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы преимущественно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС, в результате ингибирования обратного захвата серотонина нейронами мозга.

Препараты этой группы отличаются от неизбирательных ингибиторов обратного захвата моноаминов прежде всего меньшим (вплоть до полного отсутствия) холиноблокирующим действием, а также незначительным влиянием на а-адрено- и гистаминовые рецепторы, что выгодно отличает их от препаратов неизбирательного действия, меньшим количеством побочных эффектов, связанных с блокадой этих рецепторов. К этой группе препаратов относятся пароксетин, флуоксетин.

Пароксетин преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, что приводит к усилению серотонинергических влияний в ЦНС. Считается, что он наиболее сильный ингибитор обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия.

Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме проявляется в среднем через 10--14 дней. В сравнении с трициклическими антидепрессантами оказывает менее выраженное М-холиноблокирующее действие и незначительный антигистаминный эффект. На фоне лечения пароксетином наблюдается уменьшение состояния тревоги, депрессии и расстройства сна. Показаниями для применения пароксетина являются тяжелые депрессивные расстройства. Препарат назначают 1 раз в сутки.

Побочные эффекты при приеме препарата: тошнота, головная боль, кожный зуд, крайне редко -- нарушение аккомодации, расширение зрачка; тахикардия; нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.

Флуоксетин по механизму действия близок к пароксетину: блокирует обратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональный захват норадреналина (избирательность действия по отношению к нейрональному захвату серотонина ниже, чем у пароксетина). Антидепрессивный эффект при постоянном приеме препарата развивается через 1--3 нед. В отличие от трициклических антидепрессантов у флуоксетина практически отсутствует седативный эффект (напротив, он оказывает некоторое психостимулирующее действие). Флуоксетин обладает незначительной М-холиноблокирующей активностью (меньшей, чем у пароксетина), практически не обладает а-адреноблокирующими и антигистаминными свойствами. В отличие от трициклических антидепрессантов характеризуется низкой токсичностью. Из побочных эффектов отмечаются нарушение аппетита (оказывает анорексигенное действие), тошнота, акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессонница, головные боли, кожные высыпания.

Препараты этой группы нельзя применять вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, так как это может привести к избыточному повышению концентрации серотонина ("серотониновый синдром"), что проявляется спутанностью сознания, психомоторным возбуждением, мышечной ригидностью, гипертермией, сердечно-сосудистым коллапсом. В связи с опасностью таких серьезных осложнений интервал между приемом препаратов этой группы и приемом неизбирательных ингибиторов МАО должен составлять не менее 2 нед.

б) Избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина

Мапротилин по своим фармакологическим свойствам близок к трициклическим антидепрессантам. Препарат блокирует обратный захват моноаминов, но в отличие от других антидепрессантов этой группы он значительно более сильно тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями по сравнению с обратным захватом серотонина.

Это позволяет говорить об избирательном ингибировании мапротилином обратного нейронального захвата норадреналина. Холиноблокирующая и а-адреноблокирующая активность у мапротилина выражены умеренно.

Антидепрессивное действие мапротилина сопровождается анксиолитическим и умеренным седативным эффектом.

Показаниями к применению препарата являются различные формы депрессий, в том числе сопровождающиеся страхом, раздражительностью.

Побочные эффекты обусловлены как периферическими эффектами препарата, в том числе связанными с М-холиноблокирующим действием (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания), так и центральными (головная боль, головокружение, парестезии, общая слабость, вялость, сонливость). Наиболее часто могут появляться кожная сыпь, зуд, крапивница.

I. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

При участии этого фермента происходит окислительное дезаминирование моноаминов: норадреналина, серотонина, дофамина, что приводит к их инактивации. Известны две разновидности моноаминоксидазы: МАО-А и МАО-В, значение ингибирования которых неоднозначно для лечения депрессий. МАО-А преимущественно инактивирует норадреналин и серотонин, а МАО-В -- дофамин. Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) не влияют на течение депрессии и используются для лечения паркинсонизма. Антидепрессивное действие ингибиторов МАО зависит от ингибирования МАО-А, в результате чего в тканях мозга повышается содержание норадреналина и серотонина. Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного (ингибируют МАО-А и МАО-В) и избирательного (в основном ингибируют МАО-А) действия.

1. Ингибиторы МАО неизбирательного действия

Представителем препаратов этой группы является Ниаламид.

Ниаламид необратимо и неизбирательно блокирует как МАО-А, так и МАО-В. Препарат оказывает антидепрессивное и психостимулирующее действие (вызывает возбуждение, бессонницу). Антидепрессивное действие препарата развивается не сразу, а через 7--14 дней при его систематическом приеме. Вследствие необратимого ингибирования МАО активность этого фермента восстанавливается только через 2 нед. (время, необходимое для синтеза новых молекул фермента).

Показаниями к применению ниаламида являются депрессивные состояния, сочетающиеся с вялостью, заторможенностью. Ниаламид уменьшает ощущение боли при стенокардии. Препарат применяется редко из-за большого количества серьезных побочных эффектов, связанных с неселективным ингибированием МАО во всем организме (в ЦНС и в периферических тканях). Вследствие возбуждающего действия на ЦНС возникают беспокойство, бессонница, возможны тремор, судороги. Препарат понижает артериальное давление, возможна ортостатическая гипотензия. Ниаламид может оказывать гепатотоксическое действие.

Препарат нельзя назначать вместе с трициклическими антидепрессантами (между приемом препаратов должен быть перерыв в 2--3 нед). Кроме того, ниаламид усиливает прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина, амфетамина, тирамина), так как при ингибировании МАО в окончаниях симпатических нервов накапливается норадреналин, который высвобождается из них под действием вышеназванных веществ. Тирамин в большом количестве содержится в сыре и некоторых других пищевых продуктах (бананы, бобы сои, пиво, дрожжевые экстракты и др.). Употребление этих продуктов при приеме ниаламида приводит к гипертензивному кризу (такое взаимодействие получило название "сырный эффект").

2. Ингибиторы МАО избирательного действия.

Препаратом избирательного действия в отношении ингибирования МАО-А является Моклобемид (Аурорикс), который обратимо ингибирует этот фермент. В результате временно ингибируется метаболизм биогенных аминов, преимущественно серотонина и норадреналина. Препарат действует более кратковременно, чем ниаламид.

При сохранении достаточной активности оказывает менее выраженные побочные эффекты, характерные для ингибиторов МАО неизбирательного и необратимого действия, не обладает ярко выраженными токсическими свойствами, в частности, гепатотоксичностью, в сочетании с симпатомиметиками (в том числе при употреблении продуктов, содержащих тирамин) не повышает артериальное давление.

В последние годы появились эффективные антидепрессанты с другими механизмами действия.

3. Средства, повышающие обратный нейрональный захват серотонина

Тианептин (Коаксил) -- антидепрессант с анксиолитическими свойствами, повышает обратный нейрональный захват серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа. На обмен дофамина и норадреналина в ЦНС влияет относительно слабо.

Тианептин нормализует поведение, улучшает сниженное настроение и уменьшает соматические симптомы, способствует восстановлению нормального физиологического сна, улучшает концентрацию внимания, не оказывает отрицательного влияния на память, не подавляет либидо. К препарату не развивается привыкания.

Показаниями к применению препарата являются депрессивные состояния невротического и реактивного происхождения; тревожно-депрессивные состояния с соматическими жалобами; тревожно-депрессивные состояния у больных хроническим алкоголизмом.

Побочные эффекты возникают сравнительно редко и не носят угрожающего жизни характера. Обычно это боли в эпигастрии и в животе, сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, запоры, метеоризм; нарушения сна, сонливость, астения, головокружение, головная боль, тремор; тахикардия, экстрасистолия, загрудинные боли; затруднение дыхания; мышечные боли, боли в пояснице.

4. Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Миртазапин (Ремерон) блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы в адренергических и серотонинергических синапсах, в результате чего увеличивается высвобождение норадреналина и серотонина из окончаний нервных волокон. Специфической особенностью миртазапина является то, что выделившийся в результате стимуляции а2-адренорецепторов серотонин стимулирует лишь серотониновые 5-НТ-рецепторы, благодаря чему развивается антидепрессивный эффект, в то время как 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторы препарат блокирует и таким образом препятствует действию на них серотонина. Данный механизм действия миртазапина на обе нейромедиаторные системы в ЦНС обеспечивает антидепрессивный эффект. Препарат оказывает седативное действие, что связывают с блокадой гистаминовых H1-рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы и периферические а1-адренорецепторы.

Препарат применяется при эндогенных депрессиях, психомоторной заторможенности. Антидепрессивный эффект развивается через 1--2 нед. По эффективности он превосходит трициклические антидепрессанты.

Из побочных эффектов отмечают повышение аппетита и прибавку массы тела, чрезмерный седативный эффект, апатию, подергивание мышц, редко возникает ортостатическая гипотензия (вследствие блокады а2-адренорецепторов), агранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром отмены.

6. Нейролептики, механизм действия, возможность их применения для купирования тошноты и рвоты, показания для назначения, их недостатки

Антипсихотические средства (нейролептики) -- лекарственные средства, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную симптоматику психозов.

Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Психоседативное действие характеризуется общим успокоением, сопровождающимся устранением аффективной напряженности, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности.

Основное действие всех известных сегодня нейролептиков (как полагают, так как точно в психиатрии ничего не изучено) - снижение передачи нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин - блокада дофаминовых D2 нейронов. При этом снижение передачи нервных импульсов в дофаминовых системах мезолимбической области мозга является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие позитивной симптоматики (бреда, галлюцинаций). А вот снижение передачи нервных импульсов в экстрапирамидной и в тубероинфундибулярной системе гипоталамус -- гипофиз является вредным и нежелательным эффектом, ответственным за экстрапирамидные побочные явления, наблюдаемые у 50--60% больных, и повышение уровня пролактина в крови, с которым связан ряд других побочных эффектов. Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути антипсихотиками обуславливает развитие негативной симптоматики (к которой различные авторы относят либо притупленный аффект, эмоциональный аутизм, социальную отгороженность, либо апатию, ангедонию и т. п.) и нейрокогнитивного дефицита -- нарушения мышления, внимания, оперативной памяти, снижения коммуникативных способностей.

Для всех современных антипсихотиков существует так называемый "антипсихотический порог", ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты -- снотворный, седативный и противотревожный, или, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима не менее чем 60--65% блокада передачи нервных импульсов в дофаминовых системах мезолимбики и мезокортики (в первую очередь рецепторов D2-типа).

Также нейролептики в разной степени блокируют М-холинэргические, гистаминовые, адренорецепторы разных типов.

Блокада D2-рецепторов (или некий другой механизм действия нейролептиков) обуславливает антипсихотический эффект, а также служит причиной развития самых тяжёлых побочных действий - поздней дискинезии, нейролептической депрессии, паркинсонизма, акатизии, импотенции, молокоистечения. Также к числу поздней дискинезии причисляют оксидативный стресс, вызванный реакцией на блокаду рецепторов, прямой нейротоксичное воздействие и ещё неизвесные механизмы.

Блокадой адренорецепторов достигается сильный седативный эффект, гистаминовых р. - сильный снотворный, холинэргических р. - ухудшение памяти, седативный эффект, уменьшение симптомов паркинсонизма. Нейролептик становится как бы циклодол сам себе - он сильно угнетает сразу две "конкурирующие" структуры мозга, что приводит к уменьшению паркинсоподобных побочных действий, но никогда - к полному исчезновению. С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связано антихолинергическое действие некоторых антипсихотиков (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запоры).

Группа типичных антипсихотиков воздействует в основном на дофаминовые рецепторы и блокирует, как правило, 75--80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей -- на метаболизм, к примеру, серотонина и других нейротрансмиттеров.

Видно, что единственные терапевтические эффекты действий нейролептиков заключаются в просто отключении разных частей мозга - именно всех тех, где эти рецепторы встречаются.

Холинэргические нейроны ответственны за память и находятся в мозгу повсевместно - и в больших полушариях тоже. D2-рецепторы находятся в разных "недумающих" формациях мозга, ответственных за эмоции, фомировании памяти и мышления, движение, а также в коре головного мозга, где происходят основные мыслительные процессы.

Блокада рецепторов - не единственный механизм действия этих препаратов. Есть ещё и прямое нейротоксичное действиен, и оксидативный стресс и ещё много чего... Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать сахарный диабет и инсульт, чем типичные, и вызывают большую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%. Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта. Особенно высок этот риск у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками.

Противорвотное действие.

Нейролептики, блокируя D2-рецепторы дофамина в триггерной зоне рвотного центра, устраняют рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, их лучевой терапии и химиотерапии. Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфина. Антипсихотические нейролептики -- производные фенотиазина и бутирофенона -- купируют также рвоту вестибулярного происхождения.

Применение нейролептиков опасно при токсикозе беременности вследствие тератогенного эффекта. Нейролептики подавляют упорную патологическую икоту, например, при опухоли спинного мозга.

Основные побочные действия типичных нейролептиков

Главное - нейролептики могут вызвать побочные действия, неотличимые от симптомов психических расстройств, в том числе и тех, которые "лжелечатся" этими нейролептиками - бред, галлюцинации, нарушения мышления. Особенно, это относится к "стимулирующим" нейролептикам - галоперидол, трифтазин, рисполепт. Многие новейшие атипичные нейролептики также могут вызывать такие последствия.

Поздняя дискинезия (Tardive Dyskinesia)

Одним из наиболее тяжёлых, но не единственным, побочным действием является поздняя (тардивная) дискинезия. Это необратимое неврологическое нарушение вызывается достаточно длительным (от 3 месяцев) приёмом нейролептиков, а также антидепрессантов. Оно проявляется в виде непроизвольных повторяющихся движений вроде - высовывание языка, хоботкообразных движений рта, надувание щёк, морганий, в более тяжёлых случаях- движения пальцев, рук, ног, туловища.

Акатизия

Акатизия крайне неприятное чувство внутреннего дискомфорта, проявляющееся в неусидчивости, невозможности оставаться на месте. Тяжесть акатизии может варьировать от лёгкого ощущения беспокойства до сильнейшего волнения и полной невозможности сохранять покой, сопровождаемых серьёзной дисфорией. Может подтолкнуть к суициду или убийству.

Отчасти, из-за неспособности пациента описать своё состояние, акатизия зачастую остаётся недиагностированной или чаще всего списывается психиатрами на лжеболезнь. При этом, увеличение дозы нейролептиков, в целях снизить возбуждение, обычно только усугубляет акатизию.

Наличие акатизии означает, что пациент подвергается особенно большому риску развития поздней дискинезии в последующем.

Распространённость - практически у всех нейролептиков, при достаточно высоких дозах. Особенно часто встречается у "стимулирующих" нейролептиков - галоперидола, трифлуоперазина и прочих пиперазиновых фенотиазинов, рисперидона - уже в минимальных дозах. У остальных нейролептиков реже, но всё равно, даже у усыпляющего аминазина, тоже есть.

Лекарственный паркинсонизм

Проявляется в виде замедленных, "ступенчатых" движений, дрожания рук и ног, маскообразное лицо, семенящую походку и слюнотечение.

Психиатрия предлагает снимать эти явления т.н. "корректорами" (холинолитиками-тригексифенидил (циклодол), бипериден (акинетон) и т.п.) Эти вещества помогают тем, что блокируют холинэргические рецепторы, подавляя дополнительно другие части мозга, чем те, которые подавляют нейролептики. Как и следовало ожидать, они также снижают антипсихотическую активность антипсихотиков и ускоряют развитие поздней дискинезии. Многие нейролептики (аминазин, тизерцин, сонапакс, клопиксол и т.п.) сами блокируют эти рецепторы, что создают иллюзию того, что они не так сильно действуют на дофаминэргические рецепторы и вообще вроде "мягче".

"Овощное состояние" (нейролепсия, нейролептическая депрессия)

Проявляется в отсутствии желаний, слабым реагированием на раздражители. Делать ничего не хочется. Больные становятся послушными (чему радуются психиатры и многие родственники пациентов). Им запросто можно скормить нелюбимую обычно кашу, или заставить делать то, что обычно пациент делать не станет - сходить в магазин, подстричь волосы, застелить постель и даже продолжать лечение дальше.

7. В чем различия в действии гепарина и варфарина? Показания для применения

Гепарин - физиологический антикоагулянт прямого действия, влияющий на все этапы свертывания крови, действует в комплексе с антитромбином III и неэффективен в его отсутствие (в этом случае гепарин вводят с одногруппной плазмой или препаратом антитромбина III по 500-1000 ЕД/сут). В больших дозах нарушает агрегацию тромбоцитов в сыворотке крови, обладает иммуносупрессивными свойствами.

Применяют гепарин местно и парентерально. При внутривенном введении эффект развивается немедленно и продолжается до 6 ч Гепарин применяют для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефрит), в комплексном лечении атеросклероза.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД).

Основные осложнения при применении гепарина - кровоизлияния, для предупреждения которых необходимо постоянно контролировать время свертывания крови. При передозировке используют специфический антагонист гепарина - протамина сульфат. Возможны также аллергические реакции, остеопороз, тромбоцитопения.

Варфарин относится к антикоагулянтам непрямого действия, является антагонистом витамина К и нарушает образование факторов свертывания крови в печени. Препарат назначают внутрь. Он обладает длительным латентным периодом, его действие проявляется не сразу, поэтому применяется для длительного лечения и профилактики тромботических осложнений. Все препараты способны кумулировать.

Применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболии (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Наиболее частые осложнения при применении антикоагулянтов непрямого действия - кровотечения, для предотвращения которых необходим контроль за уровнем тромбинового индекса (не менее 45 %) и состоянием мочи (возможна гематурия). Помощь при передозировке - отмена антикоагулянта и назначение препаратов витамина К.



8. Какие препараты неблагоприятно влияют на липидный состав крови: нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты ионов кальция, ингибиторы АПФ

лекарственный мезатон антидепрессант нейролептик

b-блокаторы неблагоприятно влияют на уровень липидов, но этот эффект зависит от дозы препаратов и продолжительности лечения. Несмотря на то, что b-блокаторы могут транзиторно увеличивать уровень триглицеридов и снижать уровень липопротеидов высокой плотности, они значительно уменьшают частоту внезапной смерти, общей смертности и повторного инфаркта миокарда у лиц с ранее перенесенным инфарктом миокарда. b-блокаторы могут умеренно уменьшать концентрацию сывороточного холестерина и повышать уровень липопротеидов высокой плотности. Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция и препараты центрального действия не влияют на показатели липидного профиля.

9. В какой период инфаркта миокарда наиболее показано введение стрептокиназы

Стрептокиназу вводят при остром инфаркте миокарда в течение первых 12 ч.

10. Какие антиангинальные средства замедляют антривентрикулярную проводимость

Атриовентрикулярная блокада -- нарушение атриовентрикулярной (от предсердий к желудочкам) проводимости -- чаще встречается у больных атеросклеротическим кардиосклерозом, при воспалительных заболеваний сердца -- миокардитах ревматической или иной этиологии, при дигиталисной интоксикации (отравлении препаратами наперстянки) или передозировке других лекарственных средств, влияющих на проводимость. Атриовентрикулярная блокада требует неотложной терапии в случае развития обмороков (синдрома Морганьи -- Адамса -- Стокса).

Если АВ-блокада вызвана приемом лекарственных средств (сердечных гликозидов, антиаритмических препаратов, в-блокаторов), необходимо проведение корректировки дозы или их полная отмена.

Нередко применяется атропин с целью воздействия на блуждающий нерв, в некоторых случаях может наблюдаться улучшение проводимости, однако это встречается нечасто. Иногда на фоне замедленного желудочкового ритма атропин и другие препараты белладонны могут увеличить склонность к эктопическим аритмиям. Применяются также адреналин, изадрин, изупрел (изопротеренол) по 0,005- 0,01 г сублингвально. Последний является особенно мощным стимулятором бета-адренорецепторов. Он учащает сердечные сокращения и увеличивает их силу, чем и обусловлен его эффект при нарушении атриовентрикулярной проводимости, возможно, играет роль и его влияние на венечный кровоток. С целью воздействия на бета-адренорецепторы применяется также эфедрин (0,025 г 2-3 раза в день) или алупент (0,01 г 6-8 раз в день).

Вводят также натрия лактат (200 мл 10% раствора внутривенно калельно), который повышает возбудимость миокарда и благоприятно влияет на содержание ионов Na+, K+, и натрия гидрокарбонат (60-70 мл 7,5% раствора).

Целесообразно введение дихлотиазида, поскольку он уменьшает содержание калия в организме. Известно, что гиперкалиемия и ацидоз вызывают нарушения атриовентрикулярной проводимости, поэтому улучшение последней может быть достигнуто снижением уровня калия в плазме крови и устранением ацидоза.



11. В чем состоит роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в регуляции АД? Какими средствами можно воспользоваться для снижения ее активности при гипертонической болезни. Препараты и их механизмы действия

Во многих случаях артериальная гипертензия связана с повышением активности системы ренин-ангиотензин. Юкстагломеруляр-ные клетки (расположены около приводящих артериол почечных клубочков) в ответ на снижение кровоснабжения почек, на стимуляцию симпатической иннервации выделяют ренин, способствующий образованию ангиотензина I, из которого под влиянием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) образуется ангиотензин II.

Ангиотензин II стимулирует:

1) ангиотензиновые AT₁-рецепторы кровеносных сосудов (вызывает сужение сосудов);

2) симпатическую иннервацию сердца и сосудов (стимулируются центры симпатической иннервации, симпатические ганглии, пресинаптические ангиотензиновые рецепторы окончаний адренергических волокон и увеличивается выделение норадреналина);

3) секрецию альдостерона клетками коры надпочечников.

Все это способствует повышению артериального давления. Система ренин--ангиотензин активируется также при сердечной недостаточности, что создает дополнительную нагрузку на сердце. В медицинской практике используют в основном 3 возможности снижения активности системы ренин--ангиотензин:

1) уменьшение секреции ренина -- в-адреноблокаторы;

2) нарушение образования ангиотензина II -- ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз;

3) нарушение действия ангиотензина II - блокаторы АТ₁-рецепторов.

Средства, уменьшающие секрецию ренина

Секрецию ренина снижают вещества, которые уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации на юкстагломерулярные клетки, продуцирующие ренин. Эти клетки содержат в_1- адрено-рецепторы, поэтому одним из компонентов механизма гипотензивного действия в-адреноблокаторов является уменьшение секреции ренина.

Ингибиторы АПФ

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также инактивирует брадикинин, который расширяет кровеносные сосуды и раздражает чувствительные рецепторы.

Ингибиторы АПФ препятствуют образованию ангиотензина II. В связи с этим:

1) уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II;

2) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на симпатическую нервную систему;

3) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдостерона (при снижении секреции альдостерона увеличивается выведение из организма Na⁺ и задерживается выведение К⁺).

Кроме того, при ингибировании АПФ устраняется инактивирующее влияние АПФ на брадикинин -- уровень брадикинина повышается. Брадикинин оказывает сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудов, стимулирует чувствительные нервные окончания.

Снижение уровня ангиотензина II, выведение Na⁺ и повышение уровня брадикинина ведут к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Частота сокращений сердца при этом мало меняется.

По сравнению с другими антигипертензивными средствами ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ:

1) оказывают стойкий гипотензивный эффект;

2) не вызывают задержки натрия и воды;

3) не вызывают ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии;

4) для этих препаратов не характерно развитие толерантности при повторном применении;

5) не выражен синдром отмены.

Ингибиторы АПФ каптоприл, лизиноприл, эналаприл, перин-доприл и др. применяют:

1) при артериальной гипертензии,

2) при хронической застойной сердечной недостаточности.

При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ особенно эффективны, если повышение артериального давления связано с активацией системы ренин-ангиотензин (почечная гипертензия, поздние стадии гипертонической болезни). Ингибиторы АПФ можно применять при артериальной гипертензии, связанной со стенозом артерии одной из почек, но они противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина II на эфферентные артериолы почечных клубочков).

При хронической застойной сердечной недостаточности ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают соответственно постнагрузку и преднагрузку на сердце. При этом недостаточное сердце начинает сокращаться более продуктивно -- сердечный выброс увеличивается.

Ингибиторы АПФ оказываются полезными в постинфарктном периоде: улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность.

Каптоприл (капотен, тензиомин) назначают внутрь. Длительность действия 6--8 ч. Для более быстрого снижения артериального давления (при нетяжелом гипертензивном кризе) препарат применяют сублингвально. Помимо артериальной гипертензии, каптоприл применяют при хронической сердечной недостаточности.

Побочные эффекты каптоприла:

* артериальная гипотензия при первом применении, особенно на фоне дегидратации (действие диуретиков, чрезмерное потоотделение);

* сухой кашель; I

* крапивница, кожный зуд; I действие брадикинина

* ангионевротический отек; I

* головная боль, головокружение;

* нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея или констатация;

* гиперкалиемия (уменьшение продукции альдостерона);

* протеинурия (особенно у больных с нарушениями функции почек);

* парестезии;

* нейтропения;

* снижение либидо.

Лизиноприл действует 24 ч; назначается 1 раз в сутки.

Эналаприл (ренитек) -- пролекарство; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; превращается в активныйэналаприлат. Длительность действия 24 ч

Эналаприлат при артериальной гипертензии вводят внутривенно капельно.

Сходными с эналаприлом свойствами обладают периндоприл (престариум), рамиприл, трандолаприл (гоптен), фозиноприл. моэксиприл.

Побочные эффекты указанных ингибиторов АПФ сходны с побочными эффектами каптоприла.

Ингибиторы вазопептидаз

К вазопептидазам относят АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует атриальный натрийуретический пептид. Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение артериального давления, для снижения артериального давления были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы.

Особый интерес представляет омапатрилат, который ингибирует и нейтральную эндопептидазу, и АПФ. Блокада вазопептидазы препятствует протеолизу натрийуретических пептидов, брадикинина и адреномедуллина. Это обеспечивает выраженный гипотензивный эффект, улучшение почечного кровотока, рост экскреции ионов натрия и воды, а также тормозит продукцию коллагена фибробластами сердца и сосудов. При мягкой и умеренной артериальной гипертензии омапатрилат снижаетсистолическое и диастолическое АД, не изменяет частоту сердечных сокращений. Выявлена также клиническая эффективность омапатрилата при стенокардии и хронической сердечной недостаточности (снижение летальност и, рост толерантности к физической нагрузке, улучшение функционального класса).

Омапатрилат принимают внутрь. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 0,5 -- 2 ч, период полуэлиминации составляет 14 -- 19 ч. Активность АПФ сохраняется сниженной на 80% в течение 24 ч. При почечной недостаточности элиминация омапатрилата не нарушается. У 7,3% больных омапатрилат вызывает головную боль, что сопоставимо с эффектом плацебо, у 2,2% возникает опасность ангионевротического отека.

Блокаторы АТ₁-рецепторов

Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотензиновые рецепторы, которые обозначают как АТ₁-рецепторы и АТ₂-рецепторы.

Лозартан (козаар), валсартан препятствуют действию ангиотензина II на AT₁-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ₂-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов.

Применяют лозартан и валсартан для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов АПФ. Препараты назначают внутрь 1 раз в день.

Другие препараты этой группы -- кандесартан, ирбесартан (Апровель), тел-мисартан обладают сходными с лозартаном свойствами.

В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ₁-рецепторов не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов. В частности, эти препараты не вызывают сухой кашель, при их применении ангионевротический отек бывает редко. Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы АТ₁-рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени.

12. Блокаторы кальциевых каналов (классификация, особенности действия и применения)

Вещества этой группы блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, которые имеют наибольшее функциональное значение для сердца и артериальных сосудов. В связи с этим блокаторы кальциевых каналов действуют в основном на сердце и артериальные сосуды (действие на венозные сосуды незначительно, поэтому блокаторы кальциевых каналов практически не вызывают ортостатической гипотензии). Кроме того, эти препараты оказывают слабое бронхолитическое, токолитическое, антиагрегантное и противоатеросклеротическое действие.

Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:

...