Промышленное изготовление эмульсий и суспензий

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

Введение

І. Обзор литературы

1. Виды лекарственных форм, представляющих собой микрогетерогенные системы

1.1 Суспензии

1.2 Эмульсии

2. Промышленное производство суспензий и эмульсий

2.1 Метод Смешение фаз

2.2 Размалывание в жидкой среде

2.3 Ультразвуковое диспергирование

2.4 Механические излучатели

2.5 Электромеханические излучатели

3. Стандартизация суспензий и эмульсий

ІІ. Экспериментальная часть

Заключение

Литература



Введение

Суспензионные лекарственные формы в дисперсологической классификации лекарственных форм относят к свободнодисперсным системам с жидкой дисперсионной средой.

В коллоидной химии понятие дисперсности включает широкую область размеров частиц: от больших, чем молекулы, до видимых невооруженным глазом, т.е. от 10-7 до 10-2 см. Системы с размерами частиц менее 10-7 см не относятся к коллоидным системам и образуют истинные растворы. лекарственный суспензия эмульсия

Высокодисперсные или собственно коллоидные системы включают частицы размером от 10-7 до 10-4 см (от 1 мкм до 1 нм). В общем случае, высокодисперсные системы называют золями (от лат. Solutio -- раствор). Грубодисперсные системы носят название суспензий и эмульсий, в зависимости от характера дисперсной фазы -- размер их частиц более 1 мкм.



І. Обзор литературы

1. Виды лекарственных форм, представляющих собой микрогетерогенные системы

1.1 Суспензии

Суспензия -- жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Суспензии выпускаются готовыми к применению или в виде порошков и гранул , предназначенных для приготовления суспензий, к которым перед применением прибавляют воду или другую жидкость. Размер частиц дисперсной фазы в суспензиях может быть в пределах от 0,1 до 1 мкм (в тонких суспензиях) или более 1 мкм (в грубодисперсных суспензиях).

По способу применения суспензии классифицируют: для внутреннего, наружного и парентерального. Суспензии для парентерального применения вводят в организм только внутримышечно. Не допускается изготовление суспензий, содержащих сильнодействующие и ядовитые вещества, употребление которых при неточном дозировании может привести к нежелательным последствиям.

Суспензии как лекарственная форма микрогетерогенной системы, относятся к неустойчивым системам и со временем расслаиваются. Скорость седиментации (осаждения) частиц твердой фазы зависит от степени их дисперсности.

Таким образом устойчивость суспензий зависит от физико-химических свойств нерастворимых лекарственных веществ, степени их дисперсности и электрического заряда, вязкости дисперсионной среды.

Одно из наиболее важных требований, предъявляемых к суспензиям, -- их агрегативная и седиментационная устойчивость, чтобы при приеме лекарственную форму можно было достаточно точно дозировать. Явления происходящие на границе раздела фаз, зависят также от величины смачиваемости гидрофильных или гидрофобных частиц , присутствующих в гетерогенной дисперсной системе.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость -- это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему дисперсной фазы. Суспензии являются кинетически неустойчивыми системами. Частицы суспензий по сравнению с истинными и коллоидными растворами имеют довольно крупные размеры, которые под воздействием силы тяжести обладают способностью к седиментации, т.е. опускаются на дно или всплывают, в зависимости от относительной плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды.

Кинетическая устойчивость в дисперсных системах характеризуется законом Стокса:

где х -- скорость оседания частиц, м/с; r -- радиус частиц, м; d1 -- плотность дисперсной фазы, г/м3; d2 -- плотность среды, г/м3; з -- вязкость среды, Па·с; g -- ускорение свободного падения, м/с2.

Закон Стокса применим для монодисперсных систем, в которых частицы имеют сферическую форму. В суспензиях, где частицы не имеют сферической формы и процесс седиментации более сложен, закон Стокса описывает процесс седиментации лишь в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату радиуса частиц, разности плотностей фазы и среды, а также обратно пропорциональна вязкости среды. Следовательно, для уменьшения скорости седиментации, т.е. для повышения седиментационной устойчивости суспензии можно использовать следующие методы:

1. Выбор дисперсионной среды с плотностью, равной или близкой к плотности лекарственного вещества;

2. Уменьшение размеров частиц за счет более тонкого измельчения лекарственного вещества;

3. Выбор дисперсионной среды с высокой вязкостью.

В условиях заводского производства выбор дисперсионной среды, близкой по плотности к плотности лекарственного вещества, выбор среды с высокой вязкостью зачастую невозможен, так как состав лекарственного препарата строго регламентирован соответствующими нормативными документами (Государственная Фармакопея, фарм. статьи, временные фарм. статьи, технические условия). Обычно для повышения седиментационной устойчивости суспензий используется второй метод -- уменьшение размеров частиц лекарственного вещества за счет более тонкого его измельчения.

Малый размер частиц лекарственного вещества обусловливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии. Измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно (2-ой закон термодинамики). Из следствия этого закона, свободная поверхностная энергия частицы стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностной энергии может происходить за счет агрегации (слипания, объединения) частиц.

Агрегативная (конденсационная) устойчивость -- это способность частиц дисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию). Агрегационная устойчивость частиц обеспечивается наличием на их поверхности электрического заряда (вследствие диссоциации, адсорбции ионов и пр.). Препятствуют агрегации также наличие на частицах оболочки из ВМС, ПАВ, сольватной оболочки.

При большом запасе поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (осаждения дисперсной фазы в виде конгломератов -- флокул), при котором вследствие уменьшения агрегативной устойчивости уменьшается кинетическая устойчивость суспензии. Восстановить дисперсную систему в таком случае удается путем взбалтывания. Флокулы по своей физико-химической структуре могут быть аморфные (плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые) и кристаллические. В последнем случае восстановить дисперсную систему взбалтыванием не удается.

Для повышения агрегативной устойчивости суспензий необходимо обеспечить наличие на поверхности частиц лекарственного вещества электрических зарядов, что достигается добавлением в суспензию вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ при получении суспензий (стабилизаторов) используются высокомолекулярные вещества (ВМС), поверхностно-активные вещества (ПАВ) и др.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц лекарственного вещества и, вследствие дифильности ПАВ (т.е. наличия полярной и неполярной частей в молекуле) и наличия диполей (положительного и отрицательного заряда) в молекуле ВМС. Молекулы стабилизатора ориентируются на границе раздела фаз таким образом, что своей полярной (или заряженной) частью они обращены к полярной фазе, а неполярной частью -- к неполярной, образуя, таким образом, на границе раздела фаз мономолекулярный слой. Вокруг этого слоя ориентируются молекулы воды, образуя гидратную оболочку, при этом снижаются силы поверхностного натяжения на границе раздела фаз, что ведет к повышению агрегативной устойчивости суспензии.

Для повышения устойчивости при хранении изготавливаемых в условиях заводского производства суспензий, таким образом, можно использовать два способа: максимальное измельчение лекарственного вещества и введение специально подобранных вспомогательных веществ (стабилизаторов).

С точки зрения биофармации, суспензии как лекарственная форма, имеют преимущества по сравнению с другими лекарственными формами, вследствие реализации ряда фармацевтических факторов, таких как: физическое состояние лекарственного вещества, вспомогательные вещества и другие. Физическое состояние лекарственного вещества , в частности, степень его измельчения и вспомогательные вещества влияют на скорость растворения, биодоступность, метаболизм лекарственных веществ.

В лекарственных веществах в форме суспензий лекарственные вещества находятся в сильно измельченном виде и в присутствии ряда вспомогательных веществ, что дает суспензиям ряд преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами (порошками и таблетками):

- Введение нерастворимых веществ в мелкодисперсном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую поверхность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект. Например, сульфадиметоксин микронизированный (3-12 мкм), вводимый животным в виде 2% водной суспензии из расчета 500 мг/кг, всасывался в кровь значительно быстрее по сравнению с лекарственным веществом, отвечающем требованиям нормативно-технической документации. Его максимальная концентрация через 1-2 ч составляла 18,5-21,9 мг/л, в то время как в контрольной группе максимальный уровень сульфадиметоксина в крови достигался через 4 ч и составлял 5 мг/л.

- Лекарственные вещества в форме суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами. В качестве примера можно привести такой лекарственный препарат, как суспензия цинк-инсулина. Этот препарат оказывает фармакологический эффект в течение 24-36 ч по сравнению с растворами инсулина, действие которых заметно только в течение не более 6 ч.

- В некоторых случаях при назначении лекарственных веществ в форме суспензий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества.

1.2 Эмульсии

Эмульсии -- однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонкодиспергированных жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или парентерального применения. Эмульсии относятся к микрогетерогенным системам, состоящим из дисперсной фазы и дисперсионной среды. Различают два основных типа эмульсий -- дисперсии масла в воде (м/в) и воды в масле (в/м). Для их приготовления в качестве масляной фазы используют персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости.

Кроме того, есть и «множественные» эмульсии, в каплях дисперсной фазы которых диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой.

При разработке составов и технологии эмульсий необходимо учитывать общие свойства ингредиентов, способ получения, реологические, электрические и диэлектрические свойства, а также стабильность при хранении.

Проблема физической стабильности является центральной в технологии эмульсий. Различается несколько видов неустойчивости эмульсий.

Термодинамическая неустойчивость -- свойственна эмульсиям как дисперсным системам со значительной поверхностью раздела фаз, обладающей избытком свободной энергии. При этом выделяются отдельные фазы эмульсии. При слиянии отдельных капель дисперсной фазы в агрегаты наблюдается флоккуляция, соединение всех укрупненных капель в одну большую является коалесценцией.

Кинетическая неустойчивость может проявляться в виде осаждения частиц дисперсной фазы(седиментация) или их всплывание (кремаж) под влиянием силы тяжести согласно закону Стокса.

Третий вид нестабильности -- обращение (инверсия) фаз, т. е. изменение состояния эмульсии от м/в в в/м, или наоборот. Надо отметить, что несмотря на быстрое развитие техники эмульгирования, теория эмульгирования и суспендирования досих пор явно отстает от практики и приготовление эмульсий Остается эмпирической областью. Основы знаний об эмульсиях относятся чаще к идеализированным моделям или к простым системам (например, бензол--вода). В промышленном производстве в основном готовятся эмульсии, имеющие сложный состав.

С целью повышения агрегативнои устойчивости в суспензии и эмульсии вводят стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы загустители, которые понижают межфазное поверхностное натяжение На границе раздела двух фаз, образуют прочные защитные оболочки на поверхности частиц, повышают вязкость дисперсионной среды.



2. Промышленное производство суспензий и эмульсий

При приготовлении в заводских условиях суспензий и эмульсий находят применение следующие способы: смешение, размалывание в жидкой среде, раздробление с помощью ультразвука.

Выбор способа приготовления этих лекарственных форм зависит от ожидаемой степени дисперсности входящих лекарственных и вспомогательных веществ. Микрокристаллические взвеси можно получить конденсационным способом или направленной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных температурных условиях и значениях рН и др.

2.1 Метод Смешение фаз

Простым смешением фаз могут быть получены лишь легко образующиеся эмульсии. Они, как правило, грубо- и полидисперсны и для повышения устойчивости нуждаются в дополнительной гомогенизации.

Для этих целей используют различные мешалки общего типа -- якорные, планетарные, пропеллерные в некоторых случаях применяются различные конструкции специальных мешалок, например дисковые, барабанные.

Дисковые мешалки представляют собой конструкцию из двух дисков, укрепленных на небольшом расстоянии друг от друга на вертикальном валу и вращающихся с большой скоростью в направляющих цилиндрах . Каждый из дисков снабжен отверстиями специальной формы и представляет собой сплошной плоский или сужающийся к периферии диск, диаметр которого составляет 1/0,1--0,15 от диаметра аппарата. Для того чтобы устранить вращение жидкости, на крышке сосуда, в котором ведут перемешивание, укреплены три вертикальные перегородки. При вращении дисков слои жидкости, находящиеся под нижним диском, поднимаются с большой скоростью по оси нижнего направляющего цилиндра, а слои жидкости, находящиеся выше верхнего диска, опускаются вниз по оси верхнего направляющего цилиндра. Столкновение потоков вызывает завихрения во всем объеме жидкости, что соответствует интенсивному перемешиванию. Окружная скорость очень велика -- 5--35 м/сек. Эти мешалки применяются для перемешивания частиц твердых материалов с вязкими жидкостями, или жидкостей с разным удельным весом.

Барабанная мешалка представляет собой барабан типа беличьего колеса. Такие мешалки создают интенсивное перемешивание жидкостей при соблюдении следующих соотношений -- диаметра барабана к диаметру сосуда от 1:4 до 1:6, диаметра барабана к высоте -- 2:3. Для приготовления эмульсий и суспензий высоту заполнения сосуда принимают десятикратной диаметру барабана.

Следует подчеркнуть, что эти мешалки применяются для приготовления эмульсий и суспензий с твердыми частицами, имеющими большой удельный вес. Барабанный смеситель является аппаратом периодического действия. Он прост по устройству, но требует значительного времени для смешивания, что является его недостатком. Вибрационные мешалки имеют вал с закрепленными на нем одним или несколькими перфорированными дисками. Диски совершают возвратно-поступательное движение, при котором достигается интенсивное перемешивание содержимого аппарата. Энергия, потребляемая мешалками этого типа, невелика, поэтому они используются для перемешивания жидких смесей и суспензий преимущественно в аппаратах, работающих под давлением. При использовании вибрационных мешалок время, необходимое для растворения, гомогенизации и диспергирования, значительно сокращается, поверхность жидкости остается спокойной, воронки не образуется. Вибрационные мешалки изготовляются диаметром до 300 мм и применяются в аппаратах емкостью не более 3 м3.

Рис. 1. Дисковая мешалка Рис.2. Схема турбинного распылителя для получения эмульсий

Тонкодисперсные эмульсии получают с помощью турбинных установок. В турбинном распылителе (рис. 2) дисперсная фаза подается по трубе 2 снизу, а дисперсионная среда 3 сверху. При вращении турбины 1 обе фазы перемешиваются, с большой скоростью вылетают, распыляясь, через сопла 4 и образуют эмульсию.

2.2 Размалывание в жидкой среде

Для приготовления суспензий и эмульсий, содержащих твердые вещества, применяются роторно -пульсационные аппараты и коллоидные мельницы различных конструкций.При получении дисперсных систем РПА могут быть погружены в реактор собрабатываемой средой или вне реактора.

Гомогенизация в РПА достигается путем интенсивного механического воздействия на частицы дисперсной фазы, вызывающего турбулизацию и пульсацию смеси. Существуют усовершенствованные конструкции РПА с раздельной подачей компонентов обрабатываемой среды по специальным каналам статора, с лопастями и диспергирующими телами (шары, кольца и др.) на роторе или статоре, с роликовыми подшипниками в обоймах, с рифлеными поверхностями рабочих частей и различного рода зазорами между ними. Чем меньше зазор между вращающимися и неподвижными цилиндрами, тем выше получаемая степень дисперсности.

В РПА таких конструкций намного повышается эффективность диспергирования. С увеличением содержания твердой фазы в суспензиях повышается эффективность диспергирования в РПА, так как дополнительно имеет место интенсивное механическое трение частиц дисперсной среды друг с другом. Затем полученная концентрированная суспензия смешивается с остальной частью дисперсионной среды. С помощью РПА можно совмещать операции диспергирования и эмульгирования, что обеспечивает получение многофазных гетерогенных систем, таких, как эмульсионно-суспензионные линименты стрептоцида, синтомицина и др.

В современных коллоидных мельницах размалывание происходит в жидкой среде при помощи удара и растирания. Чаще всего в промышленности используют бильные и виброкавитационные мельницы .

Для гомогенизации эмульсий применяют также специальные аппараты-гомогенизаторы, имеющие различное устройство. Так, грубодисперсная эмульсия под высоким давлением может продавливаться через узкие каналы и щели гомогенизатора, либо под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, находящегося в гомогенизаторе другого типа, проходить через его щели, распыляясь до состояния тумана.

2.3 Ультразвуковое диспергирование

При воздействии ультразвуковых волн на жидкость возникает явление кавитации, т. е. ультразвуковые волны обладают собственным давлением на жидкость, которое накладывается на постоянное гидростатическое давление. Если в жидкость распространяется звуковая волна, оказывающая давление в 1 атм, то в момент сжатия суммарное давление в жидкости будет равно 2 атм. Жидкости устойчивы против сжатия и очень чувствительны к растягивающим условиям, поэтому в момент разрежения в них образуется большое количество разрывов в местах, где их прочность ослаблена, например, у посторонних твердых частиц. Эти полости, называемые кавитационными пузырьками, сохраняются неизменными некоторое время, после чего «захлопываются». В это время развивается местное давление, достигающее сотен атмосфер и приводящее к разрушению твердых тел, находящихся вблизи пузырька.

Ультразвуковая кавитация достигается с помощью механических, электромеханических и магнитострикционных излучателей.

2.4 Механические излучатели

Для получения мощного ультразвука применяют жидкостные свистки, в которых пучки ультразвука создаются колебаниями пластин, возникающими под действием струи жидкости, входящей под давлением из сопла и разбивающейся о край пластинки. Он работает в диапазоне от 400 до 30 000 Гц и обладает полезной мощностью в несколько десятков ватт(рис. 3)

Рис. 3. Жидкостной свисток: 1 -- сопло; 2 -- вибрационная пластинка

2.5 Электромеханические излучатели

Из электромеханических излучателей наиболее перспективны магнитострикционные излучатели. Магнитострикция -- свойство некоторых материалов изменять свои размеры под действием сильного магнитного поля. Если магнитное поле непостоянно по величине и изменяется с определенной частотой, то с такой же частотой будут изменяться размеры тела, находящегося в этом поле. Изменение магнитного поля с ультразвуковой частотой (100 кГц) вызывает ультразвук.

Магнитострикционные излучатели обычно имеют вид сплошного или полого стержня с обмоткой, которую питает ток необходимой частоты. Материалами для стержня могут быть никель, нержавеющая сталь и некоторые сплавы. Мощность стержня зависит от мощности тока, проходящего по обмотке излучателя (рис. 4).

Магнитострикционный излучатель состоит из сосуда для наполнения его маслом, водой и эмульгатором. В дно сосуда с помощью резиновой трубки.

4

Рис. 4. Устройство магнитострикционногоизлучателя: 1 -- сосуд; 2 -- никелевый стержень; 3 -- муфта; 4 -- обмотка для пропускания переменного тока



3. Стандартизация суспензий и эмульсий

Оценка качества готовой продукции проводится путем оценки уровня требований, заложенных в НТД по содержанию действующих веществ. Регламентируется также показатель значения рН среды, степень дисперсности частиц твердой фазы в суспензиях и капель эмульсий, скорость оседания частиц дисперсной фазы суспензий. Контролируется термостабильность и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0 г) в термостате при 45 °С в течение 8 ч отделившийся масляный слой не должен превышать 25% общей высоты эмульсии. При охлаждении до 20 °С в течение 10 ч и после отстаивания при комнатной температуре не должно быть расслоения. К суспензиям для парентерального введения предъявляются дополнительные требования, указанные в статье ГФ XI «Инъекционные лекарственные формы».

Хранение. Суспензии и эмульсии хранят в стеклянных флаконах или банках темного стекла, плотно закрытых крышкой, в прохладном, защищенном от света месте, с указанием на этикетке срока действия препарата. Суспензии и эмульсии выпускаются фармацевтической промышленностью как самостоятельные лекарственные формы, а также входят в состав линиментов (жидких мазей).

Ниже приводятся некоторые прописи суспензий и эмульсий, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью.

Линимент синтомицина (Linimentum Synthomyсini) 1,5% и 10% (Готовят по прописи)

Состав	Количество частей
Синтомицин	1,5 или 10
Касторовое масло	20
Эмульгатор № 1	5
Консервант (салициловая кислота)	0,125
NаКМЦ	2--2,2
Вода	до 100

Технология приготовления эмульсии: синтомицин и консервант (салициловую кислоту) смешивают с частью касторового масла, после чего взвесь разбавляют остатком касторового масла, а затем пропускают через коллоидную мельницу. Эмульсию готовят в реакторе с турбинной мешалкой. После растворения эмульгатора в воде добавляют NaKMЦ, (стабилизатор). Затем в подогретый (60--70 °С) водный раствор вносят приготовленную взвесь синтомицина, образуется эмульсия, которую продолжают перемешивание 25--30 мин. После этого готовую эмульсию охлаждают и расфасовывают в стерильные банки.

Линимент стрептоцида (Linimentum Streptocidi) 5%

Состав	Количество частей
Стрептоцид	5
Рыбий жир	34
Эмульгатор № 1	5
Консервант (бутилоксианизол)	0,33
NaKMU,, или твин-80	1,68
Вода	до 100

Приготовление аналогично линименту синтомицина.

Оба описанных линимента представляют собой белые сметанообразные жидкости со своеобразным запахом. Применяются при гнойничковых повреждениях кожи, ожогах, пролежнях, незаживающих язвах, при лучевой терапии (тезан) и др.



II. Экспериментальная часть

Рассмотрим пример технологии эмульсии в аэрозоле Каметона

Для растворения активных веществ (хлобутанолгидрата, камфоры, ментола, масла эвкалиптового), взятых в терапевтических концентрациях, был приготовлен ряд эмульсий вазелинового масла в пределах от 5 до 30 (масс %).

Наиболее доступным методом выбора поверхностно - активных веществ (ПАВ), пригодных для практических целей, считается система, основанная на гидрофильно-липофильном балансе (ГЛБ). По этой системе для каждого масла, диспергированного в воде, существует оптимальное (критическое) значение ГЛБ эмульгаторов, при котором свойства эмульсии проходят через максимум стабильности и минимум вязкости и межфазного натяжения. Это связано с тем, что происходит наиболее оптимальная адсорбция ПАВ на межфазной поверхности, которая приводит к образованию их эластичной и устойчивой мономолекулярной пленки; размеры частичек дисперсной фазы эмульсии минимальны и гомогенны; система близка к самоэмульгированию. Эмульсии, полученные при критическом ГЛБ, опалесцирующие, белого цвета с голубоватым оттенком, имеют жидкую консистенцию {5, 6}.

Система имеет ряд преимуществ перед другими. С ее помощью можно легко определить величину критического ГЛБ масел, приготовив серию эмульсий с разными значениями ГЛБ ПАВ. Критический ГЛБ, определяемый экспериментально, варьирует в зависимости от химической природы и характера ПАВ.

Для выбора оптимального состава эмульсионной смеси рекомендуется использовать два ПАВ, одно с высоким значением ГЛБ (эмульгатор I рода, масло/вода), а другое - с низким (эмульгатор II рода, вода/масло). Готовят ряд эмульсий, содержание масляной фазы в них одинаково, а соотношение ПАВ различно, и подбирают наилучшее. Стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов (I и II рода) объясняется формированием в эмульсиях из молекул эмульгаторов лиотропных жидких кристаллов.

Применение системы ГЛБ на практике состоит из двух основных этапов:

1. Определение критического значения ГЛБ для масляной фазы.

2. Подбор смеси эмульгаторов с соответствующим значением ГЛБ по принципу аддитивного сложения их ГЛБ.

Принцип аддитивного сложения ГЛБ эмульгаторов заключается в следующем:

ГЛБмасла =Wа . ГЛБа + Wв . ГЛБв, где

ГЛБмасла - это значение ГЛБ, при котором данное масло дает устойчивую эмульсию;

Wа и Wв - массовые доли эмульгаторов «а» и «в» в смеси эмульгаторов.

ГЛБа и ГЛБв - величины ГЛБ эмульгаторов «а» и «в».

В качестве эмульгатора первого рода был выбран неионогенный эмульгатор Твин 80, второго рода - эмульгатор Т-2, представляющий собой набор эфиров полиглицерина с жирными кислотами, широко применяющийся в пищевой промышленности. Эмульгаторы брали в таких количествах, чтобы расчетное значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБмасла) эмульсий находилось в диапазоне от 9,0 до 12,0 (т.к. целью работы было приготовление прямой эмульсии (масло/вода).

Способ приготовления эмульсий: в круглодонную колбу загружали расчетное количество вазелинового масла и эмульгаторов. При постоянном перемешивании смесь нагревали на водяной бане до точки плавления эмульгаторов. Отдельно нагревали дистиллированную воду до температуры 75оС, добавляли в колбу и проводили эмульгирование в течение 10-15 мин. Затем эмульсию помещали в баню с холодной водой, после достижения температуры смеси в пределах 18-20оС загружали активные вещества (хлоробутанолгидрат, камфору, ментол, эвкалиптовое масло) и продолжали перемешивание еще 10-15 мин.

Контроль эмульсий проводился после семи суток хранения при комнатной температуре по следующим направлениям:

1. Макроскопические наблюдения - цвет, консистенция эмульсий, расслаивание эмульсий (визуально).

2. Определение термостабильности методом, основанным на разделении эмульсии на жировую и водную фазу при повышенной температуре.

3. Определение кинематической вязкости методом вискозиметрии. (Рис. 1).

4. Определение коэффициента поверхностного натяжения методом отрыва капель (сталагмометрии) (Рис. 2).

5. Определение коллоидной стабильности методом, основанным на разделении эмульсии на жировую и водную фазу при центрифугировании.

6. Оценка способности к распылению после упаковки в стеклянные флаконы с обжимным микроспреером (визуально).

7. Оценка вкусовых качеств (органолептически).

Рис. 1

Рис. 2

Необходимо отметить, что испытания по п.п. 2-7 проводили только для эмульсий с отсутствием расслаивания. Результаты исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследования эмульсий

№ эмуль-сии	ГЛБ эмульсии	Состав смеси эмульгаторов I - Твин-80 II - Т-2	Кинематическая вязкость эмульсий, мм 2/с	Коэффициент поверхностного натяжения эмульсий, дин/см	Расслоение эмульсий
		%	г на 100 г эмульсии
1	10,3	I-53 II-47	I-1,60 II-1,80	2,46	108,08	-
2	10,5	I-55 II-45	I-1,75 II-1,45	2,41	95,89	-
3	10,9	I-59 II-41	I-1,70 II-1,18	2,52	106,40	-
4	11,3	I-64 II-36	I-1,60 II-0,90	2,56	112,32	-

После проведения контроля для дальнейшего исследования была выбрана эмульсия, удовлетворяющая следующим требованиям: цвет - белый с голубоватым оттенком, расслаивание отсутствовало при комнатной температуре, после выдерживания в течение 24 часов в термостате при 40оС и после центрифугирования образцов эмульсии в течение 5 минут при 100 об/с-1, кинематическая вязкость, коэффициент поверхностного натяжения - самые низкие среди исследуемых эмульсий с приятными вкусовыми качествами. Все эмульсии имели хорошее распыление.

На основании экспериментальных данных определен следующий состав эмульсии(%):

Хлоробутанолгидрат - 1,0;

Камфора - 1,0;

Ментол - 1,0;

Масло эвкалиптовое - 1,0;

Масло вазелиновое - 14,3;

Эмульгатор «Твердый-2» (Т-2) - 1,45;

Твин 80 (Полисорбат 80) - 1,75;

Вода очищенная - 78,5.

Данная лекарственная композиция стабильна, ее можно распылять из упаковки без создания в ней избыточного давления и применения пропеллента. Масло и эмульгаторы были выбраны таким образом, чтобы частицы эмульсии были достаточно крупными и оседали именно в носовой и ротовой области (5-10 мкм), не проникая в нижние дыхательные пути. Достаточно большой процент вазелинового масла обеспечивает равномерное нанесение активных веществ на слизистую и пролонгированное их действие. Таким образом, достигается хороший терапевтический эффект, и отсутствуют недостатки, связанные с применением пропеллентов и необходимостью создания избыточного давления {7}.

На данную лекарственную композицию получено положительное решение о выдаче патента на изобретение (приоритет от 29.04.2004 г.).



Заключение

Суспензии и эмульсии являются широко используемыми в настоящее время препаратами, особенно в педиатрии. Широкое распространение суспензий и эмульсий объясняется рядом преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами: более выраженный фармакологический эффект по сравнению с порошками и таблетками; пролонгированное действие суспензий для парентерального введения при сравнении с растворами для инъекций; возможность маскировки неприятного вкуса лекарственного вещества, что удобно для применения в детской практике и ряд других, не менее важных свойств.

Однако, несмотря на множество преимуществ суспензий и эмульсии, они имеют и ряд недостатков, в частности: неустойчивость при хранении и вследствие этого низкий срок годности; высокая зависимость степени фармакологического эффекта от технологии изготовления и др.

Основной задачей в совершенствовании технологии суспензий в настоящее время является повышение уровня степени дисперсности суспензий и, как следствие, повышение фармакологического эффекта, а также повышение устойчивости получаемых суспензий.

Дисперсность и устойчивость суспензий существенно зависят от физико-химических свойств составляющих компонентов, от способов их смешения, технологии изготовления и применяемой аппаратуры. Выполненные рядом авторов [1] исследования подтвердили высокую эффективность применения РПА в процессах изготовления суспензий. Использование РПА на фармацевтических заводах позволяет значительно повысить эффективность производства и сократить длительность приготовления суспензий. Как показывают результаты микроскопического анализа, степень дисперсности и устойчивость суспензий, полученных на РПА значительно выше, чем изготовленных по существующей технологии с использованием аппарата с мешалкой и коллоидной мельницы. Применение РПА позволило также получить некоторые новые суспензионные препараты, в частности мазь с экстрактом прополиса и суспензии салазапиридазина, соответствующие предъявляемым к ним требованиям по степени однородности и дисперсности, в то время как применение существующих методов и оборудования не обеспечило необходимого качества. Таким образом, применение РПА позволяет при повышении качества изготавливаемой продукции существенно интенсифицировать приготовление суспензий и резко сократить затраты времени, энергии, количество применяемого оборудования и число промежуточных операций.

Применение ультразвука [5] дает возможность получать монодисперсные системы с очень малым размером частиц дисперсной фазы (0,1-1,0 мкм). Кроме того, ультразвук обладает бактерицидным действием, поэтому суспензии и эмульсии, изготовленные с применением ультразвукового диспергирования, стерильны.

Перспективным в развитии лекарственной формы суспензии является приготовление «сухих суспензий», которые представляют собой смесь лекарственного вещества со вспомогательными веществами (стабилизаторы, консерванты и др.), чаще в виде гранул. По мере необходимости к сухим суспензиям добавляют дистиллированную воду в нужном количестве (в условиях аптеки) и получают фармакопейный препарат. Сухие суспензии удобны для транспортировки, хранятся практически неограниченное время.

Необходимым условием для стабильности суспензий, изготовленных из лекарственных веществ с гидрофобными свойствами, является применение стабилизаторов. В условиях заводского производства стабилизаторы входят в состав большинства суспензий. Одной из важных задач технологии суспензий и эмульсии является поиск новых, эффективных стабилизаторов, и эмульгаторов ,а также разработка композиционных стабилизаторов с целью уменьшения количества применяемого стабилизатора при изготовлении.

Литература

1. Ищенко В.И. Курс лекций промышленной технологии лекарственных средств: учебн. пособие / В.И. Ищенко - Витебск: ВГМУ, 2001. - 368 с.

2. Вестник службы крови: научно-практический журнал / Учредитель и издатель: Московское об-во специалистов трансфузионной медицины. - М., 2003 - №2.

3. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм: учебн. пособие для студентов образоват. учреждений сред. проф. образования, обучающихся в мед. училищах и колледжах / Л.Н. Милованова, Н.М. Тарусова, Е.В. Бабошина; под ред. Э.М. Аванесьянца. - Ростов: «Феникс», 2002. - 448 с.

4. Галанович В.Н. Разработка, внедрение в производство и мед. практику кровезаменяющих растворов и противоаритмических средств на основе радиационно-химически модифицированного декстрана / В.Н. Галанович // 5 Съезд гематологов и транфузиологов РБ «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии»: Сб. науч. Ст. - Минск. - Т. 2 - с. 297-307.

5. Материалы международной конференции «Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов крови»: Минск, 28 нояб. - 1 дек. 1994 г./ ПО «Белмедпрепараты», Комитет по фармакол. и микробиол. пром-ти при РБ; ред. В.М. Царенков - Минск, 1994. - 120 с.

6. Препараты крови и кровезаменители - производство, контроль и клиническое применение: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 35-летию ин-та и 75-летию со дня рождения его первого директора Н.В. Шестакова, Ред. колл.: С.Л. Шарыгин и др. - Киров, 1995. - 128 с

7. Государственная фармакопея СССР ХI изд., вып. 1 и 2, - М., 1998

8. Машковский М. Д. Лекарственные средства (в 2 т.) т.1, 14-е издание - М, 2002. - 322 с.

9. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания, под общей редакцией А. Г. Чучалина, М.: «Литтерра», 2004. - с.158-162.

10. Промышленная технология лекарств, Чуешов В. И. и др., изд. НФАУ - Харьков, 2002. - с.639 - 640.

11. Исследования в области получения стабильных фармацевтических эмульсий, Башура Г. С., Ляпунов Н. А., Кабачный Г. И., Цагареишвили Г. В.// Фармация - М., 1978. - №2 - с.8-12.

12. Башура Г. С., Глузман М. Х. Поверхностно-активные вещества и их применение в фармации. - Тбилиси: Медцниереба, 1972. - 201с.

13. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемых при терапии заболеваний дыхательных путей. Авдеев С. Н.//Русский Медицинский Журнал - 2002. - том 10. - №5.

Размещено на Allbest.ru

...