Метаболические нарушения и пути их коррекции при терапии нейролептиками

Размещено на http://www.allbest.ru/

Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова.

Факультет Фундаментальной Медицины.

Реферат

на тему «Метаболические нарушения и пути их коррекции при терапии нейролептиками»

Выполнил: Лисаковский В.С., 501 гр.

Введение

В психиатрической практике нейролептики являются одной из ключевых групп препаратов. Их назначение показано при лечении психозов, в том числе возникающих при шизофрении. Данное заболевание можно принять за эталон при рассмотрении проблемы метаболических расстройств при медикаментозной терапии нейролептиками.

Среди больных шизофренией сопутствующие соматические заболевания и расстройства встречаются чаще, чем в целом в популяции. Особое место занимают нарушения метаболизма, такие как сахарный диабет и метаболический синдром. Сопутствующие шизофрении нарушения питания, курение, алкоголизация увеличивают риск возникновения метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся часто причиной смерти таких больных.

Помимо вышеобозначенных проблем, значительную проблему составляют побочные эффекты нейролептиков, которые приводят не только к трудностям при назначении фармакотерапии, но и к отмене терапии пациентами (non-compliance), что в свою очередь ведет к рецидивам острых состояний и повторным госпитализациям.

В течение многих лет основное внимание исследований побочных действий нейролептиков было уделено экстрапирамидным расстройствам. Дистония, паркинсонизм, акатизия, поздняя дискинезия и другие экстрапирамидные расстройства встречаются у 50-70% пациентов, принимающих классические нейролептики. В связи с этим были разработаны новые препараты, в исследованиях показавшие более низкий процент возникновения экстрапирамидных расстройств -- атипичные нейролептики. Однако атипичные нейролептики имеют ряд других побочных эффектов, и не последнее место занимает метаболический синдром, проявляющийся ожирением, дислипидемией и развитием сахарного диабета второго типа.

Часто увеличение веса игнорируется врачами, так как по сравнению с другими побочными симптомами типичных нейролептиков создает впечатление несущественного фактора риска. Основанием для такого подхода служит широкая распространенность ожирения в общей популяции. Хорошо известно, что избыточная масса тела существенно повышает риск заболеваемости по

следующим категориям: гипертоническая болезнь, дислипидемия, сахарный диабет второго типа, острое нарушение мозгового кровообращения, желчекаменная болезнь, остеоартриты, синдром ночного апноэ и респираторные заболевания, а также злокачественные опухоли эндометрия, молочной железы, простаты и толстого кишечника. При этом только частота развития СД второго типа при избыточной массетела повышается на 60%.

Ожирение и избыточный вес считаются мультифакторными нарушениями, связанными свлиянием окружающей среды, наследственностью, психологическими и физиологическими факторами.

Повышение веса, связанное с применением ТН, было описано вскоре после их появления в клинической практике. При этом увеличение массы тела не зависело от лекарственной формы препарата и наблюдалось как при использовании таблетированных, так и пролонгированных форм нейролептиков.

1. Механизмы возникновения метаболических нарушений

Масса тела зависит от баланса между поступлением и расходом энергии. При положительном энергетическом балансе при отсутствии необходимой физической активности масса тела увеличивается. Работы по изучению наследственности показали, что 70% массы тела генетически детерминированы, хотя окружающая среда также может играть свою роль. Большая часть работ, посвященных причинам возникновения метаболического синдрома и, в частности, ожирения при медикаментозной терапии нейролептиками акцентируют роль повышения аппетита и, как следствие, положительного энергетического баланса. Основную роль играет воздействие нейролептиков на гипоталамо-гипофизарную систему.

Гипоталамус является основной нейроморфологической структурой, ответственной за регуляцию веса. Ожирение может быть связано с повышением уровня андрогенов у женщин и снижением уровня андрогенов у мужчин. Данные изменения гормонального статуса снижают чувствительность нейронов центра насыщения в гипоталамусе. Кроме того, повышение уровня пролактина способствует увеличению веса тела за счет снижения чувствительности к инсулину или же опосредованно за счет дальнейшего нарушения уровня половых гормонов.

Серотонин является хорошо известным фактором насыщения. Абсолютное или относительное повышение уровня серотонина в центральных структурах угнетает пищевой рефлекс, в то время как антагонисты серотонина стимулируют аппетит. Блокада 5-HT2С рецепторов считается ключевым моментом в развитии ожирения вследствие повышения аппетита, вызванного трициклическими антидепрессантами и атипичными нейролептиками. Так например препараты типа галоперидола, которые практически не влияют на массу веса, минимально взаимодействуют с этим типом серотониновых рецепторов.

Однако до сих пор не удалось выявить корреляции между повышением веса, вызванного клозапином, оланзапином или рисперидоном и их аффинитетом к 5-HT2С рецепторам. Более того, зипрасидон, который клинически вызывает минимальное увеличение веса, in vivo показывает высокое сродство к 5-HT2С рецепторам.

Также имеет место быть теория о сродстве с гистаминовыми рецепторами. Хорошо известно, что средства с высокой антигистаминовой активностью (дифенилгидрамин, хлорпромазин, миртазапин и некоторые другие препараты) способствуют повышению веса тела. Существуют прямые корреляции между степенью блокады гистаминовых рецепторов и массой тела. Препараты с высоким аффинитетом к H1-рецепторам, такие как клозапин и оланзапин, вызывают максимальное увеличение веса, наименьшую прибавку дают зипрасидон, сертиндол и арипипразол, т.е. препараты с низким сродством к гистаминовым рецепторам первого типа.

Существуют и другие биологические механизмы, формирующие пищевое поведение. В частности, средства, которые стимулируют активность ГАМК-опосредованных процессов, например вальпроаты, способствуют развитию ожирения. TNF-б играет критическую роль в различных метаболических и иммунных процессах, а также в пищевом поведении. Кроме того, он влияет на метаболизм глюкозы, белков и жиров. Клозапин и оланзапин также повышают уровень TNF-б.

Возможно, существует и генетическая предрасположенность к ожирению при проведении медикаметнозной терапии неролептиками. У больных, склонных к ожирению при лечении клозапином, генетический анализ показал различие по генам 5-HT2С-рецепторов, адренергических рецепторов типа в3 и б1а и TNF-б по сравнению с больными, которые не имели проблем с ожирением при приеме клозапина.

Другой проблемой в рамках метаболического синдрома является снижение толерантности к глюкозе. При этом описано большое количество случаев нарушения толерантности к глюкозе при отсутствии терапии атипичными нейролептиками. Также описывалась и повышенная толерантность к инсулину. Не исключено что атипичные антипсихотики способствуют развитию гипергликемии посредством формирования резистентности к инсулину. Существует предположение, что влияние клозапина и оланзапина на концентрацию серотонина может частично объяснять развитие резистентности к инсулину. Например, известно, что оланзапин и клозапин вызывают статистически достоверное нарушение толерантности к глюкозе у больных шизофренией без диабета по сравнению с группой контроля и группой, получавшей в качестве терапии типичные нейролептики. При этом разные подтипы серотониновых рецепторов оказывают разнонаправленное влияние на уровень глюкозы в плазме крови. Блокада 5-HT2С рецепторов играет важную роль в механизме развития ожирения и опосредованно может способствовать развитию резистентности к инсулину за счет увеличения жирового депо, при этом блокада 5-HT1A рецепторов напрямую снижает уровень инсулина, что приводит к гипергликемии. Блокада 5-HT2А рецепторов, по-видимому, наоборот снижает уровень глюкозы в плазме крови, т.к. известно, что агонисты 5-HT2А рецепторов вызывают гипергликемию. Таким образом, прогнозирование эффекта сочетанной блокады 5-HT1A и 5-HT2А рецепторовпри применении атипичных нейролептиков затрудняется. Следовательно, связь между аффинитетом атипичных нейролептиков к серотониновым рецепторам и развитием нарушения толерантности к глюкозе дискутабельна.

2. Влияние атипичных нейролептиков на возникновение ожирения

Отдельные препараты различаются по степени риска развития метаболических нарушений и прежде всего увеличения массы тела. Результаты исследования CATIE продемонстрировали важность клинической информации о риске развития метаболических нарушений при использовании атипичных нейролептиков. Так, использование клозапина и оланзапина часто вызывает повышение массы тела, ведёт к дислипидемии и развитию диабета 2 типа. Применение рисперидона и кветиапина влечёт менее выраженные повышения массы тела пациентов. При приёме зипрасидона (Зелдокса) отмечаются отсутствие или незначительный риск изменения массы тела пациентов и метаболических нарушений.

При использовании нейролептиков повышение массы тела может происходить в довольно короткий период времени. Результаты клинического исследования продолжительностью 1 год показали, что при использовании арипипразола и зипрасидона среднее повышение массы тела составляет 1 кг, кветиапина и рисперидона - 2-3 кг, оланзапина - более 6 кг, причём в случае использования оланзапина в дозах от 12,5 до 17,5 мг в сутки увеличение массы тела в среднем составляет 10 кг в течение 1 года.

Убедительные данные о различиях у атипичных нейролептиков по способности влиять на повышение массы тела дают исследования с заменой препаратов. Как показывает исследование CATIE, при использовании зипрасидона может наблюдаться уменьшение массы тела в случаях, когда этот препарат назначается после антипсихотиков с высоким риском метаболических нарушений. Так, при переводе на зипрасидон пациентов, получавших оланзапин или рисперидон, происходит существенное уменьшение массы тела достаточно быстро в течение 6-8 недель. Исследования показывают, что постепенное снижение массы тела может происходить в течение года после замены оланзапина или рисперидона зипрасидоном и достигает 10,3 % и 7,8 % соответственно.

3. Влияние атипичных неролептиков на обмен глюкозы

Исследования пациентов с первым эпизодом шизофрении, никогда не получавших терапию, показали, что эти больные имеют предрасположенность к развитию сахарного диабета второго типа вне зависимости от лечения. В настоящее время в литературе нет убедительных данных о том, что у атипичных нейролептиков имеются различия по способности вызывать нарушения обмена глюкозы. Актуален вопрос о возможной связи ассоциированных с приёмом атипичных нейролептиков изменений массы тела с нарушением метаболизма глюкозы. Показано, что при увеличении индекса массы тела больше 27 в 2 раза возрастает вероятность развития инсулинорезистентности. Большая часть исследований, посвященных этому вопросу, изучает риск развития нарушений обмена глюкозы при использовании оланзапина. Известно 5 исследований, демонстрирующих высокий риск развития гиперинсулинемии при использовании оланзапина. Также были изучены изменения толерантности к глюкозе у здоровых добровольцев, в течение 10 дней принимающих оланзапин и зипрасидон. В плазме крови принимавших оланзапин, отмечалось значительное увеличение концентрации инсулина, в то время как у получавших зипрасидон повышение было незначительное. Также при приёме зипрасидона не нарушался захват глюкозы, по сравнению со случаями применения оланзапина. Изменения концентрации глюкозы в плазме крови добровольцев в обеих группах существенно не отличались от исходной.

В сравнительное рандомизированное исследование влияния оланзапина и зипрасидона на риск развития метаболических нарушений были включены 269 пациентов, госпитализированных по поводу обострения шизофрении. Длительность исследования - 6 недель. Получены статистически достоверные данные об увеличении массы тела, индекса массы тела, уровня инсулина в группе оланзапина. Причём, уровень глюкозы, у пациентов, получавших оланзапин, к окончанию исследования, статистически значимо не отличался от исходных величин. В случаях использования зипрасидона, существенных влияний на все изучаемые параметры в течение терапии выявлено не было.

При анализе проблемы риска развития диабета интерес представляют и данные о случаях впервые выявленного диабета при использовании различных атипичных антипсихотиков. Результаты показали, что наиболее часто сахарный диабет был выявлен на фоне приёма клозапина. При этом необходимо учитывать, что этот препарат намного раньше введён в клиническую практику, чем остальные представители атипичных нейролептиков. Таким образом, наиболее безопасным в плане развития сахарного диабета является зипрасидон.

4. Влияние атипичных нейролептиков на обмен липидов

Изучение липидного профиля пациентов, получающих терапию атипичными нейролептиками, обусловлено важностью этого показателя для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний. Имеются указания, что при использовании оланзапина и клозапина регистрировались нарастания массы тела и дислипидемия. Причёмне исключено, что нарушение липидного спектра было обусловлено нарастанием массы тела, а не прямым влиянием препаратов.

При использовании зипрасидона, препарата с низким риском повышения массы тела, отмечается благотворный эффект терапии в отношении липидного спектра.

На фоне терапии зипрасидоном отмечалось значительное снижение уровня общего холестерина, что при переводе пациентов с препаратов с высоким риском метаболических нарушений на зипрасидон уровень триглицеридов и холестерина значительно снижался.

5. Профилактика и лечение метаболических нарушений

Профилактика метаболических нарушений при медикаметнозной терапии атипичными нейролептиками включает в себя:

1. Контроль перед началом приёма нейролептиков и в процессе их приёма массы тела и индекса массы тела, уровня глюкозы натощак или гликозилированного гемоглобина и уровней липидов в плазме крови. В особенности это касается таких препаратов, как клозапин, оланзапин, кветиапин и зотепин. Уровень глюкозы натощак не должен превышать 126 мг/дл, гликозилированного гемоглобина -- 6,1%. Желательно также измерять не только уровень глюкозы натощак, но и уровень через 2 часа после приёма глюкозы. У пациентов с факторами риска (семейный анамнез, избыточный вес) мониторинг уровня глюкозы следует проводить каждые 2--4 месяца. У всех пациентов рекомендуется также измерять артериальное давление перед началом терапии и в процессе терапии.

2. Медленное наращивание дозы препарата, которое позволяет частично предотвратить увеличение массы тела. Особенно важны при этом первые недели нейролептической терапии, так как предупредить рост массы тела значительно легче, чем снижать ее в дальнейшем.

3. Выбор препарата с минимальным влиянием на прибавку веса при назначении терапии. Сопоставление пользы от уже принимаемого антипсихотика и риска ожирения -- если последний перевешивает, следует подумать о смене препарата.

4. Внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Необходимо, чтобы питание было по возможности менее калорийным, а образ жизни посильно более активным. При этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования. Рекомендуется уменьшение потребления насыщенных жиров и холестерина, увеличенное потребление волокнистой пищи. Также рекомендуется отказ от курения.

5. Направление пациента к диетологуи специалисту по лечебной физкультуре, если замечена существенная прибавка веса.

6. При приёме высоких доз нейролептиков -- осторожный подход к сочетанию их с другими диабетогенными препаратами (в-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз, тиазидные диуретики).

Лечение осложнений должно быть комплексным. Эффективными средствами для снижения массы тела являются, по данным исследований, физические упражнения, рациональное питание и когнитивно-поведенческая терапия. Диета должна быть умереннокалорийной (не более 1500--1800 ккал в сутки), сопряжённой с жёсткими ограничениями, хорошо переносимой пациентами. При ожирении не следует добиваться идеальной массы тела: это трудновыполнимо, связано с значительными усилиями пациента и медицинскими затратами. Оптимальным будет снижение ее на 5--10%. Не следует форсировать и темпы снижения массы тела, достаточным считается уменьшение на 0,5--1 кг в неделю. Такие темпы снижения массы тела не только легче достигаются, но и, в отличие от стремительного похудения, дают более стойкий эффект. При введении диеты желательно максимальное ограничение высококалорийных продуктов, умеренное потребление продуктов с высоким содержанием жиров и углеводов, свободное потребление низкокалорийных продуктов.

Эффективным медикаментозным средством при избыточной массе тела является метформин. Доказана также, хотя и в меньшей степени, эффективность топирамата, но его приём в исследованиях сопровождался частыми побочными эффектами, в том числе усилением психотической симптоматики, отмечалось большое количество лекарственных взаимодействий. Есть данные и в пользу возможной перспективности амантадина, H2-блокатора низатидина, ингибиторов обратного захвата норадреналина.

При развившемся ожирении, не поддающемся коррекции (увеличение массы тела на 5--15%), можно снизить дозировку нейролептика или поменять один препарат на другой. В случае невозможности подобрать адекватную альтернативу принимаемому препарату врач должен информировать об этом пациента и обсудить с ним риски и преимущества продолжения, отмены терапии и смены дозировки нейролептика.

Для предупреждения развития опасных для жизни состояний, связанных с диабетом (кетоацидоз и гипогликемическая кома), необходимо заблаговременно распознавать и начинать лечение развивающегося диабета. Психиатры при терапии клозапином, оланзапином, кветиапином, зотепином должны проявлять настороженность в отношении таких симптомов диабета, как потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия, при необходимости обеспечивать своему пациенту консультацию эндокринолога.

Пациентов с диагностированным диабетом, нарушениями липидного обмена или гиперинсулинемией следует переводить на атипичные нейролептики, минимально влияющие на развитие метаболических расстройств. Если смена терапии приводит к обострению психического расстройства, нужно применять минимальные дозы применявшихся прежде препаратов, постоянно контролируя при этом массу тела, уровень глюкозы в крови натощак и концентрации инсулина и липидов.

Список использованной литературы

1. Снедков Е.В.: Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем. - Психиатрия и психофармакотерапия, 2006. Т. 8., № 4.

2. Ястребов Д.В.: .Метаболические нарушения при терапии антипсихотическими препаратами: рекомендации по диагностике и подбору терапии (обзор литературы). - Неврология. Психиатрия, 10 ноября 2005. № 22.

3. Денисов Е.М.: Метаболический синдром у больных шизофренией: роль антипсихотиков. Сообщение 1. - Журнал психиатрии и медицинской психологии, 2010. № 1--2 (24--25), С. 151--160.

4. Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Потапов А.В.: Метаболические побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии. - Социальная и клиническая психиатрия, 2008. В.3, Т. 18, С.75--90.

5. Горобец Л.Н.: Эндокринные побочные эффекты нейролептической терапии. - Общероссийская общественная организация инвалидов вследствие психических расстройств и их семей «Новые возможности». IV межрегиональное совещание. 17--20 апреля. Москва, 2005.

6. Горобец Л.Н.: Методы профилактики и лечения побочных эндокринных эффектов нейролептических препаратов. - Общероссийская общественная организация инвалидов вследствие психических расстройств и их семей «Новые возможности», Москва, 2006.

Размещено на Allbest.ru