Влияние чужеродных веществ на организм человека

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

1. Введение

2.Действие ксенобиотиков

3.Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов

4.Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов

5.Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

6.Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

7.Заключение

8. Список использованной литературы

1.Введение

препарат лекарственный метаболизм ксенобиотик

Известно, что те или иные компоненты вносятся не просто в воду, атмосферный воздух или почву - объектом загрязнения всегда является экосистема (биогеоценоз). Кроме того, избыток одних веществ в природной среде или просто наличие в ней других веществ (новых примесей) означает изменение режимов экологических факторов.

Загрязняющим агентом окружающей среды может быть любое вещество, находящееся в составе воздуха, воды, почвы. Они могут иметь как природное (например, вулканические извержения, пыльца растений, поднимаемая ветром пыль и т.п.), так и антропогенное (в результате деятельности человека) происхождение.

Некоторые заболевания приобретают особое значение, становясь фактором отбора, если их частота нарастает вместе с ростом загрязнения. Установлено, что значительное давление негативных факторов окружающей среды способно постепенно изменять генотип организмов, создавая причудливые варианты генотипа.Так, в регионах широкого распространения малярии возникли и наследуются генетические дефекты глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов.

Люди с таким дефектом менее подвержены заболеванию малярией, поскольку эритроциты разрушаются быстрее, чем необходимо для жизненного цикла малярийного плазмодия. Эти люди выживали, являясь устойчивыми к малярии, но они оказались более подвержены действию химических веществ окружающей среды из-за низкой устойчивости эритроцитов. Считается, что на менее загрязненных территориях уровень биологической приспособленности населения остается выше. Однако длительные исследования показали, что жители загрязненных районов оказались наиболее устойчивыми к воздействию окружающей среды. Этот факт объясняют тем, что в результате генетико-демографических процессов у населения, проживающего на более загрязненной территории, расширился диапазон адаптивной нормы, то есть можно говорить об имеющем место процессе приспособления к условиям окружающей среды.

2.Действие ксенобиотиков

Ксенобиотики -- условная категория для обозначения чужеродных для живых организмов химических веществ, естественно не входящих в биотический круговорот. Как правило, повышение концентрации ксенобиотиков в окружающей среде прямо или косвенно связано с хозяйственной деятельностью человека. Попадая в окружающую природную среду, они могут вызвать повышение частоты аллергических реакций, гибель организмов, изменить наследственные признаки, снизить иммунитет, нарушить обмен веществ, нарушить ход процессов в естественных экосистемах вплоть до уровня биосферы в целом, вызывать специфические заболевания (болезнь минамата, болезнь итай-итай, рак)

Классификация ксенобиотиков

тяжёлые металлы (кадмий, свинец, ртуть и другие)

фреоны

нефтепродукты

пластмассы, особенно это относится к пластиковой упаковке (полиэтиленовые пакеты и т.д.)

полициклические и галогенированные ароматические углеводороды

пестициды

синтетические поверхностно-активные вещества

лекарственные препараты

Некоторые вещества, относимые к ксенобиотикам, могут быть найдены в природе. Так, диоксины образуются в результате естественных процессов, таких как извержения вулканов и лесные пожары. Многие вещества, например ксилол, стирол, толуол, ацетон, бензол, пары бензина или хлороводорода, могут быть отнесены к ксенобиотикам, если они накопятся в окружающей среде в неестественно высоких концентрациях в процессе промышленного производства.

3.Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов

По крайней мере для 5 препаратов показан моногенный контроль их метаболизма. По-видимому, первым из них был изониазид, который широко используют для лечения больных туберкулезом. Исследование метаболизма изониазида показывало, что все больные, как, впрочем, и здоровые люди, делятся на две группы -- быстрых и медленных инактиваторов изониазида. У быстрых инактиваторов уровень изониазида в крови, поднявшись после приема препарата, быстро снижается, у медленных -- высокое содержание этого препарата в крови сохраняется какое-то время. Семейные исследования позволили показать, что медленные инактиваторы изониазида гомозиготны по рецессивному аллелю гена N-ацетилтрансферазы. Этот печеночный фермент участвует во второй фазе биотрансформации лекарственных препаратов. У медленных инактиваторов в связи с тем, что изониазид длительное время сохраняется в большой концентрации в крови, могут наблюдаться различные побочные эффекты. Некоторые аллельные варианты гена N-ацетилтрансферазы, очевидно, предрасполагают к развитию периферической нейропатии у больных, принимающих этот препарат. В Европе примерно 50 % людей -- это медленные инактиваторы.

Достаточно давно известно еще одно лекарственное средство, метаболизм которого контролируется моногенно. Это суксаметоний, который используют во время наркоза как средство для расслабления скелетной и дыхательной мускулатуры. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови. Так же как в случае с изониазидом, в популяции существуют быстрые и медленные инактиваторы суксаметония. Медленные инактиваторы являются гомозиготами по рецессивному аллелю гена псевдохолинэстеразы. У таких лиц, встречающихся с частотой примерно 1:2000, апноэ после введения суксаметония может продолжаться длительное время, и больные могут погибнуть от наркоза, если не принимают специальные меры.

Метаболизм еще одного препарата, используемого для ингаляционного наркоза -- галотана, также, по-видимому, контролируется моногенно. У чувствительных к галотану лиц во время наркоза развиваются мышечная ригидность и гипертермия, которые, если не купируются, могут привести к смерти. Замедленная инактивация этого препарата наследуется как доминантный признак и встречается с частотой 1:10 000. Поскольку злокачественная гипертермия, вероятно, генетически гетерогенное состояние, то такая низкая частота его в популяции может свидетельствовать о выраженном давлении отбора против генов, обусловливающих данное состояние. Причина этого, однако, не ясна, так как о других проявлениях гена(ов) гипертермии ничего неизвестно.

Моногенно также контролируется обмен тиопуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и др.), которые широко используют для подавления аутоиммунного ответа при лечении лейкозов. На второй фазе биотрансформации тиопуринов происходит их метилирование с помощью тиопуринметилтрансферазы. В гене этого фермента обнаружен полиморфизм, один из аллелей резко снижает активность фермента, так что у гомозигот он практически не обнаруживается. В результате у лиц с таким генотипом деградация тиопуринов происходит медленно, что служит причиной появления побочных эффектов, в том числе лейкопении и токсического поражения печени.

Еще для одного лекарственного препарата -- дебрисоквина, который используют для лечения гипертонии, обнаружен моногенный генетический контроль его метаболизма. Медленные метаболизаторы этого препарата гомозиготны по одному из аллелей гена CYP2D6, ответственного за гидроксилирование дебрисоквина, которое происходит во время первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Ген CYP2D6 входит в состав пучка генов CYP2D, локализующихся в хромосоме 22. В этом гене выявлено 9 полиморфизмов, которые ассоциируют с особенностями метаболизма более чем 30 лекарств, включая антагонисты p-адренергических рецепторов, нейролептики и антидепрессанты.

Все перечисленные выше случаи замедленной деградации лекарственных препаратов и возникающих в связи с этим побочных реакций наследуются как менделевские признаки аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные, что было показано для некоторых из перечисленных фармакологических средств в семейных исследованиях. Это значит, что гены, ответственные за особенности метаболизма соответствующих лекарств, являются главными и их проявление практически не модифицируется ни другими генами, участвующими в метаболизме указанных лекарств, ни внешне средовыми воздействиями.

Следует, однако, заметить, что только небольшая часть фармакогенетических исследований базируется по понятным причинам на семейных исследованиях. Основную массу исследований проводят на больных. В этом случае указанием на менделевское наследование особенностей метаболизма лекарства может служить характер распределения показателей метаболизма в группе больных.

4.Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов

Изучение кинетики метаболизма лекарственных препаратов показывает, что она может быть трех типов. У обследуемых уменьшение концентрации лекарственного препарата во времени может формировать кривую нормального распределения, что свидетельствует о влиянии большого количества факторов, как генетических, так и негенетических на метаболизм изучаемого препарата.

В других случаях испытуемых разделяют на две или три группы, и распределения показателя метаболизма исследуемого лекарственного препарата в этих группах не перекрываются или перекрываются только частично. Такая би- или тримодальность распределения по метаболизму определенного лекарства среди испытуемых позволяет заподозрить, что метаболизм препарата находится под моногенным контролем.

5.Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

Для большинства исследованных описанным выше образом лекарств не найдено моногенной обусловленности их метаболизма даже тогда, когда возникают побочные эффекты от лекарственной терапии, обусловленные замедленным метаболизмом лекарства. В этом случае предполагают, что побочные эффекты препарата имеют мультифакториальную природу, и выявление генов, предрасполагающих к побочным реакциям, проводят с помощью анализа ассоциаций между генетическим полиморфизмом и такими фенотипическими признаками, как эффективность лекарственного препарата, побочные эффекты и др., т.е. на популяционно-генетической основе. Поиски ассоциаций между полиморфизмом в отдельных генах и отсутствием эффекта от лекарственной терапии, а также побочными эффектами лекарственных веществ с самого начала подобных исследований имели более очевидные основания, чем сходные исследования при мультифакториальных заболеваниях. Это объясняется лучшей изученностью метаболизма лекарств.

Общая схема метаболизма препаратов включает, как известно, два этапа, представляющие собой последовательность ферментативных превращений.

На первом этапе, после того как лекарственный препарат всасывается в кишечнике и попадает в кровь, происходит окисление лекарства с помощью цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 цитохром Р450-ферментов, причем два из них -- CYP3A4 и CYP2D6 наиболее часто задействованы в этом процессе. Для ряда генов этой системы выявлены полиморфизмы, в том числе для CYP1A1, CYP1B1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. Связь некоторых из этих полиморфизмов с особенностями метаболизма лекарств стала очевидной в последнее время. Так, нулевой аллель гена CYP2D6 ответствен за накопление в организме значительного числа препаратов, в том числе (3-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и некоторых других и обусловленной этим накоплением токсичностью, а также отсутствием лечебного эффекта от указанных препаратов. Эти негативные эффекты нулевого аллеля гена CYP2D6 должны проявляться на популяционном уровне, так как частота гомозигот по нулевому аллелю в европейских популяциях составляет около 6%. К противоположному эффекту -- сверхбыстрому превращению тех же лекарств -- предрасполагает другой аллель гена CYP2D6, который, как недавно показано, представляет собой тандемные копии (вплоть до 13 копий) гена CYP2D6. Естественно, что лицам с такими аллелями гена CYP2D6 для достижения терапевтического эффекта требуются существенно большие дозы препаратов, метаболизируемых с участием CYP2D6. К примерам необычного, иногда патологического эффекта на прием лекарств, связанного с полиморфизмом в ряде генов, относятся повышенная кровоточивость при приеме варфарина, ассоциирующая с полиморфизмом в CYP2C9, и выраженная токсичность 5-флюоурацила, обусловленная полиморфизмом в гене дигидропиримидиндегидрогеназы.

На втором этапе биотрансформации лекарств происходят сульфатирование, ацетилирование или глюкуронирование образовавшихся продуктов, в которых участвуют многие ферменты, включая глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы и UDP-глюкуронозилтрансферазы. Конечно, эта упрощенная схема, так как лекарственные препараты, попадая в организм, взаимодействуют не только с ферментами, которые их метаболизируют, но и с другими белками, в частности с рецепторами, сигнальными белками и др., генетическая изменчивость которых также может иметь отношение к эффективности действия лекарств. Кроме того, выведение из организма продуктов превращения лекарств, которое иногда рассматривают как третий этап их метаболизма, обеспечивается Р-гликопротеинами или транспортными АТФазами и альбумином. Вариации в их структуре тоже могут вносить вклад в эффективность действия лекарственного средства и время существования потенциально опасных метаболитов в организме больного.

Полиморфизм в белках, на которые направлено действие лекарства, также может быть причиной токсичности препаратов. Показано, что причиной дискинезии при приеме нейролептиков может быть полиморфизм в гене D3 рецептора дофамина. При бронхиальной астме мишенями антиастматиче- ских препаратов являются 5-липооксигеназа и Рг-адренергический рецептор. Выявлено, что полиморфизм в этих двух белках имеет прямое отношение к эффективности антиастматических препаратов.

Как любой полиморфизм, полиморфизм по генам ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, а также других белков-мишеней лекарств, обладает отчетливым этническим своеобразием, впрочем, довольно плохо исследованным. Например, у европейцев гомозиготы по нулевому аллелю гена CYP2D6 встречаются с частотой около 6 %, в то время как у американских негров частота такого генотипа составляет только 2 %, а у монголоидов -- менее 1 %. В то же время у монголоидов с заметными частотами встречаются аллели этого гена, которые существенно снижают активность фермента. Сходная ситуация определена для частот «нулевого» фенотипа по гену CYP2C19 его частота среди европеоидов составляет 3--5 %, а среди китайцев -- около 20 %, поэтому дозы препаратов, метаболизируемых с участием указанных ферментов, в том числе антидепрессантов, которые назначают в восточных странах, обычно существенно меньше европейских. Значительные межэтнические различия известны также для частот аллелей в генах CYP2E1, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Следует заметить, что низкая эффективность метаболизма этанола, обеспечиваемого альдегиддегидрогеназой, обусловлена гомозиготностью по аллелю гена этого фермента, при которой активность альдегидцегидрогеназы оказывается близкой к нулю.

До сих пор фармакогенетика имела дело преимущественно с полиморфизмом отдельных генов, ассоциирующих с особенностями метаболизма тех или иных лекарств. Однако поскольку процессы метаболизма организованы в цепи, то совершенно очевидно, что целесообразно исследовать влияние полиморфизма во всех или по крайней мере во многих генах, продукты которых являются звеньями этих цепей. В связи с этим предполагают, что на следующем этапе развития фармакогенетики будет проводиться полномасштабный геномный скрининг для выявления всех генетических ассоциаций с различными отклонениями в действии лекарственных препаратов. В планировании и проведении такого рода исследований с неизбежностью придется использовать оптимальную популяционно-генетическую стратегию.

6.Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

Для фармакогенетики представляет также интерес изучение механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми наследственными болезнями.

Наиболее часто в популяционном смысле такие осложнения в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)1 после приема примахина и некоторых сульфамидных препаратов, поскольку это наследственное состояние широко распространено во многих регионах мира.

Ген Г-6-ФД картирован в хромосоме X, а недостаточность Г-6-ФД наследуется как Х-сцепленное рецессивное состояние. Клинически различают 5 классов недостаточности Г-6-ФД в зависимости от уровня активности фермента. В 1-й класс относят такую недостаточность фермента, при которой наблюдается хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия. Как следствие гемолитической анемии у больных возникает спленомегалия. У некоторых больных появляется также хроническая гранулематозная болезнь. В следующих 3 классах гемолитическая анемия развивается при воздействии различных провоцирующих факторов, в первую очередь конских бобов. В 5-м классе активность Г-6-ФД повышена. Недостаточность Г-6-ФД является причиной недостаточной регенерации NADP, кофермента, играющего важную роль в защите клетки от повреждающего действия кислорода. Описано большое число мутаций в гене Г-6-ФД, изучена их молекулярная природа.

Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития гемолитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синдроме Криглера--Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной негемолитической желтухой, обусловлен недостаточностью глюкурозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессивным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некоторые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синдрома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнаруживается или нет при специальном биохимическом исследовании какая-либо остаточная активность этого фермента. Лабораторные тесты выявляют у больных с указанным синдромом гипербилирубинемию, обусловленную не конъюгированным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента связываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на втором этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера-- Найяра.

При некоторых формах печеночных порфирий, в частности при острой перемежающейся порфирии и смешанной порфирии1 прием таких препаратов, как барбитураты, антиконвульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного заболевания. Необычная реакция на различные лекарственные средства характерна также для других наследственных заболеваний, однако систематического исследования этой проблемы не проводилось.

Острая перемежающаяся порфирия наследуется как аутосомнодоминантное состояние и характеризуется повторными приступами болей в животе, желудочнокишечными расстройствами, разнообразными неврологическими и психическими нарушениями и избыточными количествами аминолевуленовой кислоты и порфобилиногена в моче. Эта форма порфирии обусловлена недостаточностью порфобилиногендезаминазы, фермента, участвующего в биосинтезе гема. Ген картирован в 11q24.1--24.2. Известно большое количество мутаций в гене порфобилиногендезаминазы.

Заболевание обусловлено мутацией в гене протопорфириногеноксидазы, который картирован в lq. У взрослых больных пестрая картина гиперпигментации кожи и гипертрихоз. Так же как и при острой перемежающейся порфирии, могут быть приступы, провоцируемые приемом барбитуратов и других лекарств. Во время приступов появляются боли в животе, тахикардия, гипертония, мышечные парезы и расстройства чувствительности. В кале повышено содержание протопорфирина и копропорфирина, в моче иногда увеличено содержание порфобилиногена и 5-аминолевуленовой кислоты. Эта форма порфирии часто встречается у африканеров ЮАР, накопление обусловлено эффектом основателя. Необходимо отметить, что при доминантных формах порфирий причиной заболевания является недостаточность различных ферментов, участвующих в синтезе гема.

Для ряда лекарственных препаратов показано, что некоторые особенности их метаболизма, ключевые в достижении терапевтического эффекта, контролируются моногенно. Редкие варианты соответствующих генов являются в этом случае причиной различных осложнений от лекарственной терапии.

Метаболизм большинства лекарств протекает в печени и включает различные биохимические превращения, значительная часть которых контролируется системой цитохром Р450-зависимых ферментов. Гены многих из этих ферментов проявляют полиморфизм. Выявлены ассоциации между некоторыми полиморфными генами, участвующими в детоксикации лекарств, и особенностями метаболизма различных лекарственных препаратов.

При некоторых наследственных заболеваниях, таких, в частности, как порфирии и недостаточность глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, наблюдается индукция проявлений основного заболевания некоторыми лекарствами.

7. Заключение

Актуальность проблем, рассматриваемых в ксенобиологии все возрастает. Это обусловлено тем, что ежегодно на Земле синтезируются десятки тысяч новых соединений. Ряд из них вовлекаются в круговорот веществ в природе.

Воздействие ксенобиотиков на живой мир, и на человека в частности происходит, в самых различных комбинациях этих соединений не только друг с другом, но и с фактором окружающей среды. Поэтому многие из ксенобиотиков, вошедших в сегодняшнюю практику как известно могут являться носителями опасного биологического действия.

Поэтому небходимо создавать вещества или выводить микроорганизмы, которые бы способствовали деградации ксенобиотиков не причиняя отрицательных действий всему живому миру. Одними из них являются микроорганизмы-деструкторы, способные очистки окружающей среды от различных загрязнений.

8. Список использованной литературы

1. Юрин В.М. «Основы ксенобиологии» Минск БГУ, 2001

2. Куценко С. А. «Основы токсикологии» Санкт-Петербург, 2002

3. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. - М.: Медицина, 2003

4. Барышников И.И., Лойт А.О., Савченков М.Ф. Экологическая токсикология. Иркутск,1991

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник. 3-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004

6. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е, пер. и доп. В трех томах. Том I. Органические вещества

7. Колчанов Н.А., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети // Молекулярная биология. 2000. - Т.34, № 4

8. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. В 3-х томах. Том 1. Пер. с англ. М.: Мир, 1989

9. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Мед. информ. агенство, 2004

10. Источник: http://5fan.ru/wievjob.php?id=6322

Размещено на Allbest.ru