Контроль качества, эффективности и безопасности лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

В последние годы наиболее актуальными проблемами здравоохранения во всём мире являются качество, эффективность и безопасность лекарственных средств (ЛС). Это связано с присутствием на фармацевтическом рынке огромного количества торговых наименований лекарственных препаратов (ЛП), ростом числа воспроизведённых ЛС, проникновением в сферу гражданского оборота фальсифицированных лекарств.

До настоящего времени большинство отечественных фармацевтических предприятий не имеет возможности выпускать продукцию в соответствии со стандартами Надлежащей производственной практики (GMP, «Good Manufacturing Practice») ввиду изношенности производственных мощностей и недостаточной финансовой поддержки со стороны государства.

Всё это позволяет относить сферу обращения ЛС к зоне повышенного риска и требует закрепления на государственном уровне норм контроля качества, эффективности и безопасности в соответствии с международной практикой и законодательством. В большинстве развитых стран Европы, в США и Японии основными направлениями деятельности регуляторных органов в сфере обращения ЛС являются:

1) стандартизация в области контроля качества (Институт фармакопеи);

2) система надлежащих практик разработки ЛС, их исследований, производства, дистрибуции и продаж (Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая практика хранения (GSP), Надлежащая практика дистрибуции (GDP) и Надлежащая аптечная практика (GPP));

3) фармацевтическая инспекция и контроль обращения продукции на рынке;

4) фармаконадзор, представляющий собой сбор информации об эффективности и безопасности ЛС.

Система контроля качества в этих странах охватывает все этапы жизненного цикла ЛС - разработка, доклинические и клинические исследования, производство, допуск и обращение ЛП на фармацевтическом рынке (рис. 1). Важным аспектом деятельности регуляторных органов является контроль качества активных субстанций и вспомогательных веществ.

Рис. 1. Система контроля качества, эффективности и безопасности медицинской продукции за рубежом

Деятельность по контролю качества, эффективности и безопасности ЛС возложена на регуляторные и надзорные органы страны, кроме того инспекционную деятельность осуществляют международные организации, такие как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).



Контроль качества пищевых продуктов и ЛС в США

В США контролирующие функции в сфере оборота ЛС возложены на Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA), которое является одним из федеральных исполнительных департаментов Министерства здравоохранения и социальных служб.

FDA несёт ответственность за сохранение здоровья населения путём регулирования и надзора в области безопасности пищевых продуктов, табачных изделий, пищевых добавок, лекарств (как рецептурных так и безрецептурных), вакцин, медицинских приборов и ветеринарных препаратов. К сферам деятельности FDA также относятся модернизация здравоохранения и предоставление населению научной информации по применению ЛС и пищевых продуктов.

Деятельность в области фармаконадзора FDA осуществляет с помощью специальной программы Med Watch, которая используется на протяжении 20 лет. В программе Med Watch, медицинские работники, потребители и производители представляют отчёты о неблагоприятных побочных реакциях (НПР). На фармацевтические компании возложены организация, финансирование контроля безопасности ЛС в широкой клинической практике и ответственность за сообщения о НПР.

Онлайн-формы отчётности (добровольной отчётности) размещены на сайте FDA, с её помощью можно сообщить о серьёзных НПР, в том числе о потенциальных и фактических ошибках при использовании лекарств, о проблемах качества продукции и терапевтической неэффективности:

1. Форма добровольной отчётности (Form FDA 3500) - бланк формы-извещения о серьёзной нежелательной реакции, который может быть заполнен работником здравоохранения, потребителем, пациентом и отправлен почтой или факсом.

2. Форма добровольной отчётности для потребителей (Form FDA 3500 B) - специальная форма-извещение для потребителей с инструкцией по заполнению.

3. Форма обязательной отчётности (Form FDA 3500 A) - обязательная форма-извещение о НПР для производителей, дистрибьюторов, импортеров ЛС.

На протяжении многих лет специалисты здравоохранения подавали большинство извещений о НПР, но в последнее время всё больше потребителей заинтересованы в участии в программе. Вызывала озабоченность потребителей техническая сложность заполнения отчётов. Учитывая этот факт, FDA, совместно с Союзом потребителей (Consumers Union) и Национальным центром охраны здоровья женщин (National Women's Health Network), разработало новую форму потребительской отчётности.

На основании новых данных о безопасности FDA принимает решения о внесении изменений в информацию о продукции, приостанавливает её обращение или отзывает с фармацевтического рынка, а также публикует на своем сайте актуальную информацию по безопасности медицинской продукции.

Кроме FDA, важным составляющим звеном системы контроля качества лекарственной продукции в США являются Фармакопейная конвенция США и Гомеопатическая Фармакопейная конвенция США.

Фармакопейная конвенция США (The U.S. Pharmacopeial Convention, USP) является научной некоммерческой организацией, которая устанавливает стандарты соответствия, качества, чистоты и стабильности лекарственных средств и лекарственных препаратов, пищевых ингредиентов и пищевых добавок. С момента своего основания в 1820 году, USP осуществляет обеспечение качества лекарств на американском рынке. Опираясь на это наследие, USP в настоящее время сотрудничает с учёными, практиками и регуляторными органами более чем 140 стран, чтобы помочь защитить общественное здоровье во всём мире.

В разработке стандартов USP принимают участие более 900 экспертов-добровольцев, в том числе, международных, которые сотрудничают с USP со строгим соблюдением конфликта интересов и правил.

Фармакопея США и Национальный формуляр (USP-NF) - это ежегодно обновляемый сборник фармакопейных стандартов фармацевтических субстанций, готовых лекарственных форм, вспомогательных веществ, биологически активных добавок (БАД) и пищевых добавок, лекарственного растительного сырья, витаминов, медицинских устройств.

ЛС, присутствующее на американском рынке, в обязательном порядке должны соответствовать стандартам USP-NF, чтобы избежать возможных обвинений в фальсификации.

Стандартные образцы USP (USP стандарты) представляют собой коллекцию из более 3 000 сверхчистых образцов фармацевтических субстанций, вспомогательных ингредиентов, примесей, продуктов разложения, эксципиентов, пищевых добавок, калибратов, которые используются при проведении официальных USP-NF тестов и анализов в аналитических, клинических, фармацевтических и научно-исследовательских лабораториях.

Штаб-квартира USP находится в Северной Америке в Роквилле (штат Мэриленд) и является руководящим центром. Последние направления деятельности USP включают в себя совместные усилия по модернизации имеющихся стандартных тестов и аналитических методов, новые инициативы по дальнейшему развитию методов испытаний для скрининга ЛС на фальсификат и подлинность, совместный ответ на проблемы в области общественного здравоохранения, а также помощь в обеспечении продовольственной безопасности FDA.

USP тесно сотрудничает с научными и промышленными объединениями, деятельность которых связана с разработкой, производством, распространением и использование ЛС, БАД и пищевых ингредиентов. С этой целью USP проводит форумы заинтересованных сторон, симпозиумы, семинары и вебинары по обсуждению «горячих тем» и вопросов.

Кроме того, USP ведёт активную образовательную деятельность в виде Фармакопейных образовательных курсов, разработанных специалистами этой организации, имеющие целью дать указания относительно толкования и применения стандартов USP. На протяжении всего года представители USP проводят в США и Канаде бесплатные семинары по актуальным вопросам текущих инициатив USP.

В ответ на растущие потребности мирового фармацевтического рынка, USP в 2005 г. открыла своё первое международное представительство в Европе в Базеле (Швейцария), что способствовало более широкому доступу к европейской фармацевтической промышленности и международным организациям здравоохранения, которые приобщаются к миссии USP для улучшения глобального общественного здравоохранения.

USP, Европейский директорат по качеству ЛС (The European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM), а также японское агентство фармацевтики и изделий медицинского назначения (Japan's Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PDMA) регулярно встречаются для содействия гармонизации фармакопейных стандартов через Фармакопейную дискуссионную группу (Pharmacopoeial Discussion Group, PDG). В ответ на кризис с участием фальсифицированного гепарина, члены PDG сотрудничали в целях повышения стандартов качества гепарина.

USP тесно сотрудничает с двумя ключевыми комитетами ВОЗ - Комитетом по стандартизации биологических препаратов (Expert Committee on Biological Standardization) и Комитетом экспертов по спецификациям для фармацевтических препаратов (Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations). USP регулярно предоставляет комментарии к Международным Фармакопейным стандартам (International Pharmacopoeia standards) ВОЗ.

Международное сотрудничество USP основывается на Меморандумах о взаимопонимании с разными странами:

1) с Мексиканской Фармакопейной комиссией (FEUM);

2) с Ассоциацией фармацевтических производителей (Sindusfarma) Бразилии;

3) с Национальным институтом биологических стандартов и контроля Великобритании, чтобы помочь улучшить и гармонизировать стандарты качества биологических препаратов;

4) в рамках укрепления взаимной приверженности качеству ЛС в Южной Корее;

5) со странами Ассоциации стран Юго-Восточной Азии (Association of SouthEast Asian Nations, АСЕАН) с акцентом на эталоны для лекарств;

6) с Вьетнамской Фармакопейной комиссией по разработке стандартов, эталонов тестирования, научной программы обмена и проектов по улучшению качества ЛС;

7) с Муниципальным институтом по контролю за ЛС Гуанчжоу, Пекинским муниципальным институтом по контрою ЛС и Институтом контроля пищевой и лекарственной продукции Чжэцзян;

8) с Национальным Институтом проблем управления продуктами и лекарствами в Китае и странах, в которые Китай экспортирует, в том числе США;

9) с Китайской фармакопейной комиссией по совместной разработке стандартов для активных фармацевтических ингредиентов (субстанций), идентифицированных FDA;

10) с индийской Фармацевтической комиссией в целях обмена информацией о качестве и безопасности ЛС.

В апреле 2009 г., USP расширил свою работу в России, подписав Меморандум о взаимопонимании с Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор).

Меморандум способствовал обмену информацией и научными кадрами. Была переведена Фармакопея США и Национальный Формуляр на русский язык в качестве ключевого компонента для дальнейшего взаимодействия. USP, совместно с Росздравнадзором, в 2010 г провёл образовательные семинары для персонала лабораторий контроля качества ЛС в России.

С 2010 г. USP сотрудничает с Научным Фармакопейным Центром качества ЛС Украины и Национальным центром экспертизы ЛС, медицинских изделий и техники Министерства здравоохранения Казахстана.

Гомеопатическая Фармакопейная Конвенция США (The Homoeopathic Pharmacopoeia Convention of the United States, HPUS) является самостоятельной, неправительственной некоммерческой научной организацией, в состав которой входят специалисты из разных областей медицины, фармации, биологии и химии. HPUS работает в тесном сотрудничестве с FDA, Американским институтом гомеопатии и Американской ассоциацией Гомеопатических фармацевтов [5, 6]. HPUS утверждает стандарты на вещества и субстанции, вносимые в Гомеопатическую Фармакопею США, активные ингредиенты являются официальными гомеопатическими ЛС.

Система контроля качества, эффективности и безопасности лекарств в Европе

Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) является децентрализованным органом Европейского Союза (ЕС), обеспечивающим контроль качества ЛС для человека и животных.

Агентство отвечает за регистрацию ЛП и научную экспертизу заявок на получение разрешений на продажу ЛС в ЕС в централизованном порядке. После принятия Европейской комиссией, централизованная торговая лицензия действует во всех странах ЕС и Европейской экономической зоны, Исландии, Лихтенштейне и Норвегии.

Комитеты состоят из членов, назначаемых ЕС, и проводят ежемесячные заседания. Оценка заявок основана на научных критериях соответствия ЛС необходимым требованиям качества, безопасности и эффективности согласно законодательству ЕС, в частности, Директиве 2001/83/ЕС с соблюдением баланса польза/риск в пользу пациентов и потребителей лекарств. ЕМА сотрудничает более чем с 4 500 экспертов, которые входят в состав научных комитетов и рабочих групп Агентства.

ЕМА проводит инспекционные проверки для обеспечения соблюдения стандартов GMP, GCP и GLP. Агентство поддерживает и стимулирует разработку новых ЛС; публикует руководящие принципы в отношении требований к качеству, эффективности и безопасности лекарств; обеспечивает особую помощь микро-, малым и средним предприятиям через свой офис малого и среднего бизнеса.

ЕМА является центром, объединяющим более 40 национальных регулирующих органов, Европейскую комиссию, Европейский парламент и другие децентрализованные учреждения ЕС. Агентство устанавливает партнёрские отношения со многими организациями по всему миру, в том числе с ВОЗ для укрепления своевременного обмена научной информацией и развития передового опыта в сфере регулирования обращения медицинской продукции.

Одним из важных направлений деятельности ЕМА является мониторинг безопасности ЛС, который находится в ведении Фармакологического комитета по оценке рисков. PRAC разрабатывает руководящие принципы и стандарты в сфере фармаконадзора; планы управления рисками; координирует контроль за соблюдением фармацевтическими компаниями своих обязанностей по фармаконадзору; информирует общественность о безопасности ЛС; сотрудничает с организациями пациентов и медработников.

ЕМА отвечает за разработку и функционирование систем отчётности и хранения данных о НПР в базах EudraVigilance и EudraVigilance ветеринарии, а также координирует быстрое оповещение ЕС о новых данных по безопасности. Кроме того, ЕМА поддерживает деятельность Европейской сети центров фармакоэпидемиологии и фармаконадзора (European Network of Centers for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, ENCePP) путём содействия проведению многоцентровых независимых исследований, посвящённых безопасности продуктов, обращающихся на рынке.

С 1996 г. ключевую роль в вопросах координации стандартизации, регулировании качества ЛС, переливания крови и трансплантации органов играет Европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранению (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM), являющийся органом Совета Европы. Штаб-квартира EDQM расположена во Франции (г. Страсбург).

Структурными подразделениями EDQM являются Департамент Европейской Фармакопеи (European Pharmacopoeia Department, EDP), Лабораторный департамент (Laboratory Department, DLab), Департамент биологической стандартизации, Сеть официальных контрольных лабораторий ЛС (Biological Standardization, Network of Official Medicines Control Laboratories, OMCL) и Департамент Здравоохранения (HealthCare Department, DBO), Отдел сертификации субстанций (Certification of Substances Division, DCEP), Отдел стандартных образцов (Reference Standards and Samples Division, DRS) и др.

Основными направлениями деятельности EDQM являются утверждение официальных стандартов для производства и контроля качества ЛС, сотрудничество с национальными, европейскими и международными организациями в сфере борьбы с фальсифицированной продукцией, политика безопасного использования ЛС в Европе и др.

Официальным изданием EDQM является Европейская фармакопея (European Pharmacopoeia, EP) - единый справочник официальных стандартов для контроля качества ЛС в государствах, подписавших Конвенцию о её разработке. Все производители ЛС должны применять эти стандарты качества, чтобы иметь возможность продавать ЛС в странах ЕС. ЕР содержит стандарты на активные и вспомогательные вещества, растительное сырьё, гомеопатические препараты, антибиотики, биологические препараты, препараты крови, плазмы, вакцин и радиофармпрепаратов.

Тесное сотрудничество EDQM и Росздравнадзора началось в 2006 г. в рамках международной конференции «Европа против фальшивых лекарств», в 2007 г. Россия получила статус наблюдателя в Европейской Фармакопейной комиссии, с 2010 г. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора получил статус ассоциированного члена OMCL.

Объединение фармацевтических инспекторатов (Pharmaceutical Inspection Convention, PIC) было основано в 1970 г. Европейской ассоциацией свободной торговли (European Free Trade Association) и её первыми членами стали страны-участницы EFTA.

Позднее была создана Схема сотрудничества фармацевтических инспекторатов (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC Scheme) - менее формальная и более гибкая система сотрудничества, в основе которой лежат соглашения о сотрудничестве между органами здравоохранения разных стран. В настоящее время в состав PIC/S входят 37 национальных органов власти и международных организаций, включая ВОЗ. Секретариат PIC/S располагается в г. Женеве, Швейцария.

Ведущими направлениями деятельности PIC/S являются развитие и продвижение гармонизированных GMP стандартов и руководящих документов, обучение компетентных органов власти, оценка и переоценка инспекторатов, развитие сотрудничества и сети компетентных органов власти и международных организаций.

Система государственного контроля качества ЛС в России

Контроль качества, эффективности и безопасности ЛС является одной из приоритетных задач в системе здравоохранения России в настоящее время. Для реализации этого направления создана система государственного контроля качества ЛС (далее - Система), позволяющая своевременно выявлять и изымать из обращения недоброкачественную и фальсифицированную продукцию, тем самым обеспечивая население эффективными и безопасными лекарствами.

Основными направлениями работы Системы являются: оценка качества, эффективности и безопасности ЛС в процессе государственной регистрации (на опытно-промышленных и промышленных образцах); экспертиза качества ЛС (проводится выборочно); мониторинг эффективности и безопасности ЛС, находящихся в обращении; инспекционный контроль.

Структурными подразделениями Системы являются Центральный аппарат Росздравнадзора, его территориальные Управления, контрольно-испытательные лаборатории, единая информационная система, органы контроля качества производителей ЛС и фармацевтических оптово-розничных организаций.

Основными элементами системы являются выявление недоброкачественных и фальсифицированных ЛС в рамках мониторинга качества, выборочный контроль качества ЛС, контроль производства, контроль за качеством и достоверностью испытаний ЛС, мониторинг безопасности ЛП, контроль проведения клинических исследований, взаимодействие с правоохранительными органами, взаимодействие с общественными организациями в сфере обращения ЛС (ассоциациями производителей, аптечных организаций и др.).

В 2010-2012 гг. Росздравнадзором велась активная работа по оснащению и вводу в эксплуатацию лабораторных комплексов, оснащённых по единым стандартам и функционирующим на единой методологической основе во всех федеральных округах РФ. В структуре лабораторных комплексов предусмотрена организация работы лабораторий по контролю качества медицинских иммунобиологических ЛС. На базе передвижных лабораторий осуществляется скрининг качества ЛС, находящихся в обращении, неразрушающим экспресс-методом контроля качества (метод БИК-спектрометрии).

В целях проведения скрининга качества ЛС Росздравнадзором сформирована библиотека спектров на ЛС, зарегистрированные на территории РФ, в настоящее время она включает 39 892 спектра для 392 наименований ЛС. Росздравнадзор, используя сотрудничество и опыт с американскими и китайскими специалистами, приступил к практическому изучению метода Романовской спектроскопии в качестве экспресс-метода анализа ЛС.

В рамках мониторинга безопасности ЛС Росздравнадзором совершенствуется система сбора информации о НПР, обсуждается возможность интеграции электронной системы VigiFlow в информационный ресурс «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора.

С 2012 г. ведётся работа по мониторингу безопасности медицинских изделий, разработана и введена в эксплуатацию системы АИС Росздравнадзора «Карта информирования о неблагоприятных событиях (инциденте)/риске инцидента при применении медицинского изделия».

В целях совершенствования контроля безопасности лекарственных препаратов Росздравнадзор планирует получить статус наблюдателя в экспертном комитете ЕМА по оценке рисков фармаконадзора (PRAC).



Роль международных стандартов в государственной системе управления качеством ЛС.

Отечественная нормативная документация принимает во внимание международные стандарты: требования, изложенные в документах ВОЗ, Международной, Европейской, национальных Фармакопеи -- США, Японии и других экономически развитых стран.

Тесное политическое и экономическое сотрудничество государств, и, в первую очередь, сотрудничество государств в рамках Евросоюза, способствовало тому, что большинство европейских стран присоединились к Европейской фармакопее. На представленной карте указаны также страны, имеющие статус наблюдателей. Аналогичный статус имеют и некоторые неевропейские государства. Таким образом, большинство европейских стран осуществляют стандартизацию лекарственных средств на основе требований Европейской Фармакопеи (ЕФ). Среди них -- Австрия, Бельгия, Босния и Герцеговина, Дания, Германия, Греция, Венгрия, Ирландия, Исландия, Испания, Италия, Кипр, Люксембург, Македония, Нидерланды, Норвегия, Португалия, Словакия, Словения, Турция, Финляндия, Франция, Хорватия, Чешская Республика, Швеция. Кроме того, в Комиссию ЕФ входят 18 наблюдателей, включая ВОЗ -- Европейские государства: Албания, Латвия, Литва, Польша, Румыния, Украина, Эстония, неевропейские государства: Алжир, Австралия, Канада, Китай, Малайзия, Марокко, Сирия, Тунис.

Такое объединение государств способствует унификации требований при создании и контроле качества лекарственных средств. Гармонизация Фармакопеи особенно важна в настоящий период, когда для ЛС практически нет границ, т.е. субстанции и вспомогательные вещества, как и лекарственные формы, не «принадлежат» одной стране, а напротив, их география расширяется. В такой ситуации критерии контроля качества должны быть едины во всех государствах. Россия, будучи евразийским государством, не должна идти «своим» путем. Первые действия в этом направлении уже сделаны: на отечественных фармацевтических предприятиях активно внедряются правила GMP, обязательные для Европейской Фармакопеи.

Перспективы Европейской Фармакопеи. Директорат Европейской Фармакопеи в целях координации действий различных государств Европы и Азии в области научного и технологического фармацевтического анализа регулярно проводит симпозиумы, совещания, конференции, а также издает информационные материалы, которые представляют интерес для специалистов, работающих в области контроля качества ЛС, различных лицензионных организаций, фармакопейных комитетов, представителей ВОЗ, промышленных фармацевтических предприятий и университетов. Такая политика помогает отработать стратегию поведения на всех уровнях создания и контроля качества лекарств. Это позволяет обеспечить пациенту (человеку или животному) гарантию того, что отдельно введенная доза будет обладать идентичным химическим составом, а токсикологические, фармакологические и фармакотерапевтические исследования ЛС -- соответствовать требованиям стандарта.

Рассматриваются теоретические и практические проблемы разработки стандартов качества лекарственных средств, новые методы, применяемые в настоящее время в фармацевтическом анализе: хроматографические, электрофоре-тические, кругового дихроизма для определения примесей энантиомеров (оптических изомеров), ближняя ИК-спектрометрия, рамановская спектрометрия (спектрометрия комбинационного рассеяния, позволяющая в отличие от ИК-метода работать с водными растворами ЛС и используемая для идентификации оптических изомеров).

Подчеркнута важность контроля качества ЛС на отдельных технологических стадиях его получения. Именно такой подход обеспечивает надлежащее качество конечного продукта.

Показана необходимость создания новых фармакопейных статей на все вспомогательные вещества, методики разделения и валидации отдельных методов анализа. Фармакопейная статья на вспомогательные вещества должна включать разделы: Описание, Получение, Характеристика, Подлинность, Количественное определение, Упаковка.

В новое издание Европейской Фармакопеи должны быть включены статьи по замене токсичных реагентов (солей ртути, используемых в качестве катализаторов, и органических растворителей). Будет изменена фармакопейная статья по тестированию лекарственных средств на пирогенность -- ЛАЛ-тест.

Планируется внести изменения в ФС для воды: получение ее обратным осмосом; строгий контроль эндотоксинов.

Постоянно ведутся дискуссии о роли метрологии при испытании лекарственных веществ на доклиническом и клиническом уровнях, при описании действия родственных веществ в лекарственном препарате, например оптических изомеров. В фармакопейной статье в описании этих испытаний необходимо указывать число опытов при проведении анализа.

Не теряет своей актуальности вопрос об аналитических стандартных образцах (СО). Так, число документов по применению стандартных образцов сравнения, рекомендованных GMP, с марта 1997 г. по март 1998 г. достигло 340, что привело к целому ряду несоответствий.

Рассмотрим типы СО:

1) официальный СО -- фармакопейный стандарт (государственный стандартный образец -- ГСО). Это особая серия (партия) лекарственного вещества, приготовленная определенным образом. ГСО может быть изготовлен либо независимым синтезом, либо с использованием дополнительной очистки получаемого вещества. Достоверность высокой степени чистоты устанавливается аналитическими тестами. Такое вещество становится основой для создания рабочего стандартного образца;

2) рабочий стандартный образец (РО) -- лекарственное вещество установленного качества и чистоты, полученное с помощью основного стандарта и используемое как стандартное вещество в анализе определенных серий, новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов.

Стандартизацию лекарств на международном уровне (для установления единообразия в номенклатуре, методах исследования, оценке качества лекарств, дозировке веществ) проводит Всемирная организация здравоохранения Организации Объединенных Наций (ВОЗ ООН), при участии которой было осуществлено два издания Международной Фармакопеи.

Все экономически развитые страны осуществляют фармацевтическую деятельность в соответствии с критериями GP (Good Practice -- надлежащая деятельность). Эти правила применяются в США с 1963 г. и касаются как производства (GMP -- Good Manufacturing Practice -- надлежащая производственная деятельность), так и требованиям при проведении лабораторных и клинических исследований или образовательной деятельности -- GLP, GCP, GEP -- (Laboratory, Clinical, Education соответственно). Система сертификации ВОЗ, основанная на правилах GMP, признана в 140 странах мира.

Таким образом, в период бурного развития фармацевтической промышленности возникли проблемы качества готовых лекарственных средств, которые не могли быть решены только путем усиления фармакопейного анализа. Обеспечение качества ЛС стало возможным только на базе правил GMP. Поводом для их введения явилось использование талидомида -- снотворного средства с тератогенным эффектом (врожденные уродства). Дополнительные исследования продемонстрировали присутствие в лекарственном средстве двух оптически активных энантиомеров (рацемат). Оказалось, что (+)-К-энантиомер обладал снотворным действием, (-)-З-энантиомер был тератогенен.



Основное содержание правил GMP

Первые правила GMP были приняты в 1963 г. в США, затем в Канаде, Италии, Англии и 40 других государствах. Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим порядок организации производственного процесса и проведения контроля, а также содержащим минимальные практические указания по современному правильному ведению производства. На основе правил GMP в каждой стране создаются стандарты и документы, регламентирующие ведение производства отдельных видов фармацевтической продукции.

В России правила GMP («Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» -- РД 64-125-91) впервые были разработаны в 1991 г. с учетом опыта действующих Правил других стран. В последующие годы появились новые правила GMP и международные стандарты. В них включены впервые или развиты новые положения, такие какуправление качеством, валидация. Это потребовало переработки отечественных правил GMP. В результате с учетом законодательной базы России был создан новый стандарт отрасли ОСТ 42-510-98. Он разработан в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах».

Приказом Минздрава и Минэкономики РФ ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» был введен в действие поэтапно, начиная с 1 июля 2000 г., и является обязательным для всех организаций, производящих ЛС и ЛВ (субстанции). Поэтапное внедрение ОСТа 42-510-98будет осуществлено в полном объеме до 31 марта 2005 г., а для предприятий, производящих субстанции, -- до 31 декабря 2008 г.

Новый стандарт представляет собой свод правил по организации производства и качества ЛС, в т.ч. субстанций, предназначенных для изготовления ГЛС. По уровню требований он не уступает аналогичным документам ВОЗ, Европейского Союза, США. Его внедрение позволит России обеспечить производство ЛС. на современном уровне, гарантировать их высокое качество.

В основе концепции GMP лежит понимание ограниченных возможностей контроля качества ЛС после его получения в условиях проведения лабораторных испытаний. Существенным недостатком оценки качества конечного продукта является условность перенесения оценки испытуемых образцов на всю контролируемую серию.

Правила GMP носят системный и профилактический характер. Они направлены на предотвращение ошибок и отклонений путем учета всех факторов, способных повлиять на качество готовой продукции с самого начала и до окончания производственного цикла. Внедрение этих правил невозможно без должного внимания к санитарии и личной гигиене на производстве, к технологической и контрольной документации, без современного оборудования.

Обеспечение качества фармацевтических субстанций за рубежом - сегодня и завтра

лекарственный риск качество норма

В большинстве зарубежных стран наблюдается двойственное отношение к фармацевтическим субстанциям. Теоретически они часто по традиции продолжают рассматриваться как одна из разновидностей лекарственных средств, что во многих странах соответствует законодательству. В практическом же плане субстанции уже давно перешли в категорию сырья для промышленного изготовления фармацевтических продуктов - лекарственных препаратов в готовых (дозированных) формах. Превращение этих материалов из потребительских товаров в производственное сырье отразилось в терминологии - во многих нормативных и методических документах субстанции стали именоваться "активными ингредиентами".

Это, очевидно, связано, прежде всего, с тем, что в структуре мирового потребления лекарств основная часть (по некоторым оценкам - до 95 %) приходится на готовые формы промышленного (или мелкосерийного аптечного) изготовления, экстемпоральная рецептура составляет малую долю (несколько процентов), а чистые субстанции практически совсем не употребляются. Вследствие этого субстанциям уделяется значительно меньше внимания, нежели фармацевтическим продуктам, со стороны органов нормативного контроля лекарств. Основная доля ответственности за выбор надлежащих исходных веществ и за проверку их качества возлагается на производителей готовых продуктов.

Производители фармацевтических продуктов проводят углубленное сравнительное изучение химических и физических свойствах, а так же технологических параметров (профиль примесей, полиморфизм, гранулометрический состав, характер кристаллов, сыпучесть, насыпной вес и др.) субстанций различного происхождения и градаций (pre-formylation studies). По результатам этих исследований и с учетом последующих технологических разработок (development pharmaceutics) составляются внутренние спецификации качества для исходных материалов и выбираются их поставщики.

Наряду с этим действуют и постепенно совершенствуются различные формы государственного контроля и надзора в данной области. Рассмотрим краткое, важнейшие из них.

Фармакопейные стандарты

В этой части официальные требования к субстанциям повышаются столь же энергично, как и в отношении готовых продуктов. Основные направления этой работы: идентификация всех органических примесей, содержание которых равно или превышает 0,1 %, а в отношении потенциально опасных соединений - при более низком их содержании; определение следов растворителей, тяжелых металлов, радионуклидов и т. п. К этому можно добавить совершенствование аналитических методик, включая их валидацию и транспарантность, широкое использование стандартных образцов.

Следует уточнить, что за рубежом фармакопейные требования к субстанциям используются, главным образом, в торговле, а не для целей официального контроля.

Регистрация препаратов

За рубежом фармацевтические субстанции, как правило, не регистрируются в том смысле, в котором термин "регистрация" применяется к готовым продуктам. Основное возражение против регистрации субстанций сводится к тому, что в рамках современной методологии клинических испытаний новые субстанции сами по себе (т. е. вне определенных лекарственных форм) не могут быть оценены в клинике. С другой стороны, именно клиническая оценка является основой регистрации новых препаратов.

Что же касается известных, т. е. воспроизведенных субстанций, то на практике часто затруднительно однозначно определить их пригодность или непригодность "вообще", без указания способа введения и дозировки. Например, многие субстанции по составу и уровню примесей могут быть допущены к наружному применению, но непригодны для приема внутрь; в других случаях они могут быть разрешены для изготовления пероральных форм, но считаются недостаточно чистыми для включения в прописи инъекционных препаратов и т. д. Исходя из этого, во многих странах существуют перечни "разрешенных" (listed) субстанций, каждая из которых разрешена не сама по себе, но косвенно в составе того или иного зарегистрированного фармацевтического продукта.

Вместе с тем необходимо учитывать, что в промышленно развитых странах требования к регистрационным материалам на фармацевтические продукты включают спецификации качества, а также информацию о происхождении, описание технологии производства и мер входного контроля в отношении активных ингредиентов. Поскольку в наши дни изготовитель готового продукта чаще всего не производит субстанции сам, а закупает их на стороне, он может не располагать подробной технологической и контрольной документацией о них. В этом случае недостающую часть регистрационных материалов напрямую в контрольный орган представляет, по договоренности с фармацевтическим производителем, его постоянный поставщик активных ингредиентов. Эта документация именуется "drug master file", что можно условно перевести как "базовое (или центральное) досье на лекарственный препарат". Практикуется также представление базовых досье в отношении вспомогательных веществ, упаковочных материалов и т. п.

Особенностью этого вида документации является то, что она не подлежит проверке или утверждению регуляторными органами, в связи с чем, некоторые специалисты считают ее "слабым" инструментом контроля. Однако ее можно рассматривать в качестве полезного элемента общей системы надзора за качеством исходных материалов в производстве лекарств, особенно в сочетании с инспектированием соответствующих производств.

GMP

В начальный период введения правил GMP (1960-70-е гг.) они применялись лишь к производству дозированных форм из субстанций. В 1980-х гг. общие принципы GMP стали распространяться на предприятия, выпускающие активные ингредиенты, а в дальнейшем и на изготовление вспомогательных веществ. Однако в разных странах при этом применяются различные подходы. В США было выпущено руководство для инспекторов FDA, разъясняющее порядок применения требований GMP к производству субстанций. В конце 1980-х гг. в рамках Конвенции по фармацевтическим инспекциям (PIC), отражающей, в основном, позицию западноевропейских стран, было составлено специальное дополнение к правилам GMP, учитывающее особенности химического производства. В дальнейшем (1992 г.) этот документ был положен в основу соответствующих рекомендаций ВОЗ. Можно вспомнить и о правилах GMP ВОЗ для вспомогательных веществ.

В средние 1990-х гг. было инициировано несколько проектов по подготовке более современных правил GMP для производства активных ингредиентов. Один из вариантов разрабатывался по инициативе PIC, привлекший специалистов из стран-производителей и экспортеров субстанций, не являющихся членами Конвенции, таких как Китай и Индия. Однако первый проект этого документа получился, по мнению многих европейских и американских специалистов, чрезмерно детализованным.

Над альтернативным документом работает европейская фармацевтическая промышленность; еще один вариант, по-видимому, наиболее перспективный, разрабатывается в рамках Международной конференции по гармонизации требований к лекарствам (ICH). В США делались попытки создать руководящий документ для инспекторов и производственников, по содержанию близкий к специализированным правилам GMP. Следует отметить, что с учетом сложившейся весьма различной национальной практики, достижение глобального консенсуса в отношении таких правил представляется трудно решаемой задачей.

Лицензирование и инспектирование предприятий

Практика индустриальных стран в отношении лицензирования и инспектирование предприятий по производству активных ингредиентов весьма различна. В США производители субстанций не лицензируются (также как и производители готовых лекарственных продуктов, за исключением биологических), однако они подлежат обязательному инспектированию как минимум через каждые два года. Начиная с середины 1950-х гг., постоянно расширяется практика обследования зарубежных поставщиков активных ингредиентов; ежегодно инспекторы FDA посещают десятки и даже сотни таких предприятий. Кроме того, действуют двухсторонние соглашения о взаимном признании национальных инспекций с Канадой, Швецией и Швейцарией.

Из европейских стран лицензирование и инспекционный контроль осуществляются в Австралии, Италии и Финляндии, однако они, как правило, не распространяются на производителей субстанций, находящихся за пределами этих стран, а также на готовые лекарственные формы, импортируемые в эти страны. В Великобритании и Нидерландах обследуются лишь некоторые предприятия данного профиля. Франция недавно приняла закон в отношении инспектирования производителей субстанций, в Германии такое законодательство готовиться.

Аналитический контроль

Здесь также национальная практика не гармонизирована. В США действует интенсивная программа отбора и проверки образцов субстанций, особенно поступающих по импорту. Для европейских стран характерен скорее эпизодический, выборочный контроль. В Германии качество субстанций проверяется в основном негосударственной (кооперативной) организацией - Центральной лабораторией немецких фармацевтов (так называемой "ZL" в г. Эшборн - пригороде Франкфурта-на-Майне).



Новые инициативы и причины их выдвижения

В октябре 1994 г. Германия внесла в Комиссию ЕС предложения относительно регулирования качества субстанций, используемых в производстве фармацевтических продуктов. В ответ Комиссия выдвинула (февраль 1995 г.) собственные предложения, касающиеся уже не только фармацевтических субстанций, но "исходных материалов", поскольку в документ были включены два вида вспомогательных веществ: желатина и животный жир. В следующем 1996 г. Предложения Комиссии были опубликованы в виде дискуссионного документа. В рамках проходивших в этот период (1995-96 гг.) переговоров между Евросоюзом и США о взаимном признании требований GMP в проект соглашения был включен пункт об инспектировании производителей субстанций.

В феврале 1999 г. Европейская Комиссия, на основании замечаний промышленности региона и стран-членов ЕС, опубликовала окончательный вариант предложений Европейскому Парламенту относительно регулирования качества исходных материалов для фармацевтического производства. Суть предложений сводилась к тому, чтобы изменить действующие Директивы ЕС, в первую очередь, Директиву 75/319 и потребовать от всех производителей готовых лекарственных форм в странах Евросоюза использовать только исходные материалы, изготовленные с соблюдением правил GMP. Согласно предварительным расчетам, предложения Комиссии должны быть одобрены к концу 2001 г.

Оснований для предложений об усилении контроля за качеством фармацевтических субстанций и вспомогательных материалов было несколько. Первопричиной, очевидно, следует считать обозначившуюся в 1980-х гг. тенденцию "перетекания" производства субстанций из традиционных центров лекарственной индустрии и развитой регулярной практики (Центральная и Северная Европа, США) в страны со слабой контрольно-разрешительной системой, такие как Бразилия, Мексика, Таиланд, Тайвань, Южная Корея и, в особенности, Индия и Китай. Ситуация осложняется сложившейся практикой поставок продукции из этих стран в Европу и Северную Америку через длинные цепочки посредников в сочетании с переупаковкой или заменой оригинальной маркировки. При этом подавляющее большинство перекупщиков работают без лицензий и не подвергаются инспектированию.

В следующих странах многие специалисты понимали недостаточность мер официального контроля за качеством фармацевтических субстанций, который сводился, чаще всего, только к лабораторному испытанию образцов в соответствии с фармацевтическими стандартами. В сложившихся условиях практически невозможно проследить происхождение товара, что совершенно неприемлемо с точки зрения общих принципов обеспечения качества. При таком положении вещей нельзя исключить возможность случайных ошибок и отклонений, последствия которых могут быть весьма тяжелыми.

Существующая практика оптовой торговли вспомогательными материалами представляется еще менее адекватной. Сказанное наглядно иллюстрируется деталями страшного инцидента в Гаити. В период между ноябрем 1995 г. И июнем 1996 г. В этой стране 88 детей умерли от острой почечной недостаточности после приема изготовленного в стране жаропонижающего детского сиропа (эликсира) с парацетамолом. Основным (по объему и массе) компонентов препарата был глицерин, как впоследствии оказалось, с примесью примерно 20 % диэтиленгликоля (ДЭГ). ДЭГ - химическое вещество промышленного назначения, используемое, например, в качестве антифриза. Это вещество не предназначено для применения в производстве лекарств или пищевых продуктов; при приеме внутрь оно может вызывать острое повреждение почек.

В июне 1996 г. Американские специалисты, приглашенные оказать техническую помощь Минздраву Гаити в расследовании инцидента, обнаружили ДЭГ в двух разновидностях эликсира с парацетамолом, имевшихся в продаже в Гаити. Эти препараты имели сходную пропись и продавались в форме капель внутрь для новорожденных и сиропа для детей. В сиропе было обнаружено от 12 до 17 % ДЭГ, капли содержали 3-5 % той же примеси. Одна поставка (партия) глицерина использовалась для изготовления пяти серий препарата с парацетамолом. Анализ остатков в двух контейнеров, которые, как подозревалось, использовались для транспортировки данной поставки, проведенной в последующем Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам США (FDA), привел к следующим результатам: содержание ДЭГ 16-24 %, воды 32 %, сахара 23 %. Что же касается глицерина, т. е. вещества, указанного на этикетке, то в одном контейнере его содержалось 1-4 %, в другом - 26 %.

В ходе дальнейшего расследования было обнаружено, что производитель готовых лекарственных форм не анализировал исходные материалы при их поступлении, не контролировал качество продукции в процессе производства и не проверял готовые продукты, за исключением определения pH (водородного показателя). Из-за отсутствия системы документации и контроля производства невозможно было установить, какие серии готового препарата были выработаны с использованием загрязненной поставки глицерина.

Инспекторы FDA проследили подозрительные партии глицерина, нанеся визит поставщику в Нидерланды. При этом выяснилось, что хотя поставка была отгружена из Нидерландов, проплачена она была некой компанией в Германии. Ознакомление с документацией в немецкой фирме показало, что глицерин поступил из Китая. Специалисты FDA отобрали пробы от образцов, хранившихся в фирме из Нидерландов, и проанализировали их. Анализ показал содержание глицерина - 11 %, содержание ДЭГ - 21 %.

Согласно предыдущим анализам поставок глицерина в Гаити его чистота была порядка 53 % вместо 95 %, указанных в накладных. Эти данные были доведены до сведения дистрибьютора в Китае, осуществлявшего поставки глицерина. Ему также было сообщено о том, что будут изъяты и проанализированы дополнительные образцы. Китайский дистрибьютор не успел получить результатов повторного анализа и поставка глицерина была отгружена в Гаити.

Сотрудники FDA посетили производителя и дистрибьютора в Китае. В период между 1993 и 1995 гг. глицерин производился методом ферментации и был единственной продукцией фирмы. К моменту расследования (ноябрь 1997 г.) производство было перенесено на другую площадку и архивная документация, обычно хранившаяся в течении года, была уничтожена.

Трагедия в Гаити положила начало широким международным действиям, направленным на упорядочение производства и торговли исходными материалами для индустрии лекарств. В 1997 г. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов, рассмотрев предварительные итоги расследования обстоятельств отравлений этиленгликолем, еще раз подчеркнул в своем 35 докладе, что внедрению GMP в фармацевтическое производство нет альтернативы. Эксперты рекомендовали Организации принять активные меры по предупреждению подобных инцидентов.

Их рекомендация была услышана. В мае 1998 г. Под эгидой ВОЗ было проведено совещание по проблеме контроля и безопасности торговли исходными материалами, которое сформулировано рекомендации в адрес производителей и оптовиков, а тек же государственных органов, контролирующих обращение лекарств. Полный текст итогового документа совещания был опубликован в № 5 журнала "Фарматека" за 1999 г.

Пятьдесят вторая сессия (1999 г.) Всемирной ассамблеи здравоохранения - высшего руководящего органа ВОЗ - предложила Генеральному директору продолжить разработку международных механизмов, имеющих целью исключить обращение сомнительных по качеству препаратов и используемых в их производстве сырьевых материалов. Имеется в виду Система ВОЗ сертификации качества медикаментов в международной торговле, которую признают 140 государств мира и Евросоюз - в качестве коллективного участия. Текст резолюции ассамблеи так же был опубликован в журнале "Фарматека".

Нет сомнения, что на появление новых инициатив повлиял и страх заражения лекарственных препаратов губчатой энпефалопатией рогатого скота ("коровье бешенство"). Как известно, кризис, связанный с этим заболеванием, разразился в Великобритании в 1980-х годов. В 1989 г. Британским правительством, а затем (1991 г.) Комитетом по готовым лекарственным препаратам Европейского сообщества (СРМР), были выпущены руководства по определению географического происхождения продуктов переработки органов и тканей крупного рогатого скота и по их обработке с целью дезинфекции. В июле 1997 г. Европейская Комиссия приняла Решение 97/534 о материалах так называемого "специфического риска", предусматривающее тщательный контроль ряда веществ животного происхождения, могущих быть источником заражения губчатой энцефалопатией. В связи с энергичными возражениями многих производителей и торговых предприятий в различных секторах европейской экономики вступление в силу этого документа было отложено на 2000 г.

Из вспомогательных веществ наибольшую опасность заражения представляет желатина, изготовляемая из тканей крупного рогатого скота, и широко используемая в отрасли в качестве основы капсул.

Ближайшие перспективы

Принятие предложений Европейской Комиссии (в случае, если это произойдет) будет иметь следующие последствия:

Фармацевтические производители, т. е. изготовители готовых лекарственных форм, в Евросоюзе и в третьих странах, если они поставляют лекарства с ДЕС, будут обязаны использовать только исходные материалы предприятий, сертифицированные на предмет соблюдения правил GMP. Это требование будет распространяться и на предприятия, расположенные за пределами Евросоюза, но поставляющие исходные материалы в страны ЕС. Европейские фармацевтические производители, нарушившие данное требование, будут считаться не соблюдающими правила GMP, с соответствующей пометкой в Регистре GMP Евросоюза в Брюсселе.

Производители исходных материалов в Евросоюзе, а также в третьих странах, из числа желающих экспортировать продукцию в страны Союза, должны будут соблюдать правила GMP и периодически подвергаться обследованиям, с получением соответствующих сертификатов.

Соответственно контрольно-разрешительные органы тех стран Евросоюза, которые в настоящее время не осуществляют регулярного инспектирования производителей исходных материалов (включая зарубежных поставщиков), должны будут перейти к такой практике. Полагают, однако, что при этом интенсивность обследований будут во многом зависеть от решения самих стран, в первую очередь - от возможностей их инспекторатов. Здесь можно предвидеть различные варианты: от сплошных проверок до обследований только по заявкам производителей, нуждающихся в сертификатах GMP.

...