Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Курсовая работа содержит 27 страниц, 15 разделов, 4 таблици, 3 иллюстрации. В ходе работы были использованы 9 литературных источников.

Объект исследования: препарат "Анальгин" от фармацевтической фирмы "Дарница". Цель работы: количественное определение основного вещества в указанном препарате.

Методы исследования и аппаратура: таблетки "анальгин", конические колбы для титрования вместимостью 250-500 мл; весы аналитические ВЛР-200; штатив, муфта, лапки; мерный цилиндр вместимостью 50 мл; градуированная пипетка вместимостью 10 мл; бюретка вместимостью 25 мл; йод кристаллический, йодид калия, стандартизированный раствор тиосульфата натрия (С=0.1 моль/л), этанол (w=95%), соляная кислота (с=0.01 моль/л), уксусная кислота (с=2 моль/л). Метод: йодометрическое титрование, работа с литературными источниками.

Вывод: количество анальгина в исследуемых препаратах отвечает фармакопейным требованиям, следовательно, качество отечественных препаратов согласовано с международными нормами.

Ключевые слова: фармакопея, йодометрическое титрование, анальгин, метамизол натрия.

Реферат

Курсова робота, яка має в собі 27 сторінок, 15 розділів, 4 таблиці, 3 ілюстрації. В ході роботи було використано 9 літературних джерел.

Об'єкт дослідження: препарат "Анальгін" від двох виробників: Борщагівський фармацевтичний завод, фармацевтична фірма "Дарниця". Ціль роботи: кількісне визначення основної речовини у вказаних препаратах.

Методи дослідження та апаратура: таблетки, "анальгін", конічні колби для титрування місткістю 250-500 мл; ваги аналітичні ВЛР-200; штатив, муфта, лапки; мірний циліндр місткістю 50 мл; градуювальна піпетка місткістю 10мл; бюретка місткістю 25 мл; йод кристалічний, йодид калію, стандартизований розчин тіосульфату (С=0.1 моль/л), етанол (w=95%), хлороводнева кислота (с=0.01 моль/л), ацетатна кислота (с=2 моль/л) Метод: йодометричне титрування, робота з літературними джерелами.

Висновок: кількість анальгіну в досліджуваних препаратах відповідає фармакопейним вимогам, тому, якість вітчизняних препаратів відповідає міжнародним нормам.

Ключові слова: фармакопея, йодометричне титрування, анальгін, метамізол натрію.

Abstract

Coursework, which contains from 27 pages, 15 paragraphs, 4 tables, 3 illustrations. During the time of coursework making, were used 9 literature origins

Object of research: drug "Analginum" from two producers: Borshagiv Pharmaceutical Plant, Pharmaceutical Firm "Darnitsa". Aim of research: basic component quantitative determination in these drugs.

Methods of research and equipment: tablets "analginum, cone flasks capacity of 250-500 ml; analytical scales; graduated cylinder capacity of 50 ml; graduated pipette capacity of 10 ml; burette capacity of 25 ml; iodine, potassium iodide, standardized solution of sodium thiosulfate (С=0.1 mole/l), ethanol (w=95%), hydrochloric acid (с=0.01 mole/l), acetic acid (с=2 mole/l). Method: iodometric titration.

Conclusion: quantity of analginum in drugs corresponds with pharmacopeia requirements, that's why quality of domestic drugs is responsible to international standards.

Key words: pharmacopeia, iodometric titration, analginum, metamizole sodium.

Оглавление

• Введение
• 1. Литературный обзор
• 1.1 Понятие об анальгетиках
• 1.2 Описание синтеза анальгина
• 1.3 Физические и химические свойства метамизола натрия
• 1.4 Применение анальгина и связанные с ним проблемы
• 1.5 Качественное определение анальгина
• 1.6 Количественное определение анальгина
• 1.6.1 Сравнение титриметрических методик количественного определения
• 2. Экспериментальная часть
• 2.1 Приготовление и стандартизация титранта
• 2.2 Количественное определение метамизола натрия в препарате "Анальгин"
• 2.3 Охрана труда
• Выводы
• Список литературы

Введение

Фармацевтическая отрасль является одной из наиболее развитых отраслей здравоохранения. И это далеко не случайно, ведь для поддержания стабильного состояния организма людям нередко требуются медицинские препараты. Ведь медицина развивается с момента появления первой болезни. Что касается обезболивающих медикаментов - то они являются одними из наиболее часто применимых. В последнее время появилось огромное количество различных препаратов, но их качество зачастую вызывает сомнение, потому что ради получения максимальной прибыли, фармацевтические предприятия редко заботит здоровье покупателя. А как говорил Парацельс: "Все есть яд и все есть лекарство - главное определяет доза". Поскольку большое количество медпрепаратов имеет множество побочных эффектов, а некоторые - наркотическое действие, то количественное определение основного компонента в медикаментах действительно очень важно. Анальгин является достаточно популярным обезболивающим, по тем простым причинам, что он дешев и эффективен. А значит, определение основного вещества в нем не теряет актуальности.

В курсовой работе будет рассказано об анальгине, а также проведено количественное определение основного компонента, метамизола натрия, в таблетках "Анальгин" фармацевтической фирмы "Дарница".

1. Литературный обзор

1.1 Понятие об анальгетиках

Путь к открытию обезболивающих препаратов был трудный и долгий. Когда-то для этих целей применяли только народные средства, а при проведении хирургических операций - алкоголь, опий, скополамин, индийскую коноплю и даже такие негуманные способы, как оглушение ударом по голове или частичное удушение. То есть обезболивающие препараты, используемые тогда человечеством в современное время известны как наркотики.

Позже в народной медицине для снятия боли и жара использовали кору ивы. Впоследствии было установило, что активным ингредиентом коры ивы является салицин, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована еще в 1853 году Шарлем Фредериком Жераром, но она не применялась в медицине до 1899 года, пока не были накоплены данные по ее эффективности при артрите и хорошей переносимости. И только после этого появился первый препарат ацетилсалициловой кислоты, который ныне известен во всем мире как аспирин. С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, которые подавляют болевые ощущения без нарушения (потери) сознания. Эти средства называются анальгетиками (от греческого "альгос" - боль). Одним из таких часто употребляемых средств стал анальгин, одно из производных пиразола, которое было синтезировано Людвигом Кнорром в 1920 году [4].

1.2 Описание синтеза анальгина

Название анальгина, согласно номенклатуре ИЮПАК: 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-метансульфат натрия:

* H2O

Он также известен под названием, метамизол натрия.

Исходным сырьем для получения анальгина служит антипирин, который также является производным пиразола [1]. Что касается самого антипирина, то его синтез был осуществлен Кнорром в 1883 г. Исходными продуктами для его получения служат фенилгидразин и ацетоуксусный эфир, который получается конденсацией двух молекул уксусного эфира при нагревании в присутствии этилата натрия (реакция Кляйзена):

+

Реакцию следует вести в нейтральной среде, так как в кислой фенилгидразин вступает в реакцию в другой таутомерной форме, в результате чего при циклизации получается побочный продукт, снижающий выход и качество основного продукта - антипирина. Щелочная среда тоже непригодна, так как в этом случае получается сильное осмоление.

Полученный фенилметилпиразолон метилируют. В качестве метилирующего агента раньше применяли СН ₃І, однако в последнее время стали использовать более дешевый метилирующий агент - метиловый эфир бензолсульфокислоты:

+

При дальнейшей обработке щелочью выделяется свободный антипирин:

+ +

+ + Н₂О

Современное промышленное производство антипирина осуществляют из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500 - 600 С над оксидом алюминия). Дикетен конденсируют с фенилгидразином:

Образовавшийся 1-фенил-3-метил-пиразолон-5 метилируют, используя в качестве метилирующего агента метиловый эфир бензолсульфокислоты, который дает возможность увеличить выход антипирина до 90%, не используя при этом высокое давление:

+

+

*

+ + H2O

Далее антиприн превращают в нитрозоантиприн:

Затем восстанавливают смесью сульфита и гидросульфита натрия. Восстановление нитрозоантипирина протекает в две фазы: сначала на холоду нитрозогруппа антипирина действием гидросульфита превращается в гидроксиламиновую группу, затем при нагревании происходит дальнейшее восстановление сульфитом натрия, при этом получается сульфаминоантипирин. После гидролиза сульфогруппы серной кислотой из сернокислой соли аминоантипирина выделяют свободный аминоантипирин:

Здесь R - условное обозначение остатка антипирина:

Полученный аминоанитипирин используют в синтезе анальгина. Производственное получение анальгина осуществляют по следующей схеме: аминоантипирин обрабатывают бензальдегидом. Полученный бензилденаминотриптиллин метилируют диметилсульфатом, при этом получаются монометиламиноантипирин и ряд промежуточных продуктов. При обработке монометиламиноантипирина смесью водных растворов формальдегида и гидросульфита натрия получается анальгин, который затем очищают:

Раствор упаривают. Анальгин перекристаллизовывают из воды, промывают спиртом и сушат.

1.3 Физические и химические свойства метамизола натрия

метамизол анальгин титриметрический фармакопея

Метамизол натрия - белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый, кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса (рис. 1). Молекулярная масса 351,63 а. е. м.

Рис. 1. Метамизол натрия

Он легко растворим в воде, трудно - в спирте, нерастворим в эфире, хлороформе и ацетоне (виду наличия лиофильной группы в молекуле) гигроскопичен. Водные растворы при стоянии желтеют [9]. Анальгин ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). Малотоксичен. Проявляет восстановительные свойства, при нагревании с минеральными кислотами выделяет сернистый ангидрид и формальдегид [7]. Более подробно химические свойства анальгина рассмотрены в разделе "Качественное определение анальгина", т.к. испытания на подлинность обусловлены его химическими свойствами.

1.4 Применение анальгина и связанные с ним проблемы

Анальгин применяют для снятия болей малой и средней интенсивности. Чаще всего распространяется в виде таблеток, стандартная доза метамизола натрия в которых обычно составляет 500 мг. Также таблетки содержат вспомогательные вещества: крахмал картофельный, сахар, стеарат кальция, тальк. Кроме того анальгин может также распространяться в ампулах для инъекций и в составе "свечей". Все чаще находят применение комбинированные препараты из анальгина, такие как адофен (анальгин, амидопирин, фенацетин и кофеин), кофадин (анальгин, амидопирин, кофеин) и т.д. Несмотря на это популярность анальгина падает. В 1960-х гг. стали появляться сведения о том, что, подобно другим пиразолонам, метамизол может вызывать серьезные побочные реакции, включая летальные исходы, прежде всего, вследствие поражения системы кроветворения. Агранулоцитоз, развивающийся у некоторых пациентов при пероральном и внутривенном введении метамизола натрия, послужил причиной его отзыва с фармацевтического рынка многих стран, в то время как в других он продолжает широко использоваться, в том числе и как безрецептурное средство.

Применение метамизола было строго ограничено или запрещено во многих странах. В частности, в документе ВОЗ "Объединенный перечень продуктов, запрещенных к употреблению и/или продаже, которые были отозваны, строго ограничены к применению или не разрешены правительствами" (Consolidated list of products whose consumption and/or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by Governments, 1987 г.) отражены сведения о том, что метамизол натрия запретен или ограничен к применению в Австралии, Норвегии, на Филиппинах, в США, Италии, Дании, Саудовской Аравии, Бангладеш, Германии, Египте, Израиле, Греции, Мексике, Перу, Сингапуре, Швеции и Венесуэле (табл. 1):

Табл. 1. Страны, в которых запрещено применение метамизола натрия, или введены ограничения на его использование

Как следует из таблицы, метамизол натрия запрещен не только в западноевропейских странах. Северной Америке и Австралии. Его применение не разрешено во многих развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки. В целом (с разными формулировками) все препараты и лекарственные формы метамизола запрещены или не разрешены к применению в 19 странах. Единственным регионом, где метамизол продолжает широко использоваться, остается Восточная Европа, включая республики бывшего Советского Союза и страны, входившие в соцлагерь. Исключение составляет бывшая Чехословакия, где применение всех препаратов, содержащих метамизол, было взято под контроль еще в 1992 г. [8]

Этим можно объяснить в частности и тот факт, что анальгин не упоминается в новых международных фармакопеях.

1.5 Качественное определение анальгина

Для качественного определения анальгина проводят следующие испытания:

1. При нагревании с минеральными кислотами выделяет сернистый газ и формальдегид (продукты разложения метиленсернистокислого натрия), которые определяются по запаху:

2. Если к подкисленному раствору препарата в спиртовой среде добавить окислитель (йодат калия), то раствор окрасится в малиновый цвет (промежуточные продукты окисления). При дальнейшем добавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок (I₂)

3. Испытание на ионы натрия (окрашивание пламени) - анальгин в отличие от других препаратов производных пиразолона-5 дает положительную реакцию на ион натрия.

4. Инфракрасный спектр субстанции, снятый на диске с калий бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра анальгина (рис. 2):

Рис. 2. ИК-спектр анальгина снятый на диске с KBr.

5. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0.002% раствора в децимолярном растворе хлористоводородной кислоты в области от 245 - 280 нм должен иметь максимум при 258 нм (рис. 3):



Рис. 3. УФ-спектр поглощения анальгина в 0.1 М растворе соляной кислоты.

6. При растворении навески в растворе пероксида водорода раствор окрашивается в слегка голубой цвет, который быстро исчезает, и через несколько минут раствор становится красным.

7. При действие на навеску хлорной извести и соляной кислоты дает синие окрашивание, переходящее при нагревании в желтое.

8. При добавлении раствора хлорида железа(III) образуется продукт окисления, окрашенный в синий цвет который переходит в темно-зеленый а потом в оранжевый.

Посторонние примеси определяют либо методом тонкослойной хроматографии, где растворами сравнения служат 4-аминоантипирин в хлороформе, либо методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [2].

1.6 Количественное определение анальгина

Количественное определение анальгина в препарате основано на окислении его йодом (сульфит-ион переходит в сульфат-ион). Согласно фармакопейным методикам навеску анальгина растворяют в этаноле, затем добавляют соляную кислоту и титруют йодом до появления желтой окраски, неисчезающей в течение 30 с [2, 7].

Взаимодействие метамизола натрия с йодом можно описать следующим уравнением:

При этом можно использовать как весовой, так и объемный метод. В первом случае после окисления йодом добавляют раствор BaCl₂. Образующийся осадок BaSO₄ высушивают до постоянного веса и взвешивают. При объемном методе навеску препарата, растворенную в воде, титруют йодом до появления неисчезающего желтого окрашивания раствора.

Аспекты методики титриметрического количественного определения будут освещены подробнее в практической части работы.

1.6.1 Сравнение титриметрических методик количественного определения

В результате обработки действующей нормативной документации отмечено, что условия йодометрического титрования имеют различия по следующим параметрам [5]:

1. Среда проведения титрования: чаще всего анализируемый образец растворяют в спирте и подкисляют 0,01М раствором хлористоводородной кислоты, реже - растворяют непосредственно в 0,01М растворе хлористоводородной кислоты, в единичных случаях - в 0,1М растворе гидроксида натрия с последующим добавлением разведенной серной кислоты.

2. Температурный режим проведения титрования: обычно анализ проводят при комнатной температуре, но иногда - с охлаждением реакционной смеси до 10^оС.

3. Способ фиксации точки эквивалентности: без индикатора до появления желтой окраски раствора, не исчезающей в течение 30 секунд, либо с использованием в качестве индикатора раствора крахмала до появления синей окраски, не исчезающей в течение 1 - 2 минут.

Все варианты методики практически равноценны, а различия между ними не оказывают существенного влияния на результаты анализа. В связи с этим, можно сделать вывод о целесообразности использования известной и широко распространенной титриметрической методики количественного определения анальгина, указываемой в Государственной Фармакопее.

2. Экспериментальная часть

В экспериментальной части работы проводилось количественное определение основного вещества, метамизола натрия, в медицинском препарате анальгин. В качестве методики анализа, использовалась методика, указанная для количественного определения анальгина в Государственной Фармакопее, том XII. Так как методика заключалась в йодометрическом титровании требовалось использовать раствор I₂ с концентрацией С=0.1 моль/л.

2.1 Приготовление и стандартизация титранта

Стандартизация раствора I₂ проводилась по следующей методике [6, 2]:

Оборудование:

1. йодид калия;

2. йод кристаллический;

3. уксусная кислота 2М;

4. дистиллированная вода;

5. стандартизированный раствор тиосульфата натрия (С=0.1022 моль/л);

6. раствор крахмала, w=0.5%;

7. конические колбы для титрования, 250-500 мл

8. весы аналитические;

9. штатив, муфта, лапки;

10. мерный цилиндр, 50 мл;

11. градуированная пипетка, 10 мл;

Описание методики:

Около 2.54 г йода и 4 г калия йодида растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 100,0 мл.

Установка титра. К 10,0 мл полученного раствора прибавляют 1 мл 2 М раствора уксусной кислоты и 40 мл воды. Титруют 0,1 М раствором натрия тиосульфата, используя в качестве индикатора 1 мл 0,1% раствора крахмала.

Взаимодействие йода с тиосульфатом можно выразить следующим уравнением:

2S₂O₃^2- + I₃^- = S₄O₆^2- + 3I^-

Тогда

n(I₃^-) = 1/2n(S₂O₃^2-).

Исходя из этого выражения, вычислялась концентрация раствора йода. Проводилось три параллельных титрования. Результаты приведены в таблице 2:

Табл. 2. Стандартизация титранта

mнавески I2, г	mнавески KI, г	Vтитранта, мл	С(I2), моль/л	C(I2), моль/л
2.53845	4.05435	19.45	0.09725	0.096 ± 0.003
		19.2	0.096
		19.2	0.096

2.2 Количественное определение метамизола натрия в препарате "Анальгин"

Для определения основного вещества в анальгине был взят соответствующий препарат фармацевтической фирмы "Дарница". Использовалась следующая методика [2]:

Оборудование:

1. этиловый спирт 96%;

2. стандартизированный раствор йода (с=0.0964 моль/л);

3. дистиллированная вода;

4. хлороводородная кислота, с=0.01;

5. конические колбы для титрования, 250-500 мл;

6. весы аналитические;

7. штатив, муфта, лапки;

8. мерный цилиндр, 50 мл;

9. градуированная пипетка, 10 мл;

Описание методики:

Около 0,15 г (точная навеска) субстанции помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта 96 %, 5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и тотчас титруют 0,1 М раствором йода при перемешивании до появления желтой окраски, не исчезающей в течение 30 с. Содержание анальгина в таблетке должно быть не меньше 0.475 г. и не больше 0.525 г.

Подготовка пробы:

Определенное количество таблеток взвешивается в стеклянном бюксе. Затем значение массы таблеток делят на количество таблеток, таким образом, находят массу одной. Затем таблетки перетираются в порошок в фарфоровой ступке.

Взаимодействие метамизола натрия с йодом выражается уравнением:

C₁₃H₁₆N₃O₄NaS ^. H₂O + I₂ + 2H₂O = C₁₂H₁₄N₃O₄⁺I^- + NaHSO₄ + HI + +CH₂O;

Исходя из того что

n(I₂) = n(C₁₃H₁₆N₃O₄NaS ^. H₂O)

вычислялось количество метамизола натрия. Данные титриметрического определения приведены в таблице 3 и в таблице 4, согласно которым содержание анальгина в одной таблетке удовлетворяет фармакопейным требованиям.

Табл. 3. Количественное определение анальгина в навеске.

mбюкса+4 таблетки, г	mбюкса, г	mодной таблетки, г	mнавески, г	Vтитранта, мл	mметамизола натрия в навеске, г
18,29455	16,24055	0.5135	0.15540	4,5	0.15254
			0.15230	4,4	0,14915
			0.15350	4,5	0,15254

Табл. 4. Содержание метамизола натрия в навеске и в таблетке.

mср., г	mср. в навески метамизола, г	wметамизола натрия	wметамизола натрия	mметамизола в таблетке, г
0.15373	0.15141	0,9816	0.985 ± 0.033	0.506 ± 0.017
		0,97932
		0,99375

2.3 Охрана труда

При выполнении экспериментальной части курсовой работы пришлось работать со следующими вредными да здоровья веществами: хлороводородная кислота, кристаллический йод, оксид серы(IV), формальдегид,

Формальдегид - бесцветный газ с резким запахом, хорошо растворим в полярныхрастворителях. Ирритант, токсичен. Взрывоопасен. Он негативно воздействует на генетический материал, репродуктивные органы, дыхательные пути, глаза кожные покрав, оказывает сильное действие на центральную нервную систему. ПДКр.з.=0,5мг/м³ ПДКс.с.=0,003мг/м³

Оксид серы(IV) - бесцветный газ с резким запахом, растворим в воде. Токсичен. Вызывает першение в горле, кашель, насморк при больших количествах рвоту и удушье. ПДКр.з.=10мг/м³ ПДКс.с=0,05мг/м³.

Йод - кристаллы черно-серого цвета с фиолетовым блеском. Образует фиолетовые пары, обладающие резким запахом. Ядовит смертельная доза 3г. Вызывает порожение почек и сердечно сосудестой системы. При вдыхании вызывает кашель насморк отек легких. ПДК в воде 0,125мг/дм³, в воздухе 1мг/м³.

Высококонцентрированная холороводородная кислота - едкое вещество, вызывающее сильные химические ожоги. Пары кислоты вызывают раздражение слизистой оболочки.

Робота с вышеперечисленными веществами проводилась, осторожно под тягой, строго соблюдая технику безопасности.

Выводы

1. При выполнении курсовой работы было изучено основное вещество препарата анальгин.

2. Основным веществом препарата является метамизол натрия, который представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, хорошо растворимое в воде, хуже в спирте, и нерастворимое в эфире и ацетоне.

3. Проявляет свойства восстановителя. Это используется в качественных и количественных определениях.

4. В ходе обработки литературных данных было найдено несколько методик количественного определения.

5. Несмотря на небольшие различия в методиках, целесообразно применять любую удобную фармакопейную методику.

6. Количественное определение анальгина в препарате фирмы "Дарница" показало, что содержание анальгина в препарате согласовано с фармакопейным требованиями, а значит, качество этого медикамента не уступает международным стандартам.

Список литературы

1. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. -М.: Медицинское информационное агентство, 2004. -845с.

2. Государственная фармакопея Российской Федерации. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. -704 с.: ил.

3. Кулешова М.И. и др. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. / М.И. Кулешова, Л.Н. Гусева, О.К. Сивицкая. -Пособие. 2-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 1989, -288 с.

4. Ластухин Ю.А., Воронов С.А. Органическая химия. Учебник для высших учебных заведений. -Львов: Центр Европы, 2006. -864 с.

5. Манаева С.А. Анализ однокомпонентных и многокомпонентных препаратов содержащих анальгин и дротаверина хлорид: Автореф. дис. … канд. фарм. наук. / Институт стандартизации и контроля лекарственных средств Федерального государственного учреждения "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Росздравнадзора. - М., 2008. -24с.

6. Международная фармакопея. Третье издание. Т. 1. Общие методы анализа. Всемирная организация здравоохранения. -Женева, 1981, -242с.

7. Мелентьева Г.А. Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. -М.: Медицина, 1985. -480 с., ил.

8. Ушкалова Е.А. Астахова А.В. Проблемы безопасности анальгина. // Здоров'я України. -2009. -№17. -с.46-47.

9. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие. / Под ред. А.П. Арзамасцева. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004, -640 с.

Размещено на Allbest.ru

...