Рубцующийся и буллезный пемфигоид

Размещено на http://www.allbest.ru/

БУЛЛЕЗНЫЙ ПЕМФИГОИД

Речь идет об обычно протекающем хронически, относительно доброкачественном, образующем заболевании часто ограниченной длительности, которое характеризуется высыпанием напряженно наполненных пузырей на нормальной или воспаленно покрасневшей коже.

Этнической и половой предрасположенности нет. Отсутствует ассоциация с HLA-антигенами. Заболевание встречается чаще всего у пациентов после 70 лет. Очень редко может возникать в детском возрасте: ювенильный пемфигоид.

Этиопатогенез. Этиология неизвестна. В основе этого заболевания лежит аутоиммунная реакция с образованием аутоантител на протеин с молекулярным весом 230 kD, который является нормальной составной частью базальной мембраны любого многослойного пластинчатого эпителия и синтезируется базальными кератиноцитами. Буллезный пемфигоидный антиген (ВРА) расположен преимущественно интрацеллюлярно на цитоплазматических пластинках половинных десмосом базальных клеток и является близким родственником десмосомального адгезионного протеина десмоплакин I. Сыворотка у 80-90% пациентов содержит антитела класса IgG к пемфигиодным антителам с молекулярным весом 230 kD (ВРА-1), 30-50% пациентов имеют антитела, которые реагируют с еще одним антигеном молекулярного веса 160-180 kD (ВРА2), который вероятно расположен примущественно экстрацеллюлярно в области lamina lucida базально-мембранной зоны. Предполагается, что связывание антител на пемфигоидно-антигенном комплексе посредством активации факторов комплемента, а также действия воспалительных клеток (эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов) и продуктов их секреции вызывает нарушение целостности между эпидермисом и дермой и тем самым образование субэпидермальных пузырей.

Буллезный пемфигоид встречается и как паранеопластический синдром. Примерно у 16-30% преимущественно пожилых пациентов в связи со вспышкой заболевания или позднее обнаруживаются злокачественные опухоли (карцинома простаты, грудной железы или бронхиальная карцинома). Временная взаимосвязь между возникновением опухоли и буллезным пемфигоидом однако очень редко бывает однозначной, так что патогенетическую связь можно лишь предположить.

Возможна также провокация заболевания посредством лекарственных средств, например сульфадимезин, пенициллин, фуросемид или диазепам. Описано возникновение буллезного пемфигоида после локального применения 5-фторурацила, УФ- или рентгеновского облучения.

Примечательно возможное сосуществование буллезного пемфигоида с другими заболеваниями, при которых имеется или дискутируется аутоиммунопатогенез: полимиозит, вульгарная пузырчатка, листовидная пузырчатка, герпетиформный дерматоз, системная красная волчанка, язвенный колит, нефрит, хронический полиартрит, красный плоский лишай и псориаз. В пользу инфекционной причины пока свидетельств не обнаружено.

Клиника. Местами преимущественной локализации симметричных высыпаний являются боковые участки шеи, подмышечные впадины, ингвинальные складки, внутренняя сторона бедер и верхняя часть живота. На видимо здоровой коже, но чаще на элевированных эритемах, без причины вдруг появляются упругие пузыри часто причудливой формы с прозрачным содержимым. Их диаметр от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Вначале высыпания напоминают многоформную эритему. Типичным является то, что позднее у части пузырей имеется геморрагическое содержимое, так как при субэпидермальном нарушении целостности разрушаются поверхностные капилляры сосочкового слоя. Поэтому возникающие эрозии часто покрываются геморрагической корочкой. Упругие пузыри гораздо более устойчивы, чем пузыри при вульгарной пузырчатке, так как их покрышку образует весь эпидермис. Когда они вскрываются, возникают эрозии с остатками пузыря по краям, которые заживают по направлению от края. В интертригинозных участках пузыри вскрываются быстрее вследствие мацерации, возникают плоские, иногда покрытые геморрагическими корочками эрозии. Если пузыри причудливой формы возникают сгруппированно, то заболевание может напоминать герпетиформный дерматит.

Изменения на слизистой полости рта в форме маленьких пузырей или чаще вторичных, по форме четко ограниченных эрозий без фибринозных отложений имеют место в 20-30% случаев и приводят к болезненным ощущениям. Их тенденция к выздоровлению незначительна. Очень редки эрозивные изменения слизистой полости рта в качестве первичных или исключительных проявлений буллезного пемфигоида.

Изменения на других слизистых, таких как гортань, глотка, конъюнктива и генитоанальная область присутствуют очень редко.

Начинающиеся высыпания могут зудеть, а эрозии - причинять боль. Иногда зуд является единственным симптомом до того, как через несколько месяцев появятся пузыри. Общее состояние вначале хорошее. В течение заболевания вследствие рецидивирующих высыпаний, потери аппетита, снижения веса могут иметь место общая слабость и температура.

Заболевания протекает хронически с приступами и ремиссиями в течение месяцев и лет. При отсутствии лечения смертность ниже, чем при вульгарной пузырчатке. Она оценивается примерно в 40% и наступает вследствие вторичных осложнений, таких как бактериальные инфекции - бронхопневмония, сепсис. Прогноз у лиц пожилого возраста со слабой конституцией следует делать осторожно.

Лабораторные данные. Типичны вторичные анемия, лейкоцитоз с легкой эозинофилией и повышение СОЭ. Содержание альбумина в крови может быть снижено. Показатели IgE в сыворотке повышены у 60% пациентов. Специфические внутренние изменения не поддаются определению лабораторными методами. Гистопатология. По краю пузырей наблюдаются мельчайшие микропузырьки между эпидермисом и роговым слоем. В области пузыря его появление вызвано образованием субэпидермальной трещины. Покрышка пузыря состоит целиком из эпидермиса, вначале без дегенеративных изменений. В качестве содержимого пузыря определяются сыворотка с фибриновыми нитями, частично насыщенно, эозинофильные лейкоциты. Кожные изменения при буллезном пемфигоиде невоспалительного типа имеют лишь редкие воспалительные инфильтраты из лимфоцитов и нескольких эозинофильных гранулоцитов. При воспалительном типе буллезного пемфигоида, напротив, в зависимости от его выраженности в роговом слое имеются признаки васкулита с отеком эндотелия, утолщением стенок капилляров и периваскулярным инфильтратом из лимфоцитов, нейтрофильных лейкоцитов с незначительной лейкоцитоклазией и различным количеством эозинофильных лейкоцитов. Иногда в сосочках имеют место ограниченные скопления нейтрофилов и эозинофилов, которые позволяют вспомнить о межсосочковом микроабсцессе при герпетиформном дерматите. Ведущая к образованию пузыря трещина при наблюдении под электронным микроскопом локализуется между цитоплазматической мембраной базальных клеток и Lamina densa базальной мембраны в пределах Lamina lucida, места аутоиммуной реакции.

Цитология мазка из основания пузыря. Поскольку пузырь не акантолитический, нет и пемфигусных клеток. Тест Тцанка отрицательный.

Имммунология. Прямая иммунофлуоресценция доказывает наличие в области пузыря, в его краевой зоне и в здоровой коже отложений иммуно-глобулинов и факторов комплемента в области базально-мембранной зоны (в пределах Lamina lucida), которые имеют характерный линейный рисунок. Чаще всего обнаруживается С3 вместе с IgG, главным образом подклассов IgG₂ и IgG₄, реже IgA или IgM. И лишь изредка, прежде всего на ранних стадиях заболевания, подтверждается наличие отложений исключительно С3. Непрямая иммунофлуоресценция доказывает наличие в сыворотке у 70-80% пациентов циркулирующих антител в качестве антител базально-мембраной зоны (пемфигоидных антител), которые также как и связанные in vivo пемфигоидные антитела связываются с базально-мембранной зоной многослойного эпителия и образуют линейный узор иммунофлуоресценции. Соответствующие антисубстраты для непрямой иммунофлуоресценции - пищевод обезьяны, или препарированная в поваренной соли нормальная человеческая кожа, в которой посредством предварительной инкубации в одномолярным растворе поваренной соли индуцировано образование трещины (в Lamina lucida); здесь локализуются IgG - преципитаты чаще на эпидермальной стороне кожи. Циркулирующие в сыворотке пемфигоидные антитела относятся преимущественно к классу IgG, примерно в 25% - к классу IgA. Строгой корреляции между повышением титра антител и активностью заболевания не существует.

Дифференциальный диагноз. Проводится в первую очередь с вульгарной пузырчаткой, герпетиформным дерматозом и приобретенным буллезным эпидермолизом. Многоформная экссудативная эритема возникает остро и очень редко бывает у пожилых людей. Важно отграничение от мультиформных лекарственных экзантем. Если напряженные пузыри локализуются ограниченно на ногах, то следует подумать о буллезном дерматозе при сахарном диабете, при дисгидрозиформном буллезном пемфигоиде - о дисгидрозиформной экземе или микозе.

Терапия. Системные глюкокортикоиды можно рекомендовать как средство выбора. Поскольку заболевание поражает чаще всего довольно пожилых людей и его течение относительно доброкачественное, дозы выбираются меньшими, чем при вульгарной пузырчатке. Для достижения ремиссии обычно бывает достаточно 40-80 мг преднизолона ежедневно или же изодозы других глюкокортикоидов (метилпреднизолона, урбазона, фторкортолона, ультралана). Из-за возраста пациентов в ходе поддерживающей терапии ее побочные действия, как сахарный диабет, остеопороз или подверженность воздействию инфекций, могут проявиться раньше и быть более выраженными. При достижении ремиссии доза глюкокортикоидов должна быть снижена до необходимой при поддерживающей терапии.

Комбинация глюкокортикоидов с азатиоприном (имурек вначале 100-150, затем 50-100 мг ежедневно) или хлорамбуцилом (натулан 4-6 мг ежедневно) для достжения ремисии при буллезном пемфигоиде требуется редко. Рекомендуется также метотрексат (15-50 мг внутривенно раз в неделю или 5-10 г перорально с 12-часовыми интервалами 3 раза в неделю) как моносредство или в комбинации с глюкокортикоидами. Однако у большинства пожилых пациентов следует учесть возможность медикаментозной иммуносупрессии и вторичных бактериальных или микотических инфекций.

Сульфоны, такие как диаминодифенилсульфон (дапсон 50-100 мг ежедневно) эффективны у большинства пациентов с легким течением буллезного пемфигоида в качестве единственного препарата или же в комбинации с глюкокортикоидами в относительно низкой дозировке (20-30 мг эквивалента преднизолона ежедневно). Следует учесть и возможные побочные действия.

В отдельных случаях сообщается о благоприятном эффекте при буллезном пемфигоиде антибиотикотерапии тетрациклинами или эритромицином. Плазмаферез при буллезном пемфигоиде имеет стероидосберегающее действие, но с учетом пожилого возраста пациентов и отсутствия корреляции между титрами антител и активностью заболевания показан лишь в небольшом числе случаев.

Наружно. Для местного лечения рекомендуется после вскрытия пузырей использование дезинфицирующих средств с красителем (бриллиантовая зелень 0,1-0,5% водный раствор), поливидон-йод (бетаизодона), мази с антибиотиками и ванны с антисептическими добавками; при больших по площади эрозиях - накладка марлевых повязок для ран. Может помочь и современный хирургический перевязочный материал. При локализованном заболевании можно использовать глюкокортикоиды местно.

РУБЦУЮЩИЙСЯ ПЕМФИГОИД

Синонимы: доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, буллезный дерматит слизистых

Хроническое заболевание с образованием пузырей, которое приводит к рубцеванию и поражает преимущественно конъюнктивы и слизистые оболочки. Заболевание редкое, болеют чаще женщины (2:1), оно не имеет этнических взаимосвязей и проявляется обычно у лиц старше 60 лет.

Этиопатогенез. Имеющиеся в настоящее время в распоряжении морфологические и иммунологические данные указывают на тесную взаимосвязь с буллезным пемфигоидом. В пользу этой версии свидетельствует и наличие пациентов, у которых имеет место генерализованные буллезные высыпания очень похожие на буллезный пемфигоид. Однако неизвестно, направлен ли иммунный ответ при рубцующемся пемфигоиде против одного антигена или против антигенного комплекса в базально-мембранной зоне, локализация, распределение и функция которого отличаются от антигена буллезного пемфигоида. Почему рубцующаяся атрофия возникает на слизистых неизвестно. Возможно эти антигены имеют в Lamina lucida особое функциональное значение для заживления эпидермальных ран.

Клиника. У 90% предпочтительно поражаются конъюнктивы и слизистая оболочка рта, хотя заболевание может охватывать и слизистую носа, глотки, гениталий и анальной области. Кожные проявления имеют место у 25% пациентов.

Глаза могут поражаться отдельно. Чаще заболевание начинается с одной стороны. Через 1-2 года поражается и другой глаз вначале при наличии картины катарального конъюнктивита. При точном наблюдении можно установить наличие светлых пузырьков, которые быстро вскрываются. После этого происходит рубцевидное сморщивание, отсюда и прежнее название заболевания эссенциальное сморщивание конъюнктивы. Между бульбарной и пальпебральной конъюнктивами возникают рубцовые синехии; закрыть веко становится невозможным. Движения глаз ограничены. Энтропия ведет к вторичным изменениям роговицы с возникновением паннуса или же рубцующихся и ведущих к слепоте изъязвлений роговицы. Вследствие рубцового сморщивания век со смещением выводных слезных протоков и атрофией бокаловидных клеток конъюнктива высыхает и образуется ксеофтальмия и панофтальмия, которая в конце концов приводит к потере зрения. пемфигоид буллезный конъюнктив

Слизистая рта. И здесь возникают рецидивирующие пузыри, которые быстро вскрываются и ведут к болезненным, оставляющим при заживании рубцы эрозиям. При локализации на уздечке языка рубцовое сморщивание приводит к ограничению подвижности языка, при локализации поражений на мягком небе, дугах миндалин и слизистой щек может возникнуть мукозогенный тризм с ограниченим возможности приема пищи.

На других слизистых, например вульве, могут также образоваться похожие рубцовые адгезии, синехии или стенозы.

В отличие от глаз и слизистой рта изменения на коже встречаются только у 25% пациентов и протекают легко. На одном или в нескольких местах на эритематозном основании образуются рецидивирующие и часто геморррагические пузыри, которые имеют прочную покрышку и заживают также с образованием атрофических, чаще всего гиперпигментированных рубцов. При локализации на волосистой части головы развивается рубцовая алопеция по типу псевдопелады Брока. Очень редко имеют место диссеминированные приступообразные высыпания пузырей, как при буллезном пемфигоиде.

Течение заболевания часто волнообразное, на протяжении нескольких лет, без существенного влияния на общее состояние. Чем быстрее течение, тем хуже прогноз. Из-за трудностей при приеме пищи может развиться дистрофия и кахексия. Слепота наступает у 30-60% пациентов. Очень редки случаи развития карциномы на рубцующихся изменениях слизистой.

Лабораторные данные. Цитология мазка из основания пузыря: акантолитические пемфигусные клетки отсутствуют. Гистопатология. Типично образование субэпидермального пузыря без признков акантолиза. В верхнем роговом слое воспалительный инфильтрат из лимфоцитов, плазменных клеток, а также эозинофильных лейкоцитов. Позднее сильная фибробластическая активность с фиброзом, ангиоплазией и рубцовым сморщиванием в пределах базально-мембранной зоны.

Иммунология. Прямой иммунофлуоресценцией в биопсиях слизистой у 60-80% пациентов доказывается наличие линейных отложений только IgG либо в комбинации с IgA в базально - мембранной зоне. В базальной мембране конъюнктив часто обнаруживаются отложения С3 и фибриногена. Если прямая иммунофлуоресценция дает негативный результат, следует вновь взять свежую биопсию из периочаговой эритемы. Посредством непрямой иммунофлуоресценции в сыворотке только у 10-20% пациентов подтверждается наличие циркулирующих пемфигоидных антител (антитела антибазально-мембранной зоны) классов IgG или IgA; их титры однако даже при одновременном вовлечении в процесс кожи чаще всего очень низкие. Еще не точно установлено, реагируют ли аутоантитела при рубцующемся пемфигоиде слизистых с пемфигоидным антигеном или с родственным антигенным комплексом в пределах базально - мембранной зоны. При антигенном картировании при прямой иммунофлуоресценции на дне пузыря связываются коллагеновые антитела типа IV: юнктиональный пузырь.

Электронно-микроскопически при рубцующемся пемфигоиде имеет место предпочтительное связывание антител на экстрацеллюлярном участке пемфигоидного антигена. Некоторые пациенты с клинической картиной рубцующегося пемфигоида слизистых имеют антитела к эпилигрину; эпилигрин (или ВМ 600) локализуется в lamina lucida и представляет собой адгезионный протеин, который опосредует сцепление базальных кератиноцитов с базально-мембранной зоной.

Дифференциальный диагноз. При начале заболевания очень важно отграничить его от вульгарной пузырчатки, красного эрозивного лишая, болезни Бехчета и хронической красной волчанки. Цитологические, гистологические и иммунологические исследования играют решающую роль. При возникновении глазной симптоматики с рубцующимися сенехиями диагноз поставить просто. У пациентов с вовлечением в процесс кожи трудным является дифференцировка заболевания с буллезным эпидермолизом, это возможно только при помощи электронной микроскопии.

Терапия. Комбинированная терапия глюкокортикоидами и иммуносупрессивными препаратами (азатиоприн или циклофосфамид) приводит к успеху только при генерализованных буллезных высыпаниях, а не при хронических изменениях конъюнктив и слизистых. Показано лечение дапсоном по 50-200 мг ежедневно, изотретиноином (роаккутаном), ацитретином (неотигазоном) или циклофосфамидом (эндоксаном). Возможно также применение циклоспорина А (сандиммуна) перорально (2,5-5,0 мг/кг веса ежедневно) или местно в дополнение к оперативным вмешательствам, которые часто показаны в поздних стадиях рубцевания.

Поражения глаз должен лечить офтальмолог. Возможно применение внутриочаговых инъекций глюкокортикоидных суспензий, а также контактных линз. При явлениях на слизистой полости рта показана симптоматическая терапия (субкутин, динексан, хервирос, камиллосан, кавосан), а также глюкокортикоиды местно (мазь Волон А, донтизолон, иногда впрыскивание кристаллической суспензии триамицинолона - волон А 1:4 в растворе с мепивакаином). При развитии тризма - эксцизии зарубцевавшейся слизистой рта и трансплантация нормальной кожи, при этом заболевание в соответствующем участке затухает. Это касается и ограниченных очагов на коже.

Размещено на Allbest.ru