Основы макро-микроэлементозы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

1. Страх, фобии, р-карболины, эндозепины и холецистокинин

2. Дофамин и паркинсонизм

3. Шизофрения, катехоламины и внутренние нейролептики

Введение

Патологические состояния центральной нервной системы многочисленны, многообразны и чрезвычайно сложны по механизму возникновения и развития. нервный биохимический паркинсон

В этой работе будут показаны только пути, на которых ученые-биохимики добились некоторых успехов в познании отдельных элементов патологических процессов, лежащих в основе ряда болезней и болезненных состояний центральной нервной системы.

В частности, будут рассмотрены биохимические причины механизмов страха и фобий и различных псхических отклонений, таких как - шизофрения, депрессивные состояния, а также различные психические заболевания, такие как - паркинсонизм, сенильная деменция и прочие.

1. Страх, фобии, р-карболины, эндозепины и холецистокинин

Сравнительно давно фармакологи создали новый класс транквилизаторов - бензодиазепины, вошедшие сейчас в широкую медицинскую практику. Затем были выявлены рецепторы этих соединений в головном мозге. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их обозначили как рецепторы диазепама. Далее, оказалось, что эти рецепторы являются частью рецепторов гамма-аминомасляной кислоты или самостоятельным рецептором, прочно связанным с рецептором ГАМК. Наконец, удалось выделить часть эндогенных лигандов этих рецепторов: во-первых, большой пептид - эвдозепин, и, во-вторых, непептидные соединения - производные так называемых -карболинов.

Эти соединения оказывают действие на поведение животных, обратное действию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха и в опытах на грызунах проконфликтное поведение. В США документировано острое беспокойство, паническое состояние людей, которым вводили одно из производных -карболина.

Что касается транквилизаторов - бензодиазепинов, с которых начался этот цикл исследований, то они оказались блока - торами рецепторов эндозепинов, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспокойства и проконфликтного поведения.

В последние годы внимание нейрохимиков и психиатров привлек еще один пептид, вызывающий беспокойство, страх и паническое поведение как у людей, так и у животных, - наименьший из обнаруживаемых в мозге С-конпевых фрагментов холецистокинина - ХЦК 4. Его действие на поведение опосредовано стимуляцией некоторых отделов дофаминергической системы через специальные рецепторы ХЦКВ. Уже синтезированы антагонисты ХЦК 4, с помощью которых удается снизить уровень тревожности и панических реакций как в опытах на животных, так и в первых клинических исследованиях.

Для понимания биохимических механизмов ряда расстройств психики значение этих открытий весьма велико. Многие психические расстройства сопровождаются навязчивыми страхами, фобиями, крайне беспокойным и конфликтным поведением. Они характерны, в частности, для поздних стадий алкоголизма, некоторых проявлений шизофрении и др.

2. Дофамин и паркинсонизм

Раскрытие биохимических процессов, лежащих в основе болезни Паркинсона - глубокого нарушения стереотипной двигательной активности, ее координации и инициации, - стало одним из первых ярких достижений патологической нейрохимии.

Синдром болезни удалось воспроизвести в экспериментах на животных, вводя им 6 оксидофамин. Этот аналог дофамина проникает в везикулы нервных окончаний, предназначенные для накопления и выброса катехоламинов, конкурирует с последними за включение в везикулы и, в конечном счете, подавляет катехоламинергическую трансмиссию. Этот процесс иногда называют химической десимпатизацией, имея в виду особую роль катехоламинов в симпатической нервной системе. Однако это название неточно, ибо катехоламины широко распространены и функционируют во многих других отделах нервной системы

Дофаминергические нейроны стриатума, части хвостатого ядра и особенно черной субстанции, являющиеся основными центральными организаторами стереотипной двигательной активности, оказались высокочувствительными к такому действию 6 оксидофамина. В результате впервые удалось, вводя вещество определенной биохимической направленности действия, вызвать такое специфическое заболевание, как паркинсонизм.

В последние годы появилась возможность еще более точного определения нейронов, повреждение которых достаточно для возникновения паркинсонизма. Синтетический нейротоксин - метилфенилтетрапэдропиридин избирательно связывается с меланинсодержащими нейронами черной субстанции, вызывая их депигментацию и паркинсонический синдром. Отмечено также существенное снижение содержания в черном веществе метэнкефалнна и холецистокинина и обнаружен, наконец, дефицит одного из глиальных белков, выполняющих тропические функции по отношению к нейронам, синтезирующим глутамин.

Участие дофаминергических систем в паркинсоническом синдроме предполагает возможность облегчения синдрома введением в мозг дофамина. Поскольку дофамин не проходит гематоэнцефалический барьер, воспользовались для введения больным его ближайшим предшественником - диоксифенилаланином. Он существенно облегчает состояние паркинсоников. Следует, однако, подчеркнуть, что длительное введение больным больших доз диоксифенилаланина, значительно усиливающего синтез дофамина во всех отделах мозга, может вести к появлению симптомов, сходных сдругим психическим заболеванием - шизофренией, одним из физиологических и биохимических проявлений которого является именно гиперактивностьдофаминергической системы.

Новейший путь лечения паркинсонизма состоит в пересадках клеток или участков ткани здорового мозга из мезэнцефалона человеческих плодов, способных продуцировать дофамин, в определенные участки мозга больного. Заметим, что особенности иммунологического статуса мозга значительно облегчают такие пересадки. Результаты первых серий таких пересадок обнадеживают. Сейчас накапливается опыт длительного наблюдения следствий этих операций и разрабатываются культуры клеток мезэнцефалона с тем, чтобы отказаться от использования материалов, получаемых при абортах.

3. Шизофрения, катехоламины и внутренние нейролептики

Практически полный отказ современной психиатрии от палат для буйных психических больных объясняется двумя причинами, различными внешне, но сходными по сути. Первая состоит в хирургическом вмешательстве - перерезаниикатехол-аминергических путей, идущих к лобной коре от таламуса, ретикулярной формации, черной субстранции и некоторых других отделов мозга. Довольно эффективное для снятия агрессивных проявлений шизофрении, это средство, тем не менее, связано с определенной деградацией умственных способностей и в настоящее время уступило место фармакологическим воздействиям. Последние состоят в подавлении рецепции и/или секреции катехоламинов, особенно дофамина, такими соединениями, как галоперидол, трициклические нейролептики и др. Строго говоря, эти агенты не столько лечат больных от шизофрении, сколько подавляют ее проявление: агрессивное поведение, галлюцинации, стереотипную двигательную активность и т.п.

Эффективность указанных средств приближает к пониманию механизмов болезни, включающих глубокое извращение и патологическое усиление в определенных отдела, мозга шизофреников катехоламинергической, особенно дофал. инергической, трансмиссии. Установлено 4-5 кратное повышение плотности рецепторов дофамина D4. Показательно, что одно из лучших антипсихотических лекарств - клозапин - обладает наибольшим сродством именно к рецепторам D4. Выявлен также значительно повышенный уровень дофамина в височной доле головного мозга, особенно в левой миндалине. Отмечен и ряд морфологических изменений в тех же отделах - увеличение объема боковых желудочков, утончение парагиппокампальной коры и др.

Особого внимания заслуживают сообщения о воспроизведении отдельных проявлений шизофрении при воздействии агентов, так или иначе вмешивающихся в состояние катехоламинергической и серотонинергической систем. Так, аналог дофамина - растительный алкалоидмескалин вызывает галлюцинации, в том числе цветные, имеющие сходные элементы с шизофреническими.

Животные, получившие высокие дозы фенамина, после периода возбуждения проявляют монотонную, стереотипную двигательную активность, напоминающую таковую у шизофреников.

Галлюцинаторные явления, наблюдаемые при введении некоторых аналогов серотонина, например диэтиламида лизергиновой кислоты(ЛСД), также заслуживают внимания с точки зрения возможной роли при шизофрении не только извращений катехоламинергической, но и серотонинергической трансмиссии.

Картина патологического, несбалансированного усиления при шизофрении катехоламинергических и, возможно, серотонинергических систем в определенных участках мозга хорошо согласуется и с данными об изменении набора и активности моноаминооксидаз, расщепляющих соответствующие нейромедиаторы после выхода из нервного окончания.

Наконец, в механизмы шизофрении вовлечена еще одна нейромедиаторная система - глутаматергическая. Отмечено ее значительное ослабление во фронтальной коре. Напомним, что с этой системой особенно тесно связан ряд высших функций мозга. Такой антагонист глутамата, как пенциклидин, имитирует некоторые симптомы шизофрении на животных. Сейчас изучается возможность применения агонистов глутаматергических рецепторов для терапии шизофрении.

Меньше данных накоплено пока в отношении изменений пептидной регуляции при шизофрении.

В нервных окончаниях, как правило, встречаются те или иные ассоциации классических яюйромедиаторов с нейропептидами.

Более перспективными представляются исследования, основанные на данных о способности короткого концевого тетрапептидахолецистокинина - ХЦК 4 - вызывать состояния тревоги, страха и паники. Действие ХЦК 4 опять-таки связано с активацией части дофаминергической системы. Поэтому на синтезе и испытаниях антагонистов ХЦК 4 основаны надежды на создание нового класса лекарственных веществ для лечения некоторых форм шизофрении

Размещено на Allbest.ru