Основные лекарственные средства при лечении гипертонической болезни

Размещено на http://allbest.ru

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ЧУВАШСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. И.Н. УЛЬЯНОВА»

Медицинский факультет

Кафедра биохимии и фармакологии

КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине фармакология

на тему: «Основные лекарственные средства при лечении гипертонической болезни»

Выполнила: студентка 3 курса

группы Х-41-11 Пезяева М.М.

Проверил: доц. Фёдоров А.А.

Чебоксары - 2014



СОДЕРЖАНИЕ

1. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

2. КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ПОНИЖАЮЩИХ СОСУДИСТЫЙ ТОНУС

3. СТУПЕНЧАТАЯ СХЕМА НАЗНАЧЕНИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

4. ДИУРЕТИКИ

5. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

6. ИНГИБИТОРЫ АПФ

1. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология

1. Экзогенные факторы риска:

* психическое напряжение,

* никотиновая интоксикация,

* алкогольная интоксикация,

* злоупотребление NaCl,

* гиподинамия,

* переедание.

. Эндогенные факторы риска:

* наследственность (если 2 родителя, то риск 50%),

Патогенез

В настоящее время хорошо известны гемодинамические сдвиги АД при ГБ:

1) В начальных стадиях увеличивается минутный объем или сердечный выброс, а общее периферическое сопротивление остается на прежнем уровне; отсюда происходит увеличение АД. Такой тип изменения гемодинамики носит название гиперкинетического.

2) В последующем все большее значение приобретает повышение общего периферического сопротивления, а сердечный выброс остается нормальным - эукинетический тип.

3) В дальнейшем, в далеко зашедшей стадии, происходит резкое увеличение периферического сопротивления на фоне уменьшенного сердечного выброса. Этот тип называется гипокинетическим.

Обмен и экскреция катехоламинов в крови у больных ГБ остаются в норме или чуть повышены, имеется нарушение их депонирования. Симпатические нервные окончания имеют утолщения с депо норадреналина. Если волокно возбуждать, освобождающийся при этом норадреналин возбуждает альфа-рецепторы, повышая симпатическую активность соответствующей системы. Особенно богато снабжены альфа-рецепторами артериолы и венулы. Механизм инактивации в норме складывается из:

а) 1О% разрушается с помощью фермента оксиметилтрансферазы;

б) обратный транспорт через мембрану.

В патологии выделение медиатора остается в норме, при нарушении его депонирования катехоламины действуют на уровне рецепторов более длительное время и вызывают более длительные гипертензивные реакции. Повышается активность симпатической нервной системы, более длительное воздействие катехоламинов на уровне венул приводит к усилению венозного возврата к сердцу (спазм венул), усиливается работа сердца, следовательно, увеличивается и его минутный объем. Норадреналин действует одновременно и на альфа-рецепторы артериол, увеличивая тем самым общее периферическое сопротивление. Альфа-рецепторами богато снабжены и почечные сосуды, в результате их спазма с последующей ишемией почки возбуждаются рецепторы юкстагломерулярного аппарата, клетки которого вырабатывают ренин. Следствием этого является повышение уровня ренина в крови. Сам ренин гормонально мало активен, но через системы ангиотензина приводит к:

1) Повышению тонуса артериол (сильнее и длительнее норадреналина).

2) Увеличению работы сердца (количество ангиотензина II понижается при кардиогенном коллапсе).

3) Стимулирование. симпатической активности.

4) Ангиотензин II является одним из самых мощных стимуляторов выделения альдостерона.

Далее включается механизм ренин-альдостерон, по мере чего происходит еще большая перестройка: альдостерон усиливает обратное всасывание натрия и воды в почечных канальцах, происходит пассивное внутриклеточное увеличение содержания натрия и воды. Внутриклеточное увеличение содержания натрия и воды происходит также и в стенках сосудов, в результате чего сосудистая стенка набухает (отекает), просвет ее суживается и увеличивается реактивность на вазоактивные вещества, в частности, к норадреналину, в результате чего присоединяется спазм сосудов, что в комплексе приводит к резкому увеличению периферического сопротивления. Повышается активность, и усиленно выделяется антидиуретический гормон, под влиянием которого еще больше увеличивается реабсорбция натрия и воды, увеличивается объем циркулирующей крови (ОЦК), усиливается минутный объем сердца.

Естественные гипотензивные (депрессорные) защитные системы:

а) Система барорецепторов (реагирует на растяжение при увеличении АД) вкаротидном синусе и в дуге аорты. При ГБ происходит перестройка барорецепторов на новый, более высокий критический уровень АД, при котором они срабатывают, то есть снижается их чувствительность к повышению АД. С этим также, возможно, связано повышение активности антидиуретического гормона.

б) Система кининов и простагландинов (особенно простагландинов "А" и "Е", которые вырабатываются в интерстициальной ткани почек). В норме при повышении АД выше критического уровня усиливается выработка кининов и простагландинов и срабатывают барорецепторы дуги аорты и синокаротидной зоны, в результате чего давление быстро нормализуется. При ГБ этот защитный механизм нарушен. Действие кининов и простагландинов: усиление почечного кровотока, усиление диуреза, усиление натрий-уреза. Следовательно, они являются идеальными салуретиками. По мере прогрессирования заболевания эти защитные системы истощаются, натрий задерживается в организме, что в конечном итоге ведет к повышению давления.

Кроме общепринятой, существуют еще две теории этиопатогенеза гипертонической болезни:

1) Мозаичная теория Пейджа, согласно которой один этиопатогенетический фактор не может вызвать ГБ, важна только совокупность факторов.

2) Теория мембранной патологии: в основе ГБ лежит нарушение проницаемости клеточных мембран для натрия. Есть предположение, что наследуется и этот тип мембранной патологии.

2. КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ПОНИЖАЮЩИХ СОСУДИСТЫЙ ТОНУС

I. ЛС центрального действия. Стимуляторы центральных а1-, а2- рецепторов ЦНС: клонидин, метилдофа, гуанфацин, моксонидин.

II. ЛС, влияющие на периферическую нервную систему.

1. Симпатолитики: резерпин, гуанетидин.

2. Ганглиоблокаторы:

* Короткого действия: гигроний, имехин.

* Средней продолжительности действия: бензогексоний, пентамин.

* Длительного действия: пирилен, димеколин, тимехин, кватерон, камфоний.

3. а-Адреноблокаторы.

* Неселективные: фентоламин, тропафен, дигидроэрготамина мезилат, ницерголин, пирроксан, бутироксан.

* Селективные:

блокаторы периферических а1-адренорецепторов: празозина гидрохлорид, доксазозин, теразозин;

блокаторы периферических а1- и центральных серотониновых рецепторов (5-НТia): урапидил.

III. ЛС миотропного действия.

1. Венозные вазодилататоры.

* Нитраты и нитриты: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изорбида мононитрат, пентаэритритила тетранитрат.

* Венозные вазодилататоры, не содержащие нитрогрупп: молсидомин.

2. Вазодилататоры смешанного действия: нитропруссид натрия.

3. Артериальные вазодилататоры.

* Активаторы калиевых каналов: миноксидил, диазоксид.

* Смешанного механизма действия: гидралазин, эндралазин.

4. Ингибиторы АПФ:каптопил, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, хиноприл, беназеприл, цилазаприл, моэксиприл, спираприл, периндоприл.

5.Блокаторы рецепторов ангиотензина II: лозартан, вальсартан.

6. Блокаторы медленных кальциевых каналов.

Селективные:

производные фенилалкиламинов: верапамил;

производные дигидропиридина: нифедипин, риодипин, никардипин,

исрадипин, амлодипин, фелодипин, нитрендипин, нисолдипин, нимодипин;

производные бензотиазепина: дилтиазем.

* Неселективные:

производные фенилалкиламинов: бепридил, лидофлазин, финдилина гидрохлорид, прениламид;

производные дифенилпиперазинов: циннаризин, флунаризин;

антагонист кальция со свойствами калийуретика: индапамид (арифон, лескоприл, флюдекс).

3. СТУПЕНЧАТАЯ СХЕМА НАЗНАЧЕНИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

Схема предусматривает последовательную этапность в назначении медикаментов с разным механизмом действия. При отсутствии в течение 3-4 недель эффекта от назначения одного препарата (в возрастающих дозах) добавляется медикамент с другим механизмом действия, а при неэффективности такой комбинации в схему лечения вводится третий препарат, отличающих по механизму и силе действия. Лишь при неуспехе комбинации из трех гипотензивных средств возникает необходимость в переходе к четвертому этапу, когда прибегают к дополнительному назначению четвертого компонента.

При такой системе лечения обычно начинают с назначения диуретических лекарств либо блокаторов бета-адренергических рецепторов. Предпочтение, как правило, отдается тиазидовым диуретиками и кардиоселективным бета-блокаторам. Выбор того или иного лекарства определяется несколькими факторами. Так, терапия диуретиками у мужчин сравнительно часто сопровождается такими побочными эффектами, как импотенция, снижение либидо, ощущение беспокойства, головокружение, судороги, могут возникнуть подагра и нарушение углеводного обмена. Женщины, напротив, чаще отказываются от лечения бета-блокаторами, которые вызывают у них отдышку, вялость, ощущение холода в конечностях. Поэтому у женщин средством выбора является диуретик, у мужчин, при отсутствии противопоказаний, - кардиоселективный бета-блокатор. Все блокаторы бета-адренергических рецепторов приблизительно в равной степени эффективны при снижении артериального давления, однако длительно действующие средства имеют некоторые преимущества с точки зрения удобства применения. Водорастворимые средства не метаболизируются в печени и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Первое из этих свойств является наиболее полезным, поскольку люди значительно различаются по скорости метаболизма жирорастворимых бета-блокаторов в печени. На практике это означает. Что при приеме одинаковых доз жирорастворимых средств (например, пропранолола, метопролола, окспренолола, тимолола) содержание их в крови у разных людей будет существенно различаться, что обуславливает трудность подбора эффективной дозы, а приблизительно у 10% больных, отличающихся медленным метаболизмом. Может привести к передозировке.

Сочетание стенокардии и артериальной гипертонии лучше поддается лечению блокаторами бета адренергических рецепторов без внутренней симпатомиметической активности. Смертности от коронарных заболеваний у некурящих при лечении бета-блокаторами снижается на 30-50%, в то время как при лечении преимущественно диуретиками она не изменяется. У курящих смертность от коронарных болезней не изменяется по сравнению с леченными плацебо ни при назначении бета-блокаторов, ни при назначении диуретиков. Артериальное давление во время курения при лечении кардиоселективными бета-блокаторами (атенолол, ацебутолол, Метопролол, бетаксолол) повышается в меньшей степени, чем при лечении неселективными препаратами. Отсутствие положительного эффекта при лечении последними объясняется блокадой сосудорасширяющих бета-2-рецепторов в периферических сосудах, которые препятствуют повышению уровня артериального давления во время курения. Бета-блокаторы эффективны также у больных с тахикардией и у лиц с высокой активностью ренина в плазме, однако последнее исследование трудно достижимо у большинства больных.

Длительное применение бета-блокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда, значительно уменьшает число случаев внезапной смерти (обусловленных, по-видимому, нарушениями сердечного ритма) по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Поскольку у многих больных ГБ имеется явное или скрытое поражение коронарных артерий, назначение таким больным бета-блокаторов может иметь серьезные преимущества по сравнению с лечением тиазидами. Тем не менее ни в одном из крупных исследований не было получено убедительных доказательств благотворного влияния бета-блокаторов на первичную профилактику инфаркта миокарда.

При наличии отеков, обусловленных сердечной недостаточностью, средством выбора являются, несомненно, диуретики. При этом обычно назначают добавки калия либо калийсберегающие диуретики. В отличии от больных с сердечной недостаточностью, лицам с артериальной гипертонией, получающим диуретики, не следует добавлять калий, если у них нет отеков и если они не получают дигоксин, поскольку в последнем случае низкая концентрация кальция в плазме может стать фактором, предрасполагающим к возникновению аритмий. Ряд врачей, тем не менее, отдают предпочтение амилориду который как и спиронолактон обладает калийсберегающим эффектом, но лишен многих серьезных побочных эффектов последнего, в частности, гинекомастии.

На первых парах диуретики снижают артериальное давление посредством уменьшения сердечного выброса и объема циркуляции крови. Спустя несколько недель(месяцев) объем циркуляции крови постепенно возвращается к норме, а общее периферические сопротивление сосудов снижается. Последние обусловлено, по-видимому, авторегулированием тонуса гладких мышц в ответ на снижение органного кровотока вследствие исходного уменьшении сердечного выброса.

При осложнении ГБ нарушениями ритма сердца может оказаться целесообразным назначение антагонистов кальция, в особенности тем больным которым противопоказаны бета-блокаторы (например, при наличии бронхоспазма или поражения периферической артерии). При этом предпочтительнее назначения верапамила в дозе 40-120 мг 3 раза в день. В высоких дозах у отдельных больных он может вызвать запор, который можно устранить путем увеличения в диете грубоволокнистой пищи. Нифедипин(10-30 мг 2-3 раза в день) и дилтиазем(60-120мг 3 раза в день), в свою очередь, показаны больным с поражением периферических артерий, поскольку вызывают периферическую вазодилатацию. При лечении нифедипином вследствие дилатации артериального прекапиллярного сфинктера могут появится периферические отеки, нередко больные жалуются на головную боль.

Если монотерапия неэффективна, лучше назначить другое средство либо добавить второй гипотензивный препарат, чем продолжать наращивать дозу первого. Если первоначально назначался бета-блокатор, то в качестве второго средства выбирают диуретик или Нифедипин. Монотерапия нифедипином иногда сопровождается значительным рефлекторным учащением среднего ритма. Сочетанное применение этого препарата с бета-блокатором позволяет избежать вышеуказанного осложнения.

В прежние времена был принят стандартный подход к ступенчатому назначению гипотензивных средств. Лечение начинали с назначения диуретика или бета-блокатора и в случае неэффективности монотерапии комбинировали эти два препарата. В настоящие время показано, что один и тот же больной редко бывает одинаково чувствительным к монотерапии тиазидом и бета-блокатором. Поэтому целесообразней сначала заменить одно лекарство другим и назначать комбинированное лечение только в случае неудачи подобной замены. Более того, указанное сочетание гипотензивных средств также не редко оказывается неэффективным.

В настоящие время налицо тенденция использовать более логичные комбинации двух антигипертензивных препаратов, например, нифедипина и бета-блокатора или ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и диуретика. В качестве второго или третьего гипотензивного средства могут также назначаться периферические вазодилататоры такие как гидралазин или празозин либо центральные симпатолитики (клофелин, метилдофа). Большинство вазодилататоров при использовании в качестве монотерапии вызывают выраженную тахикардию, поэтому их лучше комбинировать с бета-блокаторами.

Частое же назначение препаратов центрального действия на ранних этапах ступенчатой терапии ГБ весьма характерно для отечественной медицины и неплохо себя зарекомендовало.

Терапия тремя гипотензивными средствами эффективна у 90-95% больных. У лиц, резистентных к назначенному лечению. А также при появлении нежелательных побочных эффектов может оказаться эффективным добавление препаратов центрального действия, например, метилдофа. Однако лечение этим медикаментом иногда сопровождается появлением повышенной утомляемости и значительным снижением либидо. Применение другого препарата из этой группы - клофелина - наиболее показано при неэффективности других медикаментов, сочетании артериальной гипертонии и мигрени, а также у больных, у которых лечение Метилдофа сопровождается развитием диареи. Больного следует предостеречь, что внезапное прекращение лечения клофелином может стать причиной так называемого «синдрома отмены». Вместо центральных симпатолитиков в качестве четвертого гипотензивного средства не редко назначают Постганглионарные симпатолитики в частичности, гуанетидин.

В последние годы в лечении ГБ все шире применяются антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл по 25-150 мг в сутки, эналаприл по 10-40 мг в сутки). При тяжелом течении артериальной гипертонии, а также в случаях, резистентных к обычной гипотензивной терапии, с успехом применяется мощный вазодилататор Миноксидил (от 1 до15-20 мг 2 раза в день).

Однако широкое применение препарата ограничивается рядом серьезных побочных эффектов, в частности, оволосением лица и появлением отеков. Первый из этих побочных эффектов практически исключает миноксидилом женщин.

В арсенале гипотензивных средств существенное место занимают таблетированые комбинации нескольких медикаментов. Назначение такого препарата с точки зрения больного имеет несомненные достоинства гораздо удобнее принимать одну таблетку, чем несколько.

Если у конкретного больного удается эффективно контролировать артериальное давление с помощью подобного средства, то такое лечение не вызывает возражение. Однако врач столкнется с серьезными проблемами при необходимости коррекции проводимой терапии, особенно в случаях, когда потребуется увеличить или уменьшить дозу одного из компонентов. Поэтому более эффективным и безопасным следует признать раздельное назначение необходимых гипотензивных средств.

И, наконец, не лишним будет подчеркнуть, что терапия этого заболевания специфическими и все более сложными медикаментами является одним из величайших достижений фармацевтической индустрии за последние 30 лет и в значительной степени объясняет впечатляющие снижение смертности от этого распространенного недуга. И пусть не врач, ни больной не забывают такие незамысловатое правило: плохое лечение значительно лучше, чем его полное отсутствие.

4. ДИУРЕТИКИ

Диуретики -- это лекарственные препараты, увеличивающие мочеобразование за счет снижения реабсорбции натрия и воды. Диурез регулируется как внутри-, так и внепочечнъши механизмами мочеотделения. К внутрипочечным механизмам относят воздействие на клетки эпителия почечных каналъцев.

Именно таким образом действуют современные диуретики. В зависимости от точки приложения и механизма действия диуретики делятся на петлевые или мощные, тиазидные и калийсберегающие.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики - сильные мочегонные препараты, вызывающие быстрый (через 0,5-1 час) и непродолжительный (4-6 часов) мочегонный эффект. К ним относят фуросемид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид. Увеличение дозы сопровождается усилением мочегонного действия, вплоть до обезвоживания.

Важно отметить, что петлевые диуретики эффективны при почечной недостаточности (при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин), улучшают почечный кровоток и повышают скорость клубочковой фильтрации на максимуме действия.

Наиболее оправданно применение петлевых диуретиков в ургентных ситуациях - таких, как отек легких, гипертонический криз, сердечная недостаточность, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, отек мозга.

Фуросемид.

Диуретический эффект фуросемидадозозависимый.

Слабое ингибирующее действие препарата на карбоангидразу почечных канальцев приводит к потере бикарбонатов и нивелирует метаболический алкалоз параллельно с потерей натрия, увеличивается экскреция магния и кальция, что используется для коррекции гиперкальциемии.

Фуросемид хорошо всасывается в желу-дочно-кишечном тракте, на 95-97% связывается с альбуминами плазмы. Т1/2 - один час, экскретируется с мочой в чистом виде и в форме глюкуронидов.

При внутривенном введении действие препарата начинается через 15 мин и продолжается 1-2 часа, при приеме внутрь - несколько позднее. Фуросемид назначают по 40-120 мг/сут. внутрь, внутримышечно или внутривенно -- до 240 мг/сут. При внутривенном введении большой дозы скорость 4 мг/мин.

Тиазидные диуретики и близкие к ним соединения

Действие тиазидных диуретиков и близких к ним препаратов основано на блокаде противотранспорта натрия и хлора через люминарную мембрану начального сегмента дистальных извитых канальцев, где у здоровых реабсорбируется до 5-8% отфильтрованного натрия. Вследствие этого уменьшается объем плазмы и внеклеточной жидкости, падает сердечный выброс. В начале лечения регулирующие гуморальные и внутриклеточные механизмы поддерживают баланс между потреблением и экскрецией натрия, в то время как объем жидкости в организме снижается. Однако при длительной терапии он возвращается к норме, но падает периферическое сосудистое сопротивление. Сочетанное применение с тиазидными диуретиками ингибиторов АПФ потенцирует действие первых.

Тиазидные диуретики применяют для лечения артериальной гипертонии в виде монотерапии или используют чаще всего в комбинации с калийсберегающими диуретиками.

Гидрохлортиазид.

Тиазидный диуретик с умеренным по силе и средним по продолжительности действием. Увеличивает экскрецию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая первичного действия на кислотно-щелочной баланс. Диуретический эффект не зависит от нарушения кислотно-щелочного равновесия. Препарат потенцирует действие резерпина. Гидрохлортиазид хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Аккумулируется в эритроцитах, где его в 3,5 раза больше, чем в плазме крови. При относительно коротком периоде полувыведения продолжительность гипотензивного эффекта - 12-18 часов. Гидрохлортиазид экскретируется более 95% в неизмененном виде с мочой.

Диуретическое действие наступает через 1-2 часа и продолжается 6-12 часов. Препарат назначают внутрь во время или после еды по 25-100 мг/сут. однократно утром или двукратно в первой половине дня. Лечение может быть прерывистым и длительным. При лабильной артериальной гипертонии применяют в небольших дозах (12,5-25 мг) раз в 1-2 недели. При более тяжелых формах Гидрохлортиазид принимают чаще, нередко приходится увеличивать и дозу. Показана диета, богатая калием и бедная поваренной солью. При длительном лечении необходимо стремиться назначать минимальную эффективную дозу препарата.

У больных с почечной недостаточностью (при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин) и уровнем креатинина в плазме выше 2,5 мг/100 мл гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики неэффективны и не назначаются.

Индапамид.

Сульфаниламидный диуретик. Препарат следует принимать до еды. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь. В крови он на 70-79% связывается с белками плазмы, обратимо с эритроцитами. Т1/2 - около 14 часов. Индапамид интенсивно экскретируется в неизмененном виде, лишь 7% лекарства - в виде метаболитов. Т1/2 - 26 часов. При применении препарата больными с артериальной гипертонией и отеками наблюдается дозозависимый эффект. Начало действия - через 2 часа после приема, продолжительность - 24-36 часов. При лечении индапамидом наблюдается не только натрийуретический эффект, но и периферическая вазодилатация без изменения сердечного выброса и количества сердечных сокращений. Препарат не влияет на функцию почек. Он не меняет спектр липидов, повышает синтез простациклина, то есть обладает вазопротективными свойствами. Применяют в дозе 2,5 мг 1 раз в день, реже - при тяжелых формах артериальной гипертонии и отечном синдроме - по 2,5 мг 2 раза в день.

Клопамид - сульфаниламидный диуретик со средним по силе и длительности действием. Диуретический эффект наступает через 1-3 часа после приема препарата и продолжается 8-24 часа. Препарат назначают по 20-40 мг 1 раз в день. Поддерживающая доза - 10-20 мг/сут. через день или ежедневно.

Основные побочные эффекты диуретиков: гипокалиемия, нарушение ритма сердца, изменение толерантности к углеводам. Многочисленными исследованиями показано, что применение малых доз диуретиков так же эффективно, как и больших. В то же время побочные эффекты - такие, как гипокалиемия, гиперлипидемия и аритмии, существенно уменьшаются, а нередко и не выявляются. Однако следует подчеркнуть, что при применении малых доз эффект наступает медленнее - через 4 недели. Наиболее быстро его удается достичь при приеме индапамида.

5. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Блокаторы бета-адренергических рецепторов нашли широкое распространение при лечении ряда терапевтических, в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний. Основные показания к назначению этой группы препаратов: стенокардия, артериальная гипертония и нарушения ритма сердца.

Различают неселективные бета-адреноблокаторы, блокирующие бета-1- и бета-2-адренорецепторы (пропранолол, соталол, надолол, окспре нолол, пиндолол), и селективные, имеющие преимущественно бета-1-ингибирующую активность (метопролол, атенолол). Некоторые из этих препаратов (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают симпатомиметической активностью, что позволяет, хотя и не значительно, расширить сферу применения бета-адреноблокаторов при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме.

В результате блокады бета-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшается сократительная способность миокарда (хинидиноподобное действие). Это приводит к уменьшению сердечного выброса. Снижение сократимости миокарда, торможение центральных адренергических влияний (для веществ, проникающих через ГЭБ) и антирениновое действие препаратов вызывают снижение систолического, а затем и диастолического давления.

При использовании неселективных (и селективных в больших дозах) бета-адреноблокаторов могут возникать спазм бронхов и гипергликемия вследствие блокады бета-2-адренорецепторов.

Для практического применения имеют значение следующие фармакологические особенности бета-адреноблокаторов: кардиоселективность, наличие симпатомиметической активности, хинидиноподобное действие и продолжительность эффекта. Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении больных стенокардией, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий, сахарным диабетом. гипертонический артериальный диуретик

Средства, обладающие симпатомиметической активностью, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект (главным образом на высоте физической нагрузки), что имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии.

При приеме внутрь бета-адреноблокаторы снижают АД в течение не скольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3 недели.

Одно из привлекательных свойств бета-адреноблокаторов - постоянство их гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).

Применяя бета-адреноблокаторы в качестве гипотензивных средств, следует учитывать, что при этом отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Поэтому рекомендуемые дозы, например, пропранолола при артериальной гипертонии обычно не превышают 240-480 мг/сут. Увеличение его доз редко вызывает усиление побочных действий.

При монотерапии пропранолол эффективен только у 50% больных с мягкой гипертензией. Чем выше возраст больных, тем она менее целесообразна. Дозу бета-адреноблокаторов приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровнем АД. Подобранную дозу при отсутствии побочных явлений назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Привыкания к бета-адреноблокаторам не наступает.

Неселективные бета-адреноблокаторы

Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь -- менее 30%, а при использовании, малых доз - еще меньше. Период полувыведения относительно короток - 2-3 часа. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень его концентрации в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных пациентов в 7-20 раз. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизмененном виде - менее 1%. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других бета-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов.

В то же время сами бета-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств. Пропранолол назначают внутрь начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно - особенно пожилым людям и при подозрении на сердечную недостаточность - в течение 2-3 дней доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 4-5 раз в день. Лечение может быть длительным.

Следует помнить, что высокие дозы препарата приводят к учащению его побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД.

Отменять пропранолол рекомендуется постепенно, особенно при длительном приеме и использовании больших доз (на 50% дозы в течение од ной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать сильный подъем АД.

Надолол - неселективный бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол. Абсорбируется в среднем около 30% принятой внутрь дозы препарата.

Только 18-21% связываются с белками плазмы. Пик концентрации надолола в крови после приема внутрь - через 3-4 часа. Период полувыведения - от 14 до 24 часов, что позволяет при лечении больных артериальной гипертонией назначать препарат 1 раз в день. Надолол не метаболизируется в организме человека. Этим объясняются длительный период полувыведения препарата и большая по сравнению с другими продолжительность фармакологических эффектов. Надолол выводится почками и кишечником в неизмененном виде. Полностью -- через 4 дня после однократно принятой дозы. Надолол назначают по 40-240 мг 1 раз в день. Стабильный уровень его концентрации в крови - через 6-9 дней приема.

Селективные бета-адреноблокаторы

Метопролол -- селективный бета-адреноблокатор.

Гипотензивный эффект метопролола наступает быстро: систолическое давление снижается через 15 мин, максимально - через 2 часа и эффект продолжается 6 часов. Диастолическое давление стабильно снижается через несколько недель регулярного приема препарата. Биодоступность его - 50%. Период полувыведения - 3-4 часа.

Препарат подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в результате первого прохождения через печень. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме.

Препарат активно метаболизируется, и 5--10% его в неизмененном виде выводится с мочой; два крупных метаболита также обладают бета-адреноблокирующей активностью. Бета-адреноблокирующая эффективность метапролола линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется, поэтому дозы следует уменьшать.

Метопролол назначают при артериальной гипертонии и стенокардии по 50-100 мг/сут., хотя для лечения применяют и дозы 150-450 мг/сут.



6. ИНГИБИТОРЫ АПФ

К этой группе лекарств относятся препараты, блокирующие превращение неактивного пептида -- ангиотензин I в активное соединение - ангиотензин II.

Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) оказывают гипотензивное действие, мало влияя на сердечный выброс, ЧСС и скорость клубочковой фильтрации. Ингибиторы АПФ приводят к снижению периферической артериальной резистентности у больных артериальной гипертензией при увеличенном или нормальном сердечном выбросе. Степень снижения АД одинакова в положении лежа и стоя и не изменяется при переходе в вертикальное положение. Однако у больных с объемзависимой гипертензией может проявиться ортостатическая реакция.

Гипотензивный эффект ингибиторов АПФ обусловлен подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) и предупреждением деградации брадикинина, который вызывает основную релаксацию гладких мышц сосудов, способствует продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению из эндотелия одного или нескольких релаксирующих факторов.

Ингибиторы АПФ показаны больным с артериальной гипертонией в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами за исключением гипертонии, развившейся вследствие одностороннего стеноза почечной артерии единственной почки (абсолютное противопоказание) и двустороннего стеноза почечных артерий. С успехом применяют у больных, страдающих различными формами сердечной не достаточности и с диабетической нефропатией.

Каптоприл. Действие разовой дозы наступает через 15-60 мин, максимальный эффект - через 60-90 мин. Длительность его зависит от дозы и составляет 6-12 часов. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема.

После орального приема терапевтических доз каптоприл быстро всасывается и достигает пика концентрации в течение часа. Пища снижает абсорбцию на 30-40°/о, поэтому его надо давать за час до еды. Через 24 часа более 95% абсорбированного каптоприла выводится с мочой (40-50% в неизмененном виде). Около 25-30% препарата, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы. Продолжительность периода полувыведения - менее 3 часов. При наличии ХПН снижение дозы требуется при клиренсе креатинина - 10-12 мл/мин.

Рекомендуемая начальная доза - 25 мг 2 или 3 раза в день. Если достаточный эффект не получен, дозу увеличивают вдвое. Максимальная доза - 450 мг/сут. Больным с застойной недостаточностью кровообращения из-за риска гипотензии начальную дозу назначают 6,25 или 12,5 мг 3 раза в день. Эналаприл. Начало действия - через час, максимум - через 4-6 часов, продолжительность - до 24 часов.

Абсорбция - приблизительно 60%, Прием пищи на нее не влияет. Является предшествующей лекарственной формой, метаболизируется в печени путем гидролиза в активный метаболит - эналаприлат. Пик его концентрации - через 3-4 часа. Период полувыведения метаболита - 11 часов. Элиминация эналаприлата происходит только почечным путем, поэтому при ХПН (клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин) дозу необходимо уменьшить вдвое. Рекомендуемая начальная доза при отсутствии почечной недостаточности больным артериальной гипертензией - 5 мг/сут., обычная - 10-15 мг. Больным с сердечной недостаточностью следует начинать с 2,5 мг. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель. Рамиприл. Начало действия - 1-2 часа, максимум - 4-6 часов, продолжительность - около 24 часов.

Абсорбируется на 50-60%, присутствие пищи не уменьшает, но несколько замедляет абсорбцию. В результате биотрансформации образуется метаболит - рамиприлат, более активный, чем рамиприл. Пик концентрации рамиприла - в течение часа, а активного метаболита - через 3 часа. Период полувыведения после приема разовой дозы рамиприла -5,1 часа, а его активного метаболита -13-17 часов. Элиминирует 60% почками и 40% внепочечным путем. При клиренсе креатинина меньше 40 мл/мин начальную дозу снижают вдвое.

Рекомендуемая начальная доза - 2,5 мг один раз в день. Обычные дозы - 2,5-20 мг/сут. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

Противопоказания к применению ингибиторов АПФ: ангионевротический отек, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ, а также беременность - после ее установления должны быть сразу же отменены. Риск осложнений при использовании ингибиторов АПФ увеличивается при аутоиммунных заболеваниях, особенно системной красной волчанке, склеродермии, депрессии костного мозга.

У больных с трансплантированной почкой, билатеральным стенозом, стенозом в единственной почке возрастает риск развития почечной недостаточности. При наличии почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Нарушения функции печени (для каптоприла, эналаприла) снижают метаболизм препаратов. Осложнения и побочные эффекты ингибиторов АПФ. Редко, но встречается гепатотоксичность (холестаз и гепатонекроз). Гипотензия развивается преимущественно у водо-солезависимых больных и/или после длительной диуретической терапии, диеты с ограничением соли, диарее, рвоте или у больных на диализе.

Нейтропения (агранулоцитоз) развивается при применении высоких доз каптоприла больными с коллагенозами и нарушенной почечной функцией через 3-6 месяцев с начала лечения. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение трех месяцев после отмены лекарства.

Ангионевротический отек (внезапное нарушение глотания, дыхания, одутловатость лица, губ, рук, охриплость) - особенно при приеме начальной дозы - требует назначения другого препарата.

Изменение биохимических показателей (увеличение уровней мочевины, креатинина, калия плазмы и уменьшение натрия) происходит преимущественно у больных с нарушенной функцией почек.

Кашель (непродуктивный, персистирующий) возникает в течение первой недели, приступообразно, доводя до рвоты. Проходит через несколько дней после отмены препарата.

Взаимодействие ингибиторов АПФ с алкоголем, диуретиками, другими гипотензивными средствами приводит к значительному суммарному гипотензивному эффекту как при постоянном совмещении, так и при первом приеме, вызывая ортостатическую гипотензию между первым и пятым часами после приема. Для ее предупреждения рекомендуют отмену гипотензивных средств и диуретиков за 2-3 дня перед назначением ингибиторов АПФ. Возобновить лечение диуретиками можно позже, если появится необходимость. Нестероидные противовоспалительные средства конкурентно взаимодействуют с ингибиторами АПФ, снижая гипотензивный эффект последних.

Калийсберегающие и калийзамещающие препараты способствуют развитию гиперкалиемии Эстрогены за счет задержки жидкости могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Комбинированное лечение ингибиторами АПФ с препаратами лития приводит к увеличению концентрации лития и литиевой интоксикации, особенно при одновременном применении диуретиков.

Симпатомиметики способны конкурентно снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Тетрациклины и антациды могут уменьшать абсорбцию некоторых ингибиторов АПФ.



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лечение болезней сердца и сосудов. Малая Л.Т. - Харьков, ВШ, 1982.

2. Лекарственные средства. Машковский М.Д. - М., Медицина, 1984.

3. Лечение болезней внутренних органов. Окороков А.Н. - Витебск, Белмедкнига, 1998.

4. Внутренние болезни. Комарова Ф.И. - М., Медицина, 1990. 5. Внутренние болезни. Латогуз И.К. - Харьков, 1994.

5. Фармакология / Харкевич Д.А. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 752 с.

Размещено на Allbest.ru

...