Размещено на http://www.allbest.ru/

Взаимодействие сульфаниламидных препаратов с организмом человека

История открытия

Родоначальником сульфаниламидных препаратов является всем известный пенициллин, открытый совершенно случайно Флемингом в 1928 году. Флеминг получил пенициллин из плесени, образовавшейся в его лаборатории. Он был испытан на ассистенте Флеминга, страдавшим гайморитом. Флеминг награжден Нобелевской премией в 1945 году, так как это был первый антибиотик. Но во всем есть свои минусы, пенициллин может образовывать споры в организме человека, что не благоприятно сказывается на его здоровье. Поэтому в 1935 году немецкий микробиолог Герхард Домагк открывает новый вид антибиотических средств - сульфаниламиды. пенициллин сульфаниламидный инфекционный

Сульфаниламидные препараты - группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения.

Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней.

Открытие носило случайный характер и было связано с текстильной промышленностью, когда в поисках лучших красителей тканей французский химик Гельмо (1908-1909) синтезировал n-аминобензол-сульфамид (белый стрептоцид), получивший широкое распространение в красильной промышленности как основа для образования различных азокрасителей.

Но никто, однако, не предполагал, что это соединение несет в себе богатые возможности.

Сами сульфаниламидные препараты были открыты немецкой корпорацией "И.Г. Фарбениндустри" в ходе исследований азокрасителей - синтетических красителей, в структуру которых входит сульфаниламид. В 1909 году была получена краска - хризоидин, по своей прочности превосходящая многие другие, существовавшие в то время. В 1913 году было установлено, что хризоидин обладает бактерицидным действием, и после испытания он был предложен как лекарственный препарат под названием пиридиум.

В 1932 году химики немецкого концерна "И.Г. Фарбениндустри" получили пронтозил (красный стрептоцид) и в этом же году запатентовали несколько азокрасителей, в том числе и пронтозил. а в 1934 году венгерский ученый-фармаколог Г. Домагк, руководившийёё исследовательским отделом корпорации, открыл его небывалое по тем временам лечебное действие на мышей.

Он исследовал химиотерапевтическое действие 4-сульфамидо-2',4'-диаминоазобензола. Эффект был поразительный: все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка после введения пронтозила остались живы, а все контрольные мыши погибли. после этого он немедленно приступил к изучению как пронтозила так и других азокрасителей в качестве средств лечения инфекционных болезней человека, и в итоге показал, что они действительно эффек-тивны. За открытие пронтозила (известного также как красный стрептоцид) и его лекарственных свойств Домагк в 1939 был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине.

Со времени этих открытий начинается новый выдающийся этап в развитии химиотерапии. Первые данные о лечебном действии подобных красителей послужили толчком для развития работ в этом направлении. Широким исследованиям в этой области способствовало также и то, что в 30-х годах разразилась сильная пандемия крупозного воспаления легких, особенно в странах Азии (Индия, Индонезия и др.). Высокая активность сульфаниламидных препаратов при лечении заболеваний, при которых наблюдалась большая смертность (крупозное воспаление легких, менингит, газовая гангрена, рожистое воспаление), вызвало большой интерес к созданию новых сульфаниламидных соединений во всех странах мира.

В нашей стране создание отечественных сульфаниламидных препаратов относится к 1935-1936 гг. В эти годы появились первые работы в области синтеза и изучения терапевтических свойств сульфаниламидов, выполненные ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе под руководством известного химика-органика О.Ю. Магидсона.

Первым сульфаниламидным препаратом, созданным советскими химиками (О.Ю. Магидсон и М.В. Рубцов), был красный стрептоцид, близкий к химической структуре к зарубежному пртонзилу.

В 1935 ученые Пастеровского института (Франция) установили, что "действующим началом" красного стрептоцида является образующийся метаболит - сульфамоилфениламинометилсульфонат натрия (2):

Как и любой азокраситель, красный стрептоцид может быть восстановлен, в результате получается сульфаниламид:

Вскоре красный стрептоцид вышел из употребления и начиная с 1930 годов на основе молекулы сульфаниламида были синтезированы тысячи различных сульфаниламидов, но медицинское применение нашли лишь около 20 из них.

Наиболее широко известны сульфаниламид (стрептоцид) и полученные на его основе сульфатиазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, этазол, сульфадоксин, сульфацетамид (сульфацил).

С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, применение сульфаниламидов несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно используются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами.

Классификация сульфаниламидных препаратов

В поисках высокоактивных молекул сульфаниламид получил признание во всем мире. В нашей стране он был введен в медицинскую практику в 1936 году под названием белый стрептоцид. Было установлено, что химиотерапевтическую активность проявляют те соединения, которые содержат в своей молекуле остаток сульфаниламида. Это открыло широкие возможности для синтеза многочисленных новых сульфаниламидных соединений. Тот факт, что некоторые бактерии не поддаются воздействию красного и белого стрептоцида, привел к синтезу пиридиновых производных и в частности к сульфидину:

Однако, несмотря на его большую эффективность при пневмококковой и гонококковой инфекциях, он оказался очень токсичным и не проявлял активности при стафилококковой инфекции (вследствие высокой токсичности сульфидин в настоящее время не применяется). Это послужило толчком для дальнейших исканий лучших в терапевтическом отношении препаратов этого ряда. Результатом поисков явились тиазольные соединения - норсульфазол и сульфатиазол.

Норсульфазол

Эти соединения действуют несколько слабее сульфидина на пневмококки, одинаково с ним на стрептококки и лучше него на стафилококки.

Затем были синтезированы пиримидиновые соединения - сульфадиазин, сульфадимезин и др. Хотя они несколько менее активны, чем тиазольные, обладают значительно меньшей токсичностью, и благодаря медленному выделению легче достигается высокая их концентрация в крови.

Сульфадимезин

Начиная с 1940 года список лекарственных препаратов пополнился новыми производными сульфаниламида: сульгин, фталазол, дисульфан и др. Вследствие плохой всасываемости эти препараты отличаются нетоксичностью и с успехом применяются для лечения кишечных инфекций. Позднее были получены этазол, дисульформин и ряд других соединений.

Этазол " структура-активность "

В 1935 г. О.Ю. Магидсон и М.В. Рубцов (ВНИХФИ), И.Я. Постовский (Свердловский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования сульфаниламидных препаратов. Было установлено, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем активности веществ с общей формулой.

На сегодняшний день имеется ряд наиболее общих законов в соотношении структура - активность, не всегда, однако, бесспорных.

ь Замена NН 2 - группы в положении 4 другим радикалом (-СН3, -ОН, Сl-, СООН- и др.) ведет к полной потере активности. Но сохраняется при наличии в положении 4 радикалов -СОNН-; R = N-; НO-NН-; (СН 3)2N- и др., которые при гидролизе или других химических превращениях образуют свободную аминогруппу.

ь Перемещение аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, введение дополнительных радикалов в бензольное кольцо приводит к снижению или потере активности.

ь Азогруппа (-N=N-) в положении 4 придает более высокий терапев-тический эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие годы это нашло подтверждение в создании сульфаниламидов пролонгированного действия.

ь Действие усиливается при введении кислотных остатков в аминогруппу и слабоосновных заместителей в сульфамидную часть молекулы.

ь Замещение водорода в сульфамидной группе позволило получить соединения с пониженной токсичностью и различной степенью активности.

ь для препаратов длительного действия характерно наличие шестичленных циклов с двумя атомами азота: пиримидин у сульфамоно-метоксина и сулфадиметоксина, пиридазин у сульфапиридазина, пиразин у сульфалена.

ь Соединение сульфаниламидов и 5-аминосалициловой кислоты с образованием азогруппы из двух аминогрупп дало препараты, имеющие одновременно антибактериальный и противовоспалительный эффект.

Салазопиридазин

Одним из недостатков сульфаниламидов является их плохая растворимость в воде. Эту проблему смогли решить двумя способами: введением в молекулу готового кислотного остатка и увеличением полярности N-H- связи амидной группы. Последнее достигается соедине-нием атома азота с электроноакцепторными заместителями. В обоих случаях лекарственные вещества представлены солями:

стрептоцид растворимый

сульфацил-натрий

Механизм действия

Спектр действия сульфаниламидов довольно широк. Он включает в основном следующие возбудители инфекций:

ь Бактерии (патогенные кокки, кишечная палочка)

ь Хламидии (возбудители трахомы, орнитоза)

ь Актиномицеты

ь Простейшие (плазмодии малярии, возбудитель токсоплазмоза)

Микроорганизмы в своем развитии синтезируют фолиевую кислоту. В процессе метаболизма фолиевая кислота превращается в дигидрофолиевую, из которой образуется тетрадигидрофолиевая кислота. Последняя контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований.

Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с n-аминобензойной кислотой, которая включается в структуру фолиевой кислоты. Но в присутствии сульфаниламидов фермент, осуществляющий биосинтез фолиевой кислоты, вместо n-аминобензойной кислоты использует ее имитатор-антагонист (сульфамидный фрагмент). В результате микроорганизм вместо фолиевой кислоты (1) синтезирует псевдофолиевую кислоту (2).

Эти изменения в структуре блокируют образование нормальных метаболитов. В результате угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов подавляется (бактериостатический эффект).

Хранение

Хранят сульфаниламиды по списку Б в хорошо укупоренной таре (в стеклянных банках с притёртыми пробками) в защищенном от света месте. Срок годности препаратов от 3 до 10 лет.

Окисление при хранении

Сульфаниламиды легко окисляются даже под действием кислорода воздуха, что приводит к изменению их внешнего вида при хранении. Наиболее легко их окисление происходит в водных растворах. Это определяет необходимость стабилизации растворов данных веществ антиоксидантами: сульфитом (метабисульфитом) натрия. Контроль их качества предусматривает определение цветности растворов.

Характер продуктов окисления зависит от природы окислителя. Доказано, что одним из основных продуктов окисления сульфаниламида и норсульфазола кислородом воздуха и при участии света является - гидроксиаминопроизводное

Применение

Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотерапевтических (антибактериальных) средств. Их назначают для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной палочкой и другими инфекциями. Сульфаниламиды назначают при:

ь Нокардиоз.

ь Токсоплазмоз (чаще сульфадиазин в сочетании с пири-метамином).

ь Тропическая малярия, устойчивая к хлорохину (в сочетании с пириметамином).

ь Инфекционные заболевания дыхательной системы (ангина, пневмония, бронхит, тонзиллит).

ь Острые и хронические инфекции мочеполовых путей(цистит, пиелит).

ь Инфекции желудочно-кишечного тракта (энтерит, брюшной тиф, паратиф).

ь Гнойные инфекции различной локализации.

ь Профилактика пред- и послеоперационных инфекций.

С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, применение сульфаниламидов несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно используются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами.

Размещено на Allbest.ru