Комп'ютерна диференційна діагностика порушень вуглеводного обміну на основі однокомпартментних математичних моделей

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ РАДІОЕЛЕКТРОНІКИ

УДК 57.007/.001.57

КОМП'ЮТЕРНА ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА ПОРУШЕНЬ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ НА ОСНОВІ ОДНОКОМПАРТМЕНТНИХ МАТЕМАТИЧНИХ МОДЕЛЕЙ

Спеціальність 05.11.17 - медичні прилади та системи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата технічних наук

ЖЕМЧУЖКІНА ТЕТЯНА ВОЛОДИМИРІВНА

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському національному університеті радіоелектроніки Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник:доктор фізико-математичних наук, професор

Бих Анатолій Іванович,

Харківський національний університет радіоелектроніки,

завідувач кафедри біомедичних електронних пристроїв та систем

Офіційні опоненти:доктор технічних наук, професор

Піротті Євген Леонідович,

Харківський національний технічний університет „ХПІ”,

професор кафедри вищої математики;

кандидат технічних наук, доцент

Мельник Олександр Степанович,

Національний технічний університет України „КПІ” (м. Київ),

доц. кафедри фізичної та біомедичної електроніки

Провідна установа:Національний університет „Львівська

політехніка” (м. Львів), кафедра електронних

засобів інформаційно-комп'ютерних технологій

Захист відбудеться “26” листопада 2002р. о 14 ³⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 64.052.05 при Харківському національному університеті радіоелектроніки за адресою: 61166, м. Харків, пр. Леніна, 14.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського національного університету радіоелектроніки за адресою: 61166, м. Харків, пр. Леніна, 14.

Автореферат розісланий “25” жовтня 2002р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої радиМустецов М.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет - розповсюджене важке ендокринне захворювання, небезпечне не тільки саме по собі, але й пізніми судинними ускладненнями. Серед усіх захворювань він займає одне з перших місць по поширеності. Цукровий діабет є не тільки медичною, але і серйозною соціальною проблемою. Дослідження американських вчених показали, що в 1992 році в США було зареєстровано більш 1 мільйона госпіталізацій, пов'язаних із цукровим діабетом, причому загальні витрати на медико-санітарну допомогу тільки хворим цукровим діабетом I типу склали $105,2 млрд., а середні витрати на одного хворого цукровим діабетом ($9493) перевищували в 3 рази відповідну цифру для інших хворих ($2604). Хворі цукровим діабетом у два рази частіше передчасно ідуть на пенсію і мають у два рази більше днів госпіталізації. При цьому витрати на лікування ускладнень цукрового діабету превалюють у загальній вартості лікування.

Цукровий діабет є актуальною проблемою і для України, де поширеність цього захворювання за останні десять років зросла в півтора рази, а загальне число зареєстрованих хворих перевищує один мільйон, причому, як показує практика, на кожний зареєстрований випадок доводиться 2-3 невиявлених захворювання. За матеріалами міжрайонних експертних комісій в Україні близько 70 % осіб, що страждають цукровим діабетом, складають люди працездатного віку (30-60 років), з яких більш 60 % є інваліди I і II груп.

Канонічним тестом для діагностики цукрового діабету є пероральний тест толерантності до глюкози. У випадку порушень функції всмоктування глюкози в кишковому тракті пацієнта застосовують більш складний внутрішньовенний тест. Ці тести дозволяють лише грубу діагностику з точністю до трьох класів станів: норма, явний цукровий діабет і проміжний між ними стан - порушення толерантності до глюкози. Окремі глікемічні значення тестів всередині класу порушеної толерантності до глюкози виявилися діагностично незначущими. Тому зараз обмежуються лише статистичними прогнозами по нормалізації чи переходу в цукровий діабет порушень толерантності до глюкози.

На відміну від порушення толерантності до глюкози цукровий діабет - невиліковне захворювання в повному розумінні слова. Він допускає лише компенсацію пероральними глюкозознижуючими препаратами або ін'єкціями інсуліну. Однак сучасні методи замісної інсулінотерапії, в тому числі з використанням дозаторів інсуліну, не дозволяють досягти достатнього ступеня компенсації цукрового діабету і запобігти смертельно небезпечних пізніх судинних ускладнень. В даний час загальновизнано, що ці ускладнення практично неминучі, навіть при дотриманні правильних методів терапії.

Допомогти в рішенні проблеми ранньої діагностики цукрового діабету і проблеми його ефективної компенсації можуть математичні моделі динаміки глікемії в крові і секреції інсуліну в організмі людини, що індивідуалізуються для конкретного пацієнта за даними його глюкозотолерантного тесту і відтворюють рівні глюкози й інсуліну в його крові.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема даної дисертаційної роботи входить як складова частина в медико-технічну програму, що виконується в даний час на кафедрі біомедичних електронних пристроїв і систем (БМЕ) Харківського національного університету радіоелектроніки (ХНУРЕ) по комплексній д/б НДР №128 “Моделювання процесів діагностики, терапії і забезпечення життя людини” (№ ДР 0101U001946), підрозділ №128-6 “Розробка методів індивідуального комп'ютерного добору програм інсулінотерапії і ранньої комп'ютерної діагностики цукрового діабету на основі математичних моделей вуглеводного обміну”. пероральний вуглеводний комп'ютерний діабет

Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи полягає в побудові математичних моделей вуглеводного обміну в організмі людини і розробці на їхній основі способів комп'ютерної диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну і поліпшення компенсації цукрового діабету.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити ряд задач:

_ Модифікація математичної моделі перорального глюкозотолерантного тесту на випадок довільного глюкозного навантаження і побудова нових математичних моделей секреції інсуліну підшлунковою залозою людини, які повністю відтворюють глікемічні та інсулінемічні криві в нормі і з патологіями для довільного глюкозного навантаження;

_ Проведення модельного чисельного експерименту на реальних клінічних тестах толерантності до глюкози (внутрішньовенному та глюкозоінфузійному) для підтвердження фізіологічної адекватності розроблених моделей;

_ Розробка способів диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну і поліпшення компенсації цукрового діабету на основі запропонованих математичних моделей. Розробка рекомендацій по створенню біотехнічної безсенсорної системи компенсації цукрового діабету.

Об'єкт дослідження. Система регуляції рівня глікемії в крові людини.

Предмет дослідження. Гіперглікемічні порушення в системі регуляції рівня глікемії в крові людини, їхня діагностика і інсулінотерапія за допомогою автоматизованих дозаторів інсуліну.

Методи дослідження. У роботі використовуються методи математичного моделювання біологічних систем у класі динамічних моделей у виді диференційно-різницевих рівнянь із аргументом, що запізнюється, методи чисельного рішення цих рівнянь і методи чисельних модельних експериментів на ПЕОМ по дослідженню роботи системи регуляції рівня глікемії в крові людини на фізіологічно адекватних моделях.

Наукова новизна отриманих результатів

1. Модифіковано однокомпартментну функціонально-феноменологічну модель перорального глюкозотолерантного тесту на випадок довільного глюкозного навантаження і розроблено оригінальні математичні моделі секреції інсуліну підшлунковою залозою в експериментах in vitro та in vivo, які повністю відтворюють криві глікемії та інсулінемії в крові людини, як в нормі, так і з патологіями, для довільного глюкозного навантаження;

2. Запропоновано спосіб диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну на основі побудованих математичних моделей, що дозволяють ввести тонке чисельне диференціювання порушень толерантності до глюкози по значенням параметрів поданих моделей;

3. Запропоновано спосіб поліпшення компенсації цукрового діабету за допомогою автоматизованого підбору оптимального режиму індивідуальної інсулінотерапії і управління безсенсорним автоматизованим дозатором інсуліну в режимі, близькому до фізіологічного, а також біотехнічну систему для його реалізації.

Практичне значення отриманих результатів.

1. Запропонований спосіб комп'ютерної диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну дозволяє одержати набір інформативних параметрів, що мають певний фізіологічний зміст, використання яких дає кількісне уявлення про процеси, які складають вуглеводний обмін конкретного пацієнту (рішення про видачу патенту на винахід “Спосіб диференціальної діагностики порушень регуляції вуглеводного обміну”, акт впровадження в Інституті проблем ендокринної патології АМН України ім. В.Я. Данилевського).

2. Запропонований спосіб поліпшення компенсації цукрового діабету за допомогою автоматизованого підбору оптимального режиму інсулінотерапії і управління безсенсорним дозатором інсуліну дозволяє замінити іспити по підбору режиму ін'єкцій на хворому на комп'ютерні модельні експерименти та підвищити відповідність обраного режиму інсулінотерапії потребам хворого (акт впровадження в Інституті проблем ендокринної патології АМН України ім. В.Я. Данилевського).

3. Результати, що отримані в дисертації, використовуються в навчальному процесі ХНУРЕ в курсах “Моделювання в біології і медицині”, “Комп'ютерні технології в медицині” при проведенні лекцій, практичних занять і лабораторних робіт (акт про реалізацію в навчальному процесі ХНУРЕ).

Особистий внесок здобувача. Всі основні результати дисертаційної роботи отримані автором самостійно [1-3]. У публікаціях, написаних у співавторстві з колегами [4-13], що природно для тематики, можна виділити нові наукові результати, що отримані автором особисто:

1. Узагальнення математичної моделі перорального глюкозотолерантного тесту на випадок довільного глюкозного навантаження [7].

2. Математична модель секреції інсуліну ізольованою підшлунковою залозою [6].

3. Математична модель секреції інсуліну підшлунковою залозою в організмі людини in vivo [3].

4. Ідея способу диференціальної діагностики порушень толерантності до глюкози [8,9,10].

5. Обґрунтування нового ефективного способу інсулінотерапії за допомогою внутрішньовенного дозатора інсуліну, що працює в режимі, близькому до фізіологічного [8,11].

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на IV, V і VII Міжнародних конференціях “Теорія і техніка передачі, прийому й обробка інформації” (ХНУРЕ, 1998, 1999, 2001), III Міжнародному форумі “Радіоелектроніка і молодь у XXI столітті” (ХНУРЕ, 1999), IV Міській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми сучасної науки в дослідженнях молодих учених Харківщини” (ХНУ, 2001), IX Міжнародній науковій технічній конференції “Інформаційні технології: наука, техніка, технологія, освіта, здоров'я” (НТУ “ХПІ”, 2001), ХХI Міжнародній конференції “Проблеми електроніки” (НТУУ “КПІ”, 2001), науково-методичній конференції “Биомедсистемы-2001” (Рязань, 2001), симпозіумі “Электроника в медицине” (Санкт-Петербург, 2002).

Публікації. По темі дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових праць, із яких 5 статей у спеціалізованих наукових журналах, включених у списки ВАК України та 7 матеріалів і тез науково-технічних конференцій; отримано патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, п'ятьох розділів, висновків, списку використаних джерел та додатків. Основний матеріал викладений на 126 сторінках, список літератури містить 107 найменувань на 11 сторінках. Дисертація має 31 ілюстрацію, 10 таблиць та 7 додатків. Загальний обсяг роботи з додатками 144 стор.

ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Вступ містить обґрунтування актуальності дисертаційної роботи, формулювання мети і задач дослідження, наукової новизни, практичної цінності отриманих результатів, а також дані про особистий внесок автора, публікації й апробації результатів роботи.

У першому розділі проведений огляд проблем діагностики і терапії цукрового діабету. Аналіз методів діагностики цукрового діабету показав, що існуючі методи діагностики не забезпечують диференціювання серед осіб із порушеною толерантністю до глюкози, тоді як відомо, що в третині цих осіб через 5-10 років діагностується цукровий діабет, а в третині толерантність до глюкози нормалізується.

Проведено аналіз існуючих автоматизованих засобів введення інсуліну, у результаті якого був зроблений висновок про необхідність подальшого удосконалення подібних систем, що обумовлено властивими їм недоліками. Так, системи закритого типу забезпечують нормальний глікемічний профіль, однак їх широке застосування обмежене принциповою стаціонарністю і високою вартістю. Системи ж відкритого типу в портативному виконанні одержали поширення завдяки зручності їх використання в повсякденному житті хворого, але керування насосами-дозаторами інсуліну, що носять, здійснюється вручну самим хворим за рекомендацією лікаря, що не вирішує проблему ефективного добору режиму інсулінотерапії.

Аналіз існуючих математичних моделей вуглеводного обміну людини показав, що жодна з них не може бути безпосередньо використана для вирішення поставлених задач, оскільки усі вони або недостатньо фізіологічно адекватні, тобто є чисто феноменологічними, або надмірно громіздкі і не відтворюють усіх характерних особливостей кривих глікемії та інсулінемії. В зв'язку з цим, для досягнення поставленої мети дисертаційної роботи необхідна розробка більш досконалих математичних моделей регуляції рівня глюкози в крові і секреції інсуліну підшлунковою залозою.

У другому розділі проводилося узагальнення функціонально-феноменологічної моделі перорального глюкозотолерантного тесту на випадок довільного надходження екзогенної глюкози, зокрема, на випадок стандартного внутрішньовенного тесту толерантності до глюкози (рис.1-3).

Для опису осциляцій, характерних для глікемічної кривої, було використано диференційно-різницеве рівняння з запізнілим аргументом. У такому рівнянні швидкість зникнення глюкози з крові буде визначатися не поточним значенням концентрації глюкози, а деяким попереднім її значенням. Запізнювання в реакції системи регуляції рівня глюкози в крові викликає “перерегуляцію”, тобто осциляції.

З аналізу відомих фізіологічних даних випливає, що в нормі регуляція відхилення рівня глюкози від базального значення здійснюється нейро-гормонально. Нервова регуляція діє практично миттєво, а гормональна - із деяким запізненням, необхідним для поширення гормону по кровоносній системі. Тому при математичному описі зручно виділити два окремих канали регуляції. Перший з них, базальний, F(t) діє постійно і є чисто гормональним. Керуючим сигналом у ньому є відхилення поточного рівня глюкози g(t) від його базального значення g_Б, тобто неузгодженість y(t), що діє з деяким запізненням . Другий, екстрений, канал зворотного негативного зв'язку є нейро-гормональним і включається в моменти надходження в кров екзогенної глюкози. Керуючим сигналом у цьому каналі зв'язку служить інтенсивність її надходження f(t). При перевищенні ниркового порогу g^* (мг%) виникає глюкозурія, тобто нирки починають пропускати глюкозу в мочу.

(1)

де _ коефіцієнт інтенсивності екстреної регуляції;

(хв^-1) і (хв)

коефіцієнт інтенсивності і час запізнення в гіпоглікемічній регуляції, здійснюваної інсуліном при гіперглікемічних відхиленнях рівня глюкози в крові від базального значення, (хв^-1) і (хв) - коефіцієнти інтенсивності і час запізнення в гіперглікемічній регуляції при гіпоглікемічних відхиленнях, здійснюваної контррегуляторними гормонами в процесах глікогенолізу і глюконеогенезу, (хв^-1) - параметр, що характеризує інтенсивність глюкозурії;

Як випливає з фізіологічних даних у загальному випадку запізнення не є постійною величиною. При різкому збільшенні концентрації глюкози в крові до високих значень, можливо, “підключаються” додаткові зворотні зв'язки, що знижують її рівень. При зниженні рівня глюкози нижче деякого граничного значення вони “виключаються”. Об'єднати дію цих зворотних зв'язків в один можна за допомогою введення перемінного часу запізнення його дії. Ця залежність добре описується емпірично підібраною формулою:

,

де (хв), ((мг%)^-1), ((мг%)^-1), (мг%) - числові параметри.

У кожний момент часу t рівняння (1) з початковою функцією зводиться до елементарної задачі знаходження невідомого значення функції y(t) по її відомій похідній методом покрокового інтегрування.

Запропонована математична модель динаміки рівня глюкози в крові людини вперше відтворює динаміку глікемії в капілярній крові повністю. Модель є універсальною в плані зовнішнього глюкозного навантаження.

У третьому розділі проводилась деталізація моделі динаміки глікемії в крові і виділення вузлу, зв'язаного з інсуліном. У якості першого кроку побудовано модель ізольованих -клітин, оскільки процеси впливу глюкозного стимулу на секрецію інсуліну добре вивчені в експериментах in vitro (рис.4).

При побудові такої моделі зміну внутрішньоклітинного запасу готового інсуліну в острівці I(t) було подано у виді суми двох окремих складових, призначених для базальної і надлишкової витрат інсуліну. Інтенсивність надлишкової витрати інсуліну залежить від розміру його внутрішньоклітинного запасу й управляється глікемічним сигналом R(t). Розмір цієї складової запасу в нормі поповнюється зі значним запізненням , необхідним для синтезу інсуліну. Як випливає з фізіологічних даних, керуючий глікемічний сигнал є сумою двох взаємозалежних чинників: темпу зростання концентрації глюкози в крові і загальної кількості надлишкової глюкози. Темп зростання концентрації глюкози визначає першу _ гостру _ фазу секреції інсуліну. Другий чинник керуючого впливу на надлишкову секрецію інсуліну фізіологічно адекватно вдається описати інтегральною функцією глюкози з післядією, що слабшає, і запізненням.

,(2)

де y (мг%) - кількість надлишкової глюкози в крові; a (мкОд(млхвмг%)^-1), ₁ ((мг%)^-1), ₁ ((мг%хв)^-2), ₁ (мин^-1) _ числові параметри; (хв) _ час запізнення, що визначається емпірично підібраною формулою , де (хв), (мг%^-1) _ числові параметри.

Вирішивши рівняння (2) відносно I(t), отримали:

де (мкОд(островок)^-1) _ початковий запас інсуліну в -клітині.

Швидкість надходження інсуліну з острівця в кров, тобто швидкість секреції, подана надлишковою і базальною складовими секреції:

,

де c (мкОд(хвостровок)^-1) - швидкість базальної секреції інсуліну.

У живому організмі на концентрацію інсуліну i(t) в крові, крім підшлункової залози, впливають також печінка, нирки і нервова система. Печінка і нирки зменшують концентрацію активного інсуліну в крові, оскільки в цих органах відбувається його інактивація. Можливо через наявність нервової регуляції в живому організмі діє місцевий зворотний негативний зв'язок між концентрацією інсуліну в крові й інтенсивністю його секреції -клітинами. Цей зворотний зв'язок діє з деяким запізненням, що зв'язано з часом поширення інсуліну по кровоносній системі. Прийнято цей час запізнення рівним одній хвилині. У випадку екзогенного введення інсуліну додається швидкість його надходження (t):

,

де ((хв)^-1) _ числовий параметр, що характеризує інтенсивність дії концентрації інсуліну на його секрецію; ((хв^-1)) _ числовий параметр, що характеризує інтенсивність інактивації інсуліну.

Зміна внутрішньоклітинного запасу готового інсуліну в підшлунковій залозі має вигляд:

Рішення цього рівняння відносно I(t):

Розроблені математичні моделі секреції інсуліну в експериментах in vitro та in vivo вперше відтворюють криві інсулінемії, в тому числі характерні дві фази секреції інсуліну у відповідь на внутрішньовенне глюкозне навантаження.

У четвертому розділі проведений ряд чисельних експериментів з математичною моделлю динаміки рівня глюкози в крові людини для реальних глікемічних кривих, отриманих в клінічному експерименті, а також побудовано залежності рівня глюкози в крові при стандартному внутрішньовенному тесті від значень числових параметрів моделі. Залежності рівня глюкози в крові (рис.1-3) демонструють вплив кожного числового параметру моделі на вид глікемічної кривої . За основу була взята реальна глікемічна крива (на рис.-крива 3) з параметрами =0,610; =0,0450хв^-1; =20хв; =0,017хв^-1; =30хв. Параметр визначає швидкість утилізації глюкози організмом в перші моменти після її екзогенного надходження. Зі зменшенням збільшується концентрація глюкози в крові, оскільки знижена швидкість її утилізації (рис.1).

параметричної ідентифікації, був використаний відносний коефіцієнт неузгодженості, обчислений по формулі:

,(3)

де i - моменти часу, у які вимірювався рівень глюкози в клінічному експерименті; y - розрахункові модельні значення глікемії; _ значення глікемії в клінічному експерименті; N - кількість вимірів рівня глюкози в клінічному експерименті.

Значення параметрів моделі динаміки рівня глюкози в крові і відносного коефіцієнта неузгодженості, що отримані при моделюванні натурних експериментів, наведені в табл. 1. Відхилення розрахункових глікемічних кривих від клінічних даних внутрішньовенного тесту толерантності до глюкози складає 0,14-0,24%.

Таблиця 1. Результати моделювання реальних глікемічних кривих

	, мг%		, хв-1	, хв	, хв-1	, хв	Sy, %
1	92,7	0,622	0,050	16	0,025	1	0,15
2	82	0,622	0,042	25	0,025	1	0,24
3	88	0,780	0,030	26	0,025	25	0,14
4	87	0,652	0,040	10	0,025	20	0,16
5	78	0,750	0,045	16	0,025	26	0,20

Для дослідження математичної моделі секреції інсуліну ізольованим острівцем Лангерганса були побудовані залежності швидкості секреції інсуліну від значень числових параметрів моделі (рис. 4-5). За основу була взята реальна крива секреції інсуліну (на рис.-крива 3) з параметрами ₁=1,810^-4(мг%)^-1; ₁=1,1610^-8(мг%хв)^-2; ₁=0,01хв^-1; ₀=8хв; =0,016(мг%)^-1. Параметр ₁ визначає величину першої фази секреції інсуліну, зі збільшенням ₁ зростає її амплітуда (рис.4). ₁ характеризує амплітуду другої фази секреції інсуліну, збільшення ₁ призводить до зростання кількості секретованого в другу фазу інуліну (рис.5). Параметр ₁, що характеризує послаблення післядії підвищеного рівня глюкози в крові на секрецію інсуліну, також визначає характер другої фази секреції, але має більше значення в завершальній стадії цієї фази. Зменшення ₁ збільшує вплив підвищеного рівня глюкози в крові на процес секреції інсуліну, в результаті чого збільшується друга фаза реакції -клітин. Параметри ₀ і , що впливають на величину запізнення дії рівня глюкози в крові на секрецію інсуліну, визначають характер спадання швидкості секреції інсуліну в кінці другої фази. Зі зменшенням ₀ і збільшенням спадання швидкості секреції інсуліну є більш різким.

Характер інтенсивності секреції інсуліну при збільшенні тривалості підвищеного глюкозного навантаження (рис.6) змінюється від монотонного, близького до лінійного, зростання протягом усього часу короткого експерименту до появи немонотонності і зниження рівня секреції ще до зняття глюкозного стимулу в тривалих експериментах, що обумовлено виснаженням внутрішньоклітинного запасу інсуліну в острівці Лангерганса. Збільшення внутрішньоклітинного запасу інсуліну в острівці при незмінних умовах секреції і тривалості експерименту приводить до зміни характеру інтенсивності секреції: від немонотонного до монотонно зростаючого, а потім і зростаючого практично лінійно протягом всього експерименту. При повторному глюкозному навантаженні (рис.7) загальна кількість секретованого інсуліну виявляється більше, ніж при першому такому ж стимулі, що свідчить про посилення дії другої реакції за допомогою першої реакції. Тобто величина секреції інсуліну на даний глюкозний стимул залежить від передісторії даної залози.

Для дослідження математичної моделі секреції інсуліну підшлунковою залозою, проведено чисельні експерименти, що імітують глюкозоінфузійний тест і внутрішньовенний тест толерантності до глюкози в нормі і при патології (табл. 2). Відхилення розрахункових модельних кривих та експериментальних даних було визначено аналогічно (3) і склало близько 1 %.

Таблиця 2.Результати моделювання реальних кривих інсулінемії

	gБ, мг%	iБ, мкОд/мл	1, (мг%)-1	1, (мг%хв)-2	1, хв-1	0, хв	, хв-1	Si, %
1	60	22	0,004610-6	610-14	0,0008	20	0,1	0,94
2	80	30	0,004610-6	3,610-14	0,0008	10	0,11	0,54
3	90	30	0,00210-6	2,110-14	0,0008	10	0,13	0,44
4	115	35	0,000110-6	0.810-14	0,03	40	0,07	0,29
5	92,7	6	0,007510-6	1310-14	0,004	10	0,1	0,22
6	80	8	0,02410-6	24010-14	0,15	25	0,15	0,17
7	83,6	16,1	0,00810-6	1210-14	0,0004	40	0,11	0,27
8	88	9,8	0,006510-6	3610-14	0,004	3	0,14	0,79
9	78	8	0,01810-6	5610-14	0,009	5	0,12	1,02
10	96	16	0,00910-6	2810-14	0,004	3	0,19	1,08
11	82	10	0,01910-6	94010-14	0,2	35	0,23	0,87

Аналіз результатів чисельних модельних експериментів свідчить про високу якість відтворення клінічних даних модельними кривими, фізіологічну адекватність розроблених моделей. Чисельні значення параметрів моделей однозначно визначають вид кривих глікемії і інсулінемії на відповідних ділянках.

У п'ятому розділі приведені практичні рекомендації по можливих застосуваннях математичних моделей динаміки глюкози в крові і секреції інсуліну підшлунковою залозою людини в клінічній практиці.

Запропоновано спосіб диференційної діагностики порушень регуляції вуглеводного обміну при обтяжливих порушеннях в абсорбції глюкози зі шлунково-кишкового тракту. Основу способу складає розроблена в другому розділі математична модель динаміки рівня глюкози в крові людини, що дозволяє одержати набір діагностичних критеріїв, які мають конкретний фізіологічний зміст і визначають вид глікемічної кривої на відповідній ділянці (табл.3). При проведенні діагностики з використанням значень рівня інсуліну в крові після глюкозного навантаження, як у випадках глюкозоінфузійного тесту, диференціювання порушень толерантності до глюкози можна проводити по числових параметрах моделі секреції інсуліну. Модель настроюється за результатами вимірів рівня інсуліну в крові після інфузії глюкози. Параметри, що отримані в результаті цього, характеризують процеси секреції інсуліну даного пацієнта.

Таблиця 3.Набори значень параметрів моделі динаміки глікемії в крові, відповідні клінічним даним

№	мг%	мг%	мг%	мг%	мг%	мг%		хв-1	хв	хв-1	хв
1	80	247	64	64	67	80	0,722	0,0499	16	0,015	60	2,5
2	80	300	64	64	66	79	0,634	0,0499	16	0,015	60	2,5
3	80	246	84	81	80	80	0,722	0,0604	1	0,015	60	2,5
4	80	299	85	81	80	80	0,634	0,0604	1	0,015	60	2,5
5	80	248	76	72	74	79	0,722	0,0408	16	0,015	60	2,0
6	80	301	80	72	73	79	0,634	0,0408	16	0,015	60	2,0
7	80	247	89	82	80	80	0,722	0,0486	1	0,015	60	2,0
8	80	300	91	82	80	80	0,634	0,0486	1	0,015	60	2,0
9	80	249	95	71	71	80	0,722	0,0305	22	0,022	50	1,5
10	80	302	104	72	71	80	0,634	0,0305	22	0,022	50	1,5
11	80	249	100	87	82	80	0,722	0,0370	1	0,022	50	1,4
12	80	302	104	88	83	80	0,634	0,0370	1	0,022	50	1,5
13	80	250	114	78	70	80	0,722	0,0245	28	0,025	40	1,2
14	80	303	122	84	70	79	0,634	0,0245	28	0,025	40	1,2
15	80	249	107	91	84	81	0,722	0,0299	1	0,025	40	1,2
16	80	302	112	93	85	81	0,634	0,0299	1	0,025	40	1,2
17	80	250	127	93	71	74	0,722	0,0200	36	0,025	50	1,0
18	80	304	135	101	75	71	0,634	0,0200	36	0,025	50	1,0
19	80	250	117	97	88	82	0,722	0,0245	1	0,025	40	1,0
20	80	303	123	100	90	82	0,634	0,0245	1	0,025	40	1,0
21	80	251	160	139	122	91	0,722	0,0102	60	0,025	40	0,5
22	80	305	169	145	128	96	0,634	0,0102	60	0,025	40	0,5
23	80	251	152	129	114	96	0,722	0,0123	1	0,025	40	0,5
24	80	304	161	136	118	98	0,634	0,0123	1	0,025	40	0,5

В табл.3 приведено відповідні клінічним глікемічним даним в характерні моменти часу набори значень параметрів моделі динаміки глікемії в крові для варіантів, що традиційно класифікують по параметру k як норма (№ 1-12 (k>1,2)), як порушення толерантності до глюкози (№ 13-20) і як цукровий діабет (№ 21-24 (k<1)) (, де _ час, необхідний для зниження вдвічі рівня глюкози в крові). Цей параметр був обчислений канонічно при фіксованому “нульовому рівні глікемії” (g=125мг%) _ . Можна побачити, що для якісно різних глікемічних кривих, які відрізняються амплітудою підйому рівня глюкози в крові в перші моменти після її екзогенного надходження і наявністю гіпоглікемічної фази, значення однакові, в той час як параметри моделі динаміки рівня глюкози в крові відрізняються для різних кривих, що кількісно характеризує ці криві на відповідних ділянках.

Таким чином, запропонований спосіб диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну дозволяє ввести фізіологічно адекватне тонке чисельне диференціювання різних випадків по значенням параметрів математичних моделей динаміки рівня глюкози в крові та секреції інсуліну підшлунковою залозою людини, що індивідуалізовані для конкретного пацієнта по результатам його глюкозотолерантних тестів. При подальшому статистичному дослідженні результатів глюкозотлерантних тестів пацієнтів з порушеннями толерантності до глюкози на досить довгому інтервалі часу можна зробити більш певні висновки про зв'язок числових значень параметрів математичних моделей з перспективами нормалізації стану з даним конкретним порушенням толерантності до глюкози, або його пізніми судинними ускладненнями і розвитком у цукровий діабет.

На основі розроблених математичних моделей подано також спосіб поліпшення компенсації цукрового діабету. Запропонований підхід дозволяє замінити тривалий клінічний процес підбору режиму ін'єкцій інсуліну на самому хворому відносно простими процедурами зняття добового глікемічного профілю пацієнта і проби на сприйнятливість до інсуліну. Ці результати використовуються для знаходження оптимального режиму інсулінотерапії в чисельних модельних експериментах на ЕОМ з використанням математичних моделей динаміки рівня глюкози в крові та секреції інсуліну підшлунковою залозою людини, після чого залишається лише провести остаточну перевірку оптимальності підібраного індивідуального режиму в реальних умовах. Розроблені також рекомендації для побудови безсенсорної системи автоматизованої компенсації цукрового діабету (рис.8) з метою покращення якості контролю рівня глюкози в крові для профілактики важких судинних ускладнень. Система автоматизованої компенсації цукрового діабету являє собою портативний пристрій, що носять, або імплантований, який здійснює постійну внутрішньовенну інфузію інсуліну і містить підсистему отримання початкових даних, підсистему модельних розрахунків та підсистему введення і контролю швидкості надходження інсуліну в кров.

Підсистема одержання початкових даних призначена для проведення заборів крові хворого й аналізу вмісту глюкози в узятих зразках крові. На основі цих даних у підсистемі модельних розрахунків проводиться індивідуалізація математичної моделі динаміки рівня глюкози в крові таким чином, щоб вона відтворювала патологічну глікемічну криву пацієнта. Потім за допомогою математичної моделі секреції інсуліну підбирається індивідуальний режим ін'єкцій інсуліну, близький до фізіологічного, що максимально скорегує патологічну криву рівня глюкози до верхньої припустимої границі середньостатистичного нормального глікемічного профілю. Результати моделювання оптимального режиму ін'єкцій передаються в підсистему введення і контролю швидкості надходження інсуліну в кров. Введення інсуліну здійснюється внутрішньовенно. Це обумовлено тим, що тільки в цьому випадку можна керувати швидкістю його надходження в кров, тобто імітувати інсулярну функцію здорової підшлункової залози, заміняючи тим самим цю функцію у хворих цукровим діабетом.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ ТА ВИСНОВКИ

Дисертація присвячена питанням математичного моделювання вуглеводного обміну з метою розробки способів комп'ютерної диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну і поліпшення компенсації цукрового діабету.

1. Проведено аналіз існуючих методів діагностики і терапії цукрового діабету; автоматизованих систем введення інсуліну; математичних моделей динаміки глюкози й інсуліну в крові людини.

2. Модифіковано математичну модель перорального глюкозотолерантного тесту на випадок довільного глюкозного навантаження і розроблені нові математичні моделі секреції інсуліну підшлунковою залозою в експериментах in vitro та in vivo, що являють собою диференційні рівняння першого порядку з запізнілим аргументом. Математична модель динаміки рівня глюкози в крові людини вперше повністю відтворює динаміку глікемії в капілярній крові: підйом глікемічної кривої після навантаження глюкозою, зменшення концентрації глюкози до базального значення, гіпоглікемічну фазу та остаточне відновлення рівноважного стану системи регуляції рівня глюкози в крові. Математичні моделі секреції інсуліну відтворюють характерні дві фази реакції острівців Лангерганса на внутрішньовенний глюкозний стимул. Моделі динаміки рівня глюкози в крові і секреції інсуліну є універсальними в плані зовнішнього глюкозного навантаження, що дозволяє використовувати їх для диференціювання порушень толерантності до глюкози по результатам різних глюкозотолерантних тестів з метою ранньої діагностики цукрового діабету, а також для моделювання добових глюкозних профілів хворих цукровим діабетом і підбору оптимальних для нього режимів інсулінотерапії.

3. Проведено модельні чисельні експерименти на реальних клінічних тестах толерантності до глюкози (внутрішньовенному та глюкозоінфузійному) для підтвердження фізіологічної адекватності розроблених моделей. Продемонстровано також вплив чисельних значень кожного параметру математичних моделей динаміки рівня глюкози в крові та секреції інсуліну підшлунковою залозою на вид кривих глікемії та інсулінемії. Аналіз результатів чисельних модельних експериментів свідчить про високу якість відтворення клінічних даних модельними кривими: відхилення розрахункових кривих від клінічних даних склало в середньому 0,17 % для глікемічних кривих та 0,6 % для кривих інсулінемії. Оскільки параметри моделей однозначно визначають характер глікемічної та інсулінемічної кривих на відповідних ділянках, модель може бути настроєна по будь-яким клінічним даним, як фізіологічним, так і патологічним.

4. Представлено спосіб диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну при супутніх розладах в абсорбції глюкози в кров з шлунково-кишкового тракту по значенням параметрів математичних моделей динаміки рівня глюкози в крові та секреції інсуліну підшлунковою залозою, які індивідуалізуються для конкретного пацієнта по результатам його глюкозотолерантних тестів. Параметри моделей дають кількісне уявлення про процеси, що є складовими вуглеводного обміну: швидкість утилізації глюкози організмом в перші моменти після її екзогенного надходження; спад концентрації глюкози в крові до базального рівня, гіпоглікемічну фазу та відновлення рівноважного стану системи регуляції рівня глюкози в крові; а також, при вимірюванні рівня інсуліну в крові, першу і другу фази секреції інсуліну підшлунковою залозою.

5. Запропоновано спосіб поліпшення компенсації цукрового діабету за допомогою комп'ютерного підбору оптимального режиму інсулінотерапії і керування автоматизованим насосом-дозатором інсуліну в режимі, близькому до фізіологічного на основі розроблених індивідуалізованих математичних моделей. Застосування запропонованого способу дозволить замінити тривалий процес підбору режиму ін'єкцій на чисельні модельні експерименти з математичними моделями динаміки рівня глюкози в крові та секреції інсуліну підшлунковою залозою людини. Використання підібраного, близького до фізіологічного, режиму ін'єкцій інсуліну для управління безсенсорним автоматизованим дозатором інсуліну дозволить підвищити відповідність інсулінотерапії потребам хворого, тобто поліпшить якість компенсації цукрового. Розроблено також структурну схему біотехнічної безсенсорної системи автоматизованої компенсації цукрового діабету, яка являє собою портативний пристрій, що носять, або імплантований, який здійснює постійну внутрішньовенну інфузію інсуліну і містить підсистему отримання початкових даних, підсистему модельних розрахунків та підсистему введення і контролю швидкості надходження інсуліну в кров.

ПУБЛІКАЦІЇ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

1. Жемчужкина Т.В. Применение математической модели системы ауторегуляции уровня глюкозы в крови человека для коррекции его гипергликемических отклонений методами инсулинотерапии // Сб. научных трудов международного молодежного форума “Радиоэлектроника и молодежь в ХХI в.”. - Харьков. _ 1999. _ С.270-273.

2. Жемчужкина Т.В. Математическая модель механизма секреции инсулина поджелудочной железой // Проблемы бионики. -Харьков. _ 2000.- Вып.52. _ С.108-110.

3. Жемчужкина Т.В. Численные модельные эксперименты с математической моделью поджелудочной железы // Вестник НТУ “ХПИ”. - Харьков. _ 2001. - №4. _ С.89-95.

4. Лапта С.И., Жемчужкина Т.В., Бобловский Р.В. Построение динамической модели углеводного обмена в организме человека // Сб. научных трудов международной конференции “Теория и техника передачи, приема и обработки информации”. - Харьков-Туапсе. - 1999. _ С.227-229.

5. Лапта С.И., Лапта Г.Е., Жемчужкина Т.В. Трехпараметрическая математическая модель регуляции углеводного обмена в организме человека // Сб. научных трудов международной конференции “Теория и техника передачи, приема и обработки информации”. - Харьков-Туапсе. - 1998. _ С.430.

6. Лапта С.И., Жемчужкина Т.В. Математическая модель секреции инсулина островками Лангерганса в экспериментах in vitro // Радиоэлектроника и информатика. - Харьков. - 2001. _ №3. _ С.104-108.

7. Лапта С.И., Лапта С.С., Жемчужкина Т.В. Однокомпартментная математическая модель внутривенного теста толерантности к глюкозе // АСУ и приборы. - Харьков. - 2001. _ №115. _ С.103-111.

8. Жемчужкина Т.В., Лапта С.И., Лапта Г.Е. Разработка методов индивидуального компьютерного подбора программ инсулинотерапии и ранней компьютерной диагностики сахарного диабета на основе математических моделей углеводного обмена // “Вестник Харьковского университета”. Доклады городской научно-практической конференции “Актуальные проблемы современной науки в исследованиях молодых ученых Харьковщины”. - Харьков. - 2001. _ №506.Ч.2. _ С.320-322.

9. Лапта С.И., Лапта С.С., Жемчужкина Т.В. Ранняя диагностики сахарного диабета на основе внутривенного теста толерантности к глюкозе // Сб. научных трудов международной конференции “Теория и техника передачи, приема и обработки информации”. - Харьков-Туапсе. - 2001. _ С.456-457.

10. Патент № 45754А Україна, МПК 7 G01N33/66, A61B5/145. Спосіб диференціальної діагностики порушень регуляції вуглеводного обміну / Лапта С.І., Лапта С.С., Жемчужкіна Т.В. (Україна).-№ 2001064381; Заявлено 22.06.2001; Опубл. 15.04.2002; Бюл. № 4.

11. Бых А.И., Жемчужкина Т.В., Лапта С.И. Автоматизация работы дозатора инсулина с режимом, близким к физиологическому // “Электроника и связь”. - Киев. - 2001. _ №11. _ С.55-58.

12. Лапта С.С., Жемчужкина Т.В. Компьютерная технология диагностики нарушений регуляции углеводного обмена // Сб. материалов научно-методической конференции “Биомедсистемы 2001”. - Рязань. - 2001. - С. 88-89.

13. Бых А.И., Жемчужкина Т.В., Лапта С.И., Лапта С.С Применение математического моделирования процессов регуляции уровня гликемии в крови человека для индивидуального компьютерного подбора режимов инсулинотерапии и ранней диагностики сахарного диабета // “Вестник аритмологии”. Доклады симпозиума “Электроника в медицине”. - Санкт-Петербург. - 2002. _ №25. - С.562.

АНОТАЦІЯ

Жемчужкіна Т.В. Комп'ютерна диференційна діагностика порушень вуглеводного обміну на основі однокомпартментних математичних моделей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата технічних наук за спеціальністю 05.11.17 - медичні прилади та системи. - Харківський національний університет радіоелектроніки, Харків, 2002.

Дисертація присвячена питанням математичного моделювання вуглеводного обміну з метою розробки способів комп'ютерної диференційної діагностики порушень вуглеводного обміну і поліпшення компенсації цукрового діабету.

Модифіковано функціонально-феноменологічну математичну модель перорального глюкозотолерантного тесту на випадок довільного глюкозного навантаження і розроблені нові математичні моделі секреції інсуліну підшлунковою залозою в експериментах in vitro та in vivo, що являють собою диференційні рівняння першого порядку з запізнілим аргументом. Параметри моделей мають конкретний фізіологічний зміст, а чисельні значення кожного з них визначають вид глікемічної кривої і інтенсивності секреції інсуліну на відповідній ділянці.

Представлено спосіб диференційної діагностики порушень толерантності до глюкози по значенням числових параметрів розроблених математичних моделей.

Запропоновано спосіб поліпшення компенсації цукрового діабету за допомогою комп'ютерного підбору оптимального режиму інсулінотерапії і керування автоматизованим насосом-дозатором інсуліну в режимі, близькому до фізіологічного на основі розроблених індивідуалізованих математичних моделей. Розроблено структурну схему біотехнічної безсенсорної системи автоматизованої компенсації цукрового діабету і рекомендації для її створення.

Ключові слова: математичне моделювання, вуглеводний обмін, порушення толерантності до глюкози, діагностика, інсулінотерапія, насос-дозатор інсуліну.

АННОТАЦИЯ

Жемчужкина Т.В. Компьютерная дифференциальная диагностика нарушений углеводного обмена на основе однокомпартментных математических моделей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук по специальности 05.11.17 - медицинские приборы и системы. - Харьковский национальный университет радиоэлектроники, Харьков, 2002.

Диссертация посвящена вопросам математического моделирования углеводного обмена с целью разработки способов компьютерной дифференциальной диагностики нарушений углеводного обмена и улучшения компенсации сахарного диабета.

Проведена модификация функционально-феноменологической математической модели перорального глюкозотолерантного теста на случай произвольной глюкозной нагрузки, в частности, на случай внутривенного теста толерантности к глюкозе. Предложенная математическая модель впервые эффективно воспроизводит динамику гликемии в капиллярной крови.

Разработаны новые математические модели секреции инсулина поджелудочной железой в экспериментах in vitro и in vivo, которые представляют собой дифференциальные уравнения первого порядка с запаздывающим аргументом. Эти модели воспроизводят характерные две фазы реакции островков Лангерганса в ответ на глюкозный стимул.

Параметры моделей имеют конкретный физиологический смысл, а численные значения каждого из них определяют вид гликемической кривой и интенсивности секреции инсулина на соответствующем участке.

Проведен ряд численных экспериментов с математическими моделями динамики уровня глюкозы в крови и секреции инсулина для воспроизведения клинических кривых гликемии и инсулинемии. Построены зависимости уровня глюкозы в крови при стандартном внутривенном тесте толерантности к глюкозе от значений числовых параметров модели динамики гликемии, а также зависимости интенсивности секреции инсулина от значений параметров модели секреции инсулина поджелудочной железой. Анализ результатов численного моделирования клинических экспериментов позволяет считать разработанные математические модели физиологически адекватными, поскольку рассчитанный в работе относительный коэффициент рассогласования расчетных и клинических данных составил в среднем 0,18 % для гликемических кривых и 0,6 % для кривых инсулинемии.

Представлен способ дифференциальной диагностики нарушений углеводного обмена при отягощающих нарушениях функции всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Основу способа составляет разработанная математическая модель динамики уровня глюкозы в крови, которая позволяют получить набор диагностических критериев, имеющих конкретный физиологический смысл. При проведении диагностики с использованием значений уровня инсулина в крови после глюкозной нагрузки, как в случаях глюкозоинфузионного теста, дифференцирование нарушений толерантности к глюкозе можно проводить по числовым параметрам модели секреции инсулина. Модель настраивается по результатам измерений уровня инсулина в крови после инфузии глюкозы. Полученные в результате этого параметры характеризуют процессы секреции инулина данного пациента.

Предложен способ улучшения компенсации сахарного диабета с помощью автоматизированного подбора оптимального режима инсулинотерапии и управления безсенсорным автоматизированным дозатором инсулина в режиме, близком к физиологическому. Применение предложенного способа позволит заменить длительный клинический процесс подбора режима инъекций инсулина на больном простыми процедурами снятия суточного глюкозного профиля пациента и пробы на восприимчивость к инсулину. Эти результаты используются для нахождения оптимального режима инсулинотерапии в численных модельных экспериментах на ЭВМ, после чего остается только провести окончательную проверку оптимальности подобранного индивидуального режима в реальных условиях. На основе разработанных индивидуализированных математических моделей предложен способ управления автоматизированным насосом-дозатором инсулина в режиме, близком к физиологическому. Разработана структурная схема биотехнической безсенсорной системы автоматизированной компенсации сахарного диабета и рекомендации для ее создания.

Ключевые слова: математическое моделирование, углеводный обмен, нарушение толерантности к глюкозе, диагностика, инсулинотерапия, насос-дозатор инсулина.

ABSTRACT

Zhemchuzhkina T.V. Computer differential diagnostics of carbohydrate metabolism dysfunctions on the base of uni-compartmental mathematical models. - Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of engineering science on a speciality 05.11.17 - medical devices and systems. - Kharkov National University of Radioelectronics, Kharkov, 2002.

The dissertation is devoted to questions of mathematical modelling of a carbohydrate metabolism with the purpose of development of methods of the computer differential diagnostics of the carbohydrate metabolism disturbances and the improvement of diabetes mellitus compensation.

The functional - phenomenological mathematical model of oral glucose tolerance test is modified for a case of any glucose loading and new mathematical models of secretion of insulin by a pancreas in experiments in vitro and in vivo, which represent the differential equations of the first order with delay, are developed. Parameters of models have concrete physiological sense, and numerical values of each of them determine a kind of the glicemical curve and intensity of secretion of insulin on the appropriate part.

The method of differential diagnostics of the carbohydrate metabolism disturbances is submitted on the basis of numerical parameters of the developed mathematical models.

The method of the improvement of diabetes mellitus compensation with computer selection of an optimal regime of insulin therapy and control of the automated insulin pump-doser in the regime close to physiological, on the basis of developed individualized mathematical models is offered. The block diagram of the biotechnical sensorless system of automated compensation of diabetes and the recommendations for its creation is developed.

Key words: mathematical modelling, carbohydrate metabolism, glucose intolerance, diagnostics, insulin therapy, insulin pump-doser. Размещено на Allbest.ru

...