Патогенетична роль і корекція порушень імуноендокринної регуляції репаративної регенерації бронхіального епітелію у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з гіпоестрогенією

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ РЕСПУБЛІКАНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ФІЗИЧНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ ТА МЕДИЧНОЇ КЛІМАТОЛОГІЇ ІМ. І.М. СЄЧЕНОВА

ДИСЕРТАЦІЯ

ПАТОГЕНЕТИЧНА РОЛЬ І КОРЕКЦІЯ ПОРУШЕНЬ ІМУНОЕНДОКРИННОЇ РЕГУЛЯЦІЇ РЕПАРАТИВНОЇ РЕГЕНЕРАЦІЇ БРОНХІАЛЬНОГО ЕПІТЕЛІЮ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ОБСТРУКТИВНИЙ БРОНХІТ З ГІПОЕСТРОГЕНІЄЮ

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Хренов Олександр Андрійович, Кримський державний медичний університет ім.С.І.Георгієвського, завідувач кафедри терапії №2

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, Ярош Олександр Михайлович, Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування та медичної кліматології ім.І.М.Сєченова, заступник директора з наукової роботи доктор медичних наук, професор Каменєв Віктор Федорович, Білгородський державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної терапії

Провідна установа: Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України відділення технологій лікування неспецифічних захворювань легень

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського республіканського науково-дослідного інституту фізичних методів лікування та медичної кліматології ім.І.М.Сєченова (98603, м. Ялта, вул. Мухіна, 8).

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, доцент О.Ф. П'янков

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Медичне значення хронічних обструктивних хвороб легень визначається, в першу чергу, своєю високою поширеністю; в структурі захворюваності вони входять в число причин, що лідирують по числу днів непрацездатності, причинам інвалідності і займають четверте-п'яте місце серед інших причин смерті (А.Г. Чучалін, 1998). Як відмічено в матеріалах II з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, питома вага неспецифічних запальных захворювань легень, серед всіх вперше зареєстрованих захворювань складає 26,1%, причому, з 90-х років відмічається черговий ріст захворюваності на ХОБ (Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник і співавт., 1998; Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, 1998). бронхолегеневий захворювання оксидантний

Учення про ХБ в останнє десятиліття суттєво доповнилось новими науковими фактами, серед яких, на нашу думку, потрібно особливо виділити подальшу розшифровку епідеміологічних аспектів і чинників ризику розвитку хронічних бронхолегеневих захворювань, ролі оксидантних та антиоксидантних систем, мультифакторних механізмів обструкції бронхів, ролі інфекції, формування синдрому поліорганної недостатності та ін. (В.В. Серов, В.С. Пауков., 1995; Г.Б. Федосеєв, 1995; Н.С. Антонов, О.Ю. Стулова, Ю.Ю. Зайцева, 1998; Зайков С.В., 1998).

Сучасними міжнародними протоколами курації хворих на ХОБ, прийнятими в Україні, достатньо повно визначена профілактична і лікувальна тактика у відношенні як основного, так званого “необоротного” компоненту бронхіальної обструкції, так і “оборотного”, обумовленого запальним процесом в бронхіальному дереві (Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник і співавт., 1998; Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, 1998). Розробка сучасних лікувальних програм безпосередньо пов'язана з розшифровкою нових аспектів патогенезу бронхіальної обструкції, переглядом проблеми вторинних імунодефіцитних станів (включачи питання імуноекології), патогенетичної ролі інфекційних асоціацій та ін. (Г.Б. Федосеєв, 1995; А.М. Борисова, О.П. Артемова,О.Д. Заболотникова, 1996; А.М. Борисова,. 1998; Е.Д. Дука, 1998; С.В. Зайков, 1998; А.А. Чумак, 1998; Н.Н. Кеворков, В.А. Черешнев, Б.А. Бахметьєв., 2000). Разом з тим, проблема хронічного запального процесу в рамках захворювань внутрішніх органів, включаючи і бронхолегеневу патологію, залишається далекою від остаточного вирішення (Д.Н. Маянський, 1991; В.В. Серов, В.С. Пауков., 1995).

Клінічні спостереження за хворими на хронічні обструктивні хвороби легенів (перш за все - БА) нерідко вказують на наявність прямого зв'язку перебігу, а в ряді випадків і виникнення захворювання і змінами в статевій сфері організму (Н.Н. Зубцовська, А.П. Беляєва, В.І. Трофімов, 1984; Mathow E., 1981; Eliason O., Scherzer H.H., De Graff A.C. 1986). Так, відмічається полегшення перебігу захворювання у дітей при досягненні статевого дозрівання, предменструальні загострення БА, обважнення (поява) хвороби в літньому віці (В.Г. Алексеєв, Г.М. Герасимов, Е.Г. Вишневська,1983). Саме у хворих на БА як жіночої, так і чоловічої статі численними дослідженнями документовано виражений дисбаланс в гіпофізарно-гонадальній системі (В.Г. Алексеєв, Г.М. Герасимов, Е.Г. Вишневська,1983; В.І. Трофімов, 1989; Г.Б. Федосеєв, В.І. Трофімов, 1995; Eliason O., Scherzer H.H., De Graff A.C. 1986; Zannolli R., Morgese G., 1997).

Проводячи наукову паралель, треба підкреслити, що широке використання гормональної замісної терапії (окрім сугубо ендокринологічної патології) має місце, перш за все, в кардіологічній практиці. Так, замісна гормональна терапія у жінок після закінчення репродуктивного періоду суттєво знижає захворюваність і смертність від серцево-судинних захворювань (Mosca L., Manson J.E., Sutherland S.E. el al., 1997). Враховуючи системний рецепторопосередкований характер взаємодії естрогенів з гладкими міоцитами судинної мережі (антипроліферативний ефект і вазодилятація), а також їх здатність в фізіологічних дозах (які використовуються при замісній гормональній терапії) модулювати гіперкоагуляційні зрушення, можна припустити позитивний ефект статевих стероїдів в купіруванні, перш за все, загострення ХОБ. Разом з тим, в науковій літературі є лише поодинокі публікації, присвячені використанню гормонів репродукції в пульмонологічній практиці.

Враховуючи вищесказане, продовження наукового пошуку по вивченню патогенетичної ролі дисбалансу функціональної інтеграції ендокринної системи з іншими основними гомеостатичними системами при хронічних обструктивних захворюваннях легень представляється нам дуже перспективним напрямком, оскільки відкриває нові шляхи диференційованої терапії даної групи захворювань.

Зв'язок із планом наукових досліджень установи. Дисертаційна робота є частиною розроблюваної на кафедрі терапії №2 Кримського державного медичного університету ім.С.І.Георгієвського державної проблеми з патології органів дихання (№ державної реєстрації 01.96. U0011244).

Мета дослідження: дати наукове обгрунтування доцільності використання та оцінити клінічну ефективність застосування замісної гормональної терапії естрогенами в комплексному лікуванні хронічного обструктивного бронхіту у жінок з гіпоестрогенією.

Основні задачі дослідження:

1. Вивчити рівень секреції гормонів репродуктивної сфери у хворих жіночої статі з ХОБ залежно від наявності періоду клімактерію і ступеня тяжкості бронхолегеневого захворювання.

2. Оцінити функціональну інтеграцію імунної та ендокринної систем у хворих на ХОБ з гіпоестрогенією з позиції пато- і саногенезу.

3. Вивчити особливості гормоноопосередкованої імунної регуляції проліферативних процесів в бронхіальному епітелії у хворих на ХОБ жіночої статі залежно від рівня секреції ендогенного естрадіолу.

4. Дати патофізіологічне обгрунтування доцільності використання замісної гормональної терапії (естрогенами) для корекції імуноендокринного дисбалансу у хворих із загостренням ХОБ, що протікає на фоні гіпоестрогенії.

5. Установити клінічну ефективність застосування мікрофоліну форте в якості стимулятора репаративної регенерації бронхіального епітелію та екстраімунного імунокоректора у жінок з гіпоестрогенією, які страждають на ХОБ.

Об'єкт дослідження. Хворі на ХОБ зі зниженим рівнем ендогенного естрадіолу.

Предмет дослідження. Особливості імуноендокринної регуляції репаративної регенерації бронхіального епітелію у хворих на ХОБ.

Методи дослідження. Загальноклінічні, методи дослiдження iмунної реактивностi, коагуляцiйного гемостазу i фiбринолiзу, культуральнi експериментальні моделі.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати дослідження документують, що у хворих жіночої статі з ХОБ і гіпоестрогенією має місце дисбаланс в системі контролю гормонів репродуктивної сфери над реалізацією імунної відповіді і репаративною регенерацією бронхіального епітелію. При цьому наявність, вираженість і направленість імуноактивного впливу гормонів репродуктивної сфери визначаються вихідним станом імунної системи, ступенем тяжкості хронічного бронхолегеневого захворювання та рівнем секреції ендогенного естрадіолу.

Доведено, що прогресування хронічного бронхообструктивного захворювання у хворих жіночої статі характеризується формуванням дисбалансу стероїдогенезу (синтез ендогенного естрадіолу і тестостерону), а також центрального регуляторного механізму - негативного зворотного зв'язку в системі гіпоталамус - гіпофіз - гонади (яєчники).

Установлено, що гіпоестрогенія у хворих на ХОБ жіночої статі є своєрідним “фактором обтяження” перебігу захворювання за рахунок формування більш глибокого порушення репаративної регенерації бронхіального епітелію (включаючи прокоагулянтну і фібринолітичну активність клітин епітелію) та поглиблення імунного дисбалансу.

У хворих на ХОБ жіночої статі вперше встановлено залежність морфогенетичної активності лімфоцитів від ендокринного потенціалу крові (рівня статевих стероїдних гормонів).

Доведено здатність естрогенів потенціювати репаративну регенерацію бронхіального епітелію (включаючи лімфоцито-залежну стимуляцію), а також мати імуномодулюючий ефект у хворих жіночої статі з тяжким перебігом ХОБ в умовах дефіциту ендогенного естрадіолу, що дозволило обгрунтувати доцільність застосування екзогенного естрадіолу (мікрофоліну форте) в якості стимулятора проліферативної активності епітелію бронхів та екстраімунного імунокоректора у подібних хворих.

Новим є використання мікрофоліну форте в якості модулятора функціональної активності клітинного імунітету і бронхіального епітелію (включаючи прокоагулянтну і фібринолітичну активність клітин) в комплексній терапії загострення ХОБ з тяжким перебігом.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження розширюють розуміння патогенетичної суті ХОБ у хворих жіночої статі за рахунок розшифровки особливостей дисбалансу імуноендокринноі системи и гормоноопосередкованої імунозалежної регенерації бронхіального епітелію. Останнє, в свою чергу, свідчить про те, що комплексна оцінка ендокринного потенціалу суттєва при виборі раціональної комплексної терапії у хворих жіночої статі із загостренням ХОБ.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику метод стимуляції репаративної регенерації бронхіального епітелію, а також екстраімунної імуномодулюючої терапії у жінок, які страждають на ХОБ, на фоні зниженого синтезу ендогенного естрадіолу, який заключається у використанні курсу синтетичного естрогену мікрофоліну форте.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи використовуються в практиці Республіканської клінічної лікарні ім. М.О.Семашка (м. Сімферополь), відділенської клінічної лікарні на ст. Сімферополь Придніпровської залізниці, Сімферопольського міського клінічного туберкульозного диспансеру, кафедри терапії №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського, медичного центру “Медики-Чорнобилю” (м. Євпаторія).

Особистий внесок здобувача. Автором виконано патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури”, який свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний характер. Автором самостійно проводився відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування ХОБ і контроль над його ефективністю. Виконано також науковий аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційного дослідження повідомлялись на: 4-й Українській науково-практичній конференції по актуальним питанням алергології і клінічної імунології (м. Київ, 1999); III з'їзді імунологів та алергологів СНД (м.Сочі, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 праць, в тому числі 6 праць в зареєстрованих ВАК України виданнях.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 135 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів результатів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, закінчення, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 13 таблицями та 10 малюнками. Список літератури містить 175 робіт вітчизняних та іноземних авторів.

Основний зміст

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 135 хворих жіночої статі, які страждали на ХОБ і перебували на лікуванні в пульмонологічному центрі м.Сімферополя. Всі обстежені хворі були розподілені на наступні групи: 1-а група - 34 хворих на ХОБ I ступеня тяжкості зі збереженим менструальним циклом; 2-а група - 22 хворих на ХОБ II ступеня тяжкості зі збереженим менструальним циклом; 3-я група - 16 хворих на ХОБ III ступеня тяжкості зі збереженим менструальним циклом; 4-а група - 25 хворих на ХОБ III ступеня тяжкості в періоді клімактерію (пременопауза, менопауза, постменопауза). Додатково обстежено ще дві групи хворих на ХОБ: 20 хворих на ХОБ (5-а група) III ступеня тяжкості з гіпоестрогенією (із збереженим менструальним циклом), 18 хворих на ХОБ (6-а група) III ступеня тяжкості з гіпоестрогенією в періоді клімактерію (пременопауза, менопауза, постменопауза), в лікувальний комплекс яким включався курс замісної терапії естрогенами.

У всіх обстежених осіб при надходженні в пульмонологічний стаціонар зареєстровано загострення ХОБ, ось чому ідентифікація ступеня тяжкості захворювання проводилась при стабілізації клінічного стану і купірування основних проявів загострення запального процесу в бронхолегеневій системі (Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник і соавт., 1998; Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, 1998).

Враховуючи мету та основні задачі дослідження, при формуванні клінічних груп нами, окрім ступеня тяжкості перебігу основного захворювання, використовувався такий критерій, як збереження менструального циклу, явні зміни менструального циклу (в пременопаузі) або відсутність (в менопаузі і постменопаузі) спонтанного менструального циклу (Е.М. Вихляева, 1998). Окрім цього, у всіх оглянутих осіб проводилось дослідження вмісту основного жіночого статевого стероїду - естрадіолу в плазмі крові (у жінок зі збереженим менструальним циклом - в пізню фолікулярну фазу менструального циклу, у жінок в менопаузі і постменопаузі - при надходженні в стаціонар). Контрольну групу склали 18 жінок, які не мали хронічних захворювань органів дихання, в віці 45-52 років із збереженим спонтанним менструальним циклом і не отримували протягом останніх 6 місяців гормональних контрацептивів. У всіх осіб контрольної групи після обстеження не виявлено ендокринологічних, аутоімунних, ревматичних, а також інших соматичних захворювань в стадії декомпенсації.

Матеріалом дослідження служили кров і бронхоальвеолярні змиви (БАЗ), одержані при проведенні бронхоскопії. У всіх групах обстеження проводилось двічі - при надходженні в стаціонар і перед випискою.

Дослідження проводились у віковому діапазоні 16?80 років; найбільше число хворих на ХОБ зареєстровано нами у віці 51?60 років. Бронхологічне дослідження було проведено у 13 осіб контрольної групи, які перебували в клініці для вирішення діагностичних проблем.

Діагноз ХБ встановлювався на підставі даних комплексного клініко-рентгенологічного обстеження, з урахуванням показників функції зовнішнього дихання.

Визначення фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) в сироватці крові проводилось методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням набору реагентів ФСГ ІФА “ДІАплюс” (Москва). Визначення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) в сироватці крові проводилось методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням набору реагентів ЛГ ІФА “ДІАплюс” (Москва). Визначення концентрації загального естрадіолу в сироватці крові за допомогою набору “ESTRADIOL EIA COBASв CORE” методом імуноферментного аналізу на напівавтоматичному фотометрі “CORMAY MULTI”. Визначення концентрації загального тестостерону в плазмі крові здійснювалось за допомогою набору “Testosterone EIA COBASв CORE” методом імуноферментного аналізу на напівавтоматичному фотометрі “CORMAY MULTI”.

При дослідженні проліферативної активності бронхіального епітелію (ПАЕ), одержаного при бронхологічному обстеженні (проліферативний індекс - ПІ), був використаний метод короткострокових (3 доби) органних культур за Лурія Є.А. (1972) (дослід 1); паралельно проводили культивування з доданням в середовище 70,0-3 мкг/мл людського 17?-естрадіолу (дослід 2), 30,0 -3мкг/мл людського естрону (дослід 3), 9,0 пг/мл людського естріолу (дослід 4), 9,5 мкг/мл людського прогестерону (дослід 5), 3,5 мкг/мл людського тестостерону (дослід 6), 3,5 мкг/мл людського ФСГ (дослід 7), 3,5 мкг/мл людського ЛГ (дослід 8). Дослідження фібринолітичної (активаторної) активності (ФА) культурального середовища виконувалось по методу Astrup T., Mullertz S. (1952) в дослідах 1(ФА) - 8(ФА), по еуглобуліновому тесту Januszko T., Dubinska L. (1965) в модифікації Скіпетрова В.П. і співавт. (1976) в дослідах 9 - 10, а також часу рекальцифікації (ЧР) по Bergerhof H., Roca L. (1954) в дослідах 1(ЧР) - 8(ЧР).

Для дослідження гормоноопосередкованої лімфоїдної регуляції проліферативної здатності бронхіального епітелію при постановці інкубаційних тестів у культуральне середовище вводилася суспензія аутологічних мононуклеарних клітин, в дозі 80ґ106 (дослід 11), а також мононуклеари, попередньо проінкубовані: з 70,0 -3мкг/мл людського 17?-естрадіолу (дослід 12), з 30,0 -3мкг/мл людського естрону (дослід 13), 9,0 пг/мл людського естріолу (дослід 14), з 9,5 мкг/мл людського прогестерону (дослід 15), з 3,5 мкг/мл людського тестостерону (дослід 16), з 3,5 мкг/мл людського ФСГ (дослід 17), з 3,5 мкг/мл людського ЛГ (дослід 18). Визначення впливу преінкубації лімфоцитів з гормонами на фібринолітичну (активаторну) активність (ФА) культурального середовища проводили в дослідах 12-18 умовно позначених як дослід 1(ФА), дослід 2(ФА), дослід 3(ФА), дослід 4(ФА), дослід 5(ФА), дослід 6(ФА), дослід 7(ФА) і дослід 8(ФА), по еуглобуліновому тесту - як досліди 9 і 10, а також часу рекальцифікації (ЧР) - відповідно як досліди 12(ЧР) - 18(ЧР).

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Результати наших досліджень свідчать, що концентрація ФСГ у хворих жіночої статі, які страждають на ХОБ (1-а, 2-а і 3-я групи) при надходженні в стаціонар не виходить за межі фізіологічного діапазону коливань цього показника і суттєво не змінюються в процесі лікування. Разом з тим у хворих на ХОБ III ступеня тяжкості (3-я група) досліджуваний показник на обох етапах дослідження на 34,8-40,0% (р1<0,05) вище, ніж у хворих 1-ї групи.

У хворих на ХОБ III ступеня тяжкості в періоді клімактерію (4-а група) при надходженні в лікувальний заклад, а також при виписці концентрація ФСГ зростає відповідно до 53,8±2,7 мМЕ/мл (p-p3<0,001) і 51,5±3,3 мМЕ/мл (p-p3<0,001, p4>0,5). Можна припустити, що зростання досліджуваного показника безпосередньо пов'язано зі змінами гормональної активності в постменопаузі і не залежить від наявності хронічної бронхолегеневої патології, оскільки у хворих 3-ї і 4-ї груп ступень тяжкості бронхолегеневого захворювання не відрізнялись.

Вміст ЛГ у хворих 1-ї, 2-ї і 3-ї груп суттєво не відрізняється від фізіологічного рівня і достовірно не змінюється під впливом проводимого в стаціонарі лікування. У хворих на ХОБ в постменопаузі (4-а група) рівень гормону різко підвищений: при надходженні - до 11,3±1,1 мМЕ/мл (p-p3<0,01), при виписці - до 10,6±1,3 мМЕ/мл (p-p3<0,01, p4>0,5). Указані факти свідчать, що концентрація ЛГ (як і ФСГ) не залежить від наявності у хворих 4-ї групи хронічного бронхолегеневого захворювання і не змінюється під впливом проводимого лікування.

Концентрація загального естрадіолу в сироватці крові у хворих 1-ї групи як при надходженні в стаціонар, так і при виписці суттєво не змінена. У хворих же на ХОБ II і III ступеня тяжкості виявлено зниження рівня естрадіолу при надходженні - відповідно на 30,8% (p<0,05) і 47,6% (p<0,001), при виписці - відповідно на 38,1% (p<0,02, p1<0,05) і 49,5% (p<0,001, p1<0,01).

Враховуючи, що репродуктивна функція у хворих 2-ї і 3-ї груп збережена, можна припустити, що гіпоестрогенія у них безпосередньо пов'язана з наявністю хронічної бронхообструктивної патології і певного ступеня вираженості гіпоксії і гіпоксемії. З урахуванням же того, що концентрація гонадотропних гормонів у хворих 2-ї і 3-ї груп не виходить за межі фізіологічного діапазону, можна констатувати, що зниження синтезу ендогенного естрадіолу у подібних хворих поєднується з порушенням центрального регуляторного механізму - негативного оборотного зв'язку в системі гіпоталамус - гіпофіз - гонади (яєчники).

У хворих 4-ї групи виявлено виражене зниження вмісту естрадіолу в сироватці крові як при надходженні в стаціонар, так і при виписці (відповідно до 4,2±0,6 пг/мл, p-p3<0,001 і 4,6±0,6 пг/мл, p-p3<0,001, p4>0,5). Представляється ймовірним, що гіпоестрогенія у хворих 4-ї групи безпосередньо пов'язана з припиненням репродуктивної функції в постменопаузі, а визначити долю “участі” хронічного обструктивного захворювання легень у формуванні гіпоестрогенії у хворих 4-ї групи без відповідної групи порівняння (жінки в постменопаузі без хронічної бронхолегеневої патології) неможливо.

У хворих на ХОБ 1-ї групи виявлено фізіологічний рівень секреції ендогенного тестостерону, а у хворих 2-ї групи показник достовірно підвищений (при надходженні на 17,0%, p<0,05, при виписці - на 18,5%, p<0,02). У хворих 3-ї і 4-ї груп досліджуваний показник при надходженні знижений відповідно на 43,9% (p-p2<0,001) і 49,2% (p-p2<0,001), при виписці - відповідно на 45,2% (p-p2<0,001, р4>0,5) і 47,2% (p-p2<0,001, р3 і р4>0,5). Враховуючи, що концентрація тестостерону у хворих 3-ї і 4-ї груп (при виписці) достовірно не відрізняється, можна припустити, що знижений синтез андрогену пов'язаний не з постменопаузою, а з дисфункцією стероїдогенезу, яка пов'язана з тяжким перебігом бронхообструктивного захворювання.

У хворих на ХОБ I ступеня тяжкості проліферативна активність епітелію бронхів (ПАЕ) не змінена і не змінюється під впливом стероїдних і гонадотропних гормонів. Виключення складає навантажений тест з прогестероном, під впливом якого ПІ достовірно знижується (на 20,7%, p<0,05).

У хворих на ХОБ II ступеня тяжкості ПАЕ знижена на 37,4% (p<0,001, p1<0,01) і достовірно зростає під впливом естрадіолу на 43,5% (р4<0,01) і естрону на 49,2% (р4<0,01).

При оцінці цих фактів потрібно враховувати, що естрадіол та естрон протягом фолікулярної фази секретуються приблизно в рівній кількості (біля 60 мкг/доб); вони представляють собою взаємноперетворюючі речовини і 15% естрадіолу, який продуцирується за одиницю часу, повертається в кров у вигляді естрону. В пізню фолікулярну фазу джерелом більше 50% естрону плазми є андростендіон (Longcope C., Layne D., Tail J., 1968; Baird D., Burger P., Heavon-Jones G., Scaramuzzi J., 1974). Естріол представляє собою основний метаболіт естрадіолу та естрону, який має гормональну активність. Більша його частина утворюється в результаті 16?-гідроксилювання естрадіолу та естрону на периферії; можлива також його оваріальна секреція (С.К. Йена, Р.Б. Джаффе, 1998). Динаміки ПАЕ під впливом естріолу, а також прогестерону, тестостерону, ФСГ і ЛГ у хворих ХОБ II ступеня тяжкості не виявлено.

У хворих на ХОБ III ступеня тяжкості виявлена глибока депресія репаративної регенерації бронхіального епітелію: в досліді 1 проліферативна активність епітелію бронхів знижена у хворих 3-ї групи на 55,6% (p-p2<0,01), у хворих 4-ї групи - на 72,7% (p-p3<0,001). При цьому, у хворих 3-ї групи досліджуваний показник зростає тільки під впливом естрадіолу (на 48,9%, p4<0,01) та естрону (на 62,5%, p4<0,01), а у хворих 4-ї групи - під впливом естрадіолу на 94,4% (p4<0,001), естрону на 101,9% (p4<0,001) та естріолу на 74,1% (p4<0,001).

Виявлено незалежну від дози опозитну дію прогестерону: якщо у хворих 1-ї групи під впливом прогестерону має місце зниження ПАЕ, то у хворих на ХОБ в менопаузі і постменопаузі (4-а група) у вказаній експериментальній моделі проліферативна активність епітеліоцитів, навпаки, зростає на 59,3% (p4<0,001). Це свідчить про залежність біологічної активності гормону від “біологічних запитів” організму, які регламентують ступінь вираженості легеневої недостатності.

В експериментальній моделі з тестостероном показник ПАЕ зростає у хворих 3-ї групи на 17,0% (p4<0,05), у хворих 4-ї групи - на 37,0% (p4<0,001). На нашу думку, цей факт можна розцінити як глюкокортикоїд-подібна дія тестостерону в умовах глюкокортикоїдної недостатності, яка неминуче розвивається у хворих з тяжким і декомпенсованим перебігом хронічних обструтивих хвороб легень (А.Г. Чучалін, 1998).

При вивченні фібринолітичної активності в культурах клітин ми враховували, що саме культуральне середовище фібринолітичної активності не має, ось чому активаторна (по використаній нами методиці) активність культурального середовища може бути обумовлена тільки синтезом активатора плазміногену безпесередньо самими клітинами, що підтверджується і літературними даними (А.М. Братчик, 1993; В.М. Федосеєва, 2000).

Нами встановлено, що у хворих 1-ї, 2-ї і 3-ї груп ФА епітеліальних клітин підвищена (відповідно на 125,8%, p<0,001, 38,5%, p<0,001 і 116,0%, p<0,05), що може бути розцінено як механізм саногенезу, спрямований на реканалізацію бронхів, зменшення фібринових відкладів, які є основою для пневмосклерозу і поглиблення легеневої недостатності. Наростання ж ступеня тяжкості ХОБ характеризується виснаженням активаторного потенціалу епітеліальних клітин, що є, на нашу думку, важливим патогенетичним механізмом прогресування захворювання.

Нами встановлено, що перебіг ХОБ III ступеня тяжкості, що протікає у хворих жіночої статі в менопаузі і постменопаузі, характеризується зниженням ФА культурального середовища (епітелію бронхів), що, на нашу думку, представляє суттєвий фактор прогресування захворювання.

Достовірного впливу естрогенів на ФА культурального середовища у хворих 1-ї, 2-ї і 3-ї груп не виявлено, а у хворих 4-ї групи під впливом статевих стероїдів виявлено зростання ФА культурального середовища на 29,1-39,1% (p4<0,001). Здатність естрогенів у хворих 4-ї групи підвищувати фібринолітичну активність епітеліальних клітин можна розцінювати не тільки з позиції підвищення ефективності “шомпольної” функції ферментних систем бронхів, але й як суттєвий механізм, спрямований проти хронізації запального процесу, оскільки активатор плазміногену відноситься до хемотаксин, які “притягують ” лейкоцити в зону запалення (Д.Н. Маянський, 1991). З іншого боку, вказані факти розцінюються нами як патофізіологічне обгрунтування доцільності використання замісної гормональної терапії (естрогенами) для корекції фібринолітичного потенціалу слизової оболонки бронхів у хворих ХОБ в менопаузі і постменопаузі.

Достовірної динаміки досліджуваного показника під впливом прогестерону, тестостерону і гонадотропних гормонів у хворих 1-ї, 2-ї і 3-ї груп нами не виявлено. У хворих же 4-ї групи виявлено прогестерон- і тестостерон-залежне зростання ФА епітеліальних клітин (відповідно на 22,8%, p4<0,01 і 17,2%, p4<0,05). Ці факти, на нашу думку, дозволяють припустити, що поєднане застосування естрогенів і прогестинів (використання яких для замісної гормональної терапії знайшло застосування, зокрема, в кардіологічній практиці для профілактики ІХС (Mosca L., Manson J.E., Sutherland S.E. et al., 1997) в комплексній терапії загострення захворювань у подібних хворих дозволить суттєво підвищити ефективність протизапальної терапії ХОБ.

Аналіз результатів еуглобулінового тесту свідчить про підвищення ФА крові здорових осіб при введенні 0,5 мл культурального середовища в реагуючу суміш перед інкубацією в холодильнику у хворих на ХОБ I і II ступеня тяжкості (відповідно на 87,6% і 35,0%, p<0,001), а також зниження (за рахунок розведення реагруючої суміші, але не наявності в середовищі інгібіторів фібрінолізу) - у хворих 4-ї групи. У хворих 1-ї і 2-ї груп виявлена також висока стійкість фібринолітичних ферментів культури клітин до розведення, у хворих 3-ї групи - слабка. В еуглобуліновому тесті під впливом статевого стероїду достовірна динаміка ФА виявлена у хворих 2-ї, 3-ї і 4-ї груп: показник зростає як в 1-й, так і в 2-й серії дослідів.

При порівнянні ФА культурального середовища в 2-й і 3-й серіях дослідів нами виявлено статистично достовірні відмінності величини показника у хворих на ХОБ I і II ступеня тяжкості, що свідчить про наявність в культуральному середовищі невеликої кількості інгібіторів фібринолітичного процесу. Враховуючи, що у хворих 1-ї і 2-ї груп зберігається як активаторний, так і інгібіторний потенціал культурального середовища, можна припустити блокування антиактиваторної активності компонентами середовища на етапі до постановки еуглобулінового тесту. У хворих 3-ї і 4-ї груп інгібіторного потенціалу культурального середовища нами не виявлено.

Результати наших досліджень документують відсутність достовірного впливу на досліджуваний показник 17?-естрадіолу у хворих 1-ї групи і збереження потенціюючого активаторну активність клітин (в культуральній біологічній моделі) впливу стероїду у хворих 2-ї, 3-ї і 4-ї груп.

У хворих 1-ї групи ЧР культурального середовища суттєво не змінюється, а на досліджуваний показник впливає тільки естріол: ЧР збільшується на 11,3% (p<0,05) вище, ніж в групі здорових осіб. У хворих 2-ї групи прокоагулянтна активність культурального середовища підвищена - досліджуваний показник скорочений на 13,0% (p<0,05). Суттєвого впливу стероїдних і гонадотропних гормонів на досліджуваний показник у хворих 2-ї групи не виявлено, за виключенням естріолу, під впливом якого ЧР достовірно зростає на 20,3% (p4<0,05).

У хворих 3-ї і 4-ї груп ЧР скорочується (відповідно на 41,9%, p-p2<0,001 і 47,5%, p-p2<0,001) і подовжується під впливом естрадіолу (відповідно на 57,1%, p4<0,001 і 69,0%, p4<0,001), естрону (відповідно на 54,0%, p4<0,001 і 62,1%, p4<0,001) та естріолу (відповідно на 67,8%, p4<0,001 і 74,7%, p4<0,001). Таким чином, важливою умовою реалізації естроген-опосередкованої прокоагулянтної активності епітеліальних клітин слизової оболонки бронхів у хворих на ХОБ жіночої статі, окрім тяжкості патологічного процесу, є рівень секреції ендогенного естрадіолу.

Достовірного впливу на ЧР культурального середовища у хворих 3-ї і 4-ї груп прогестерону, ФСГ і ЛГ не виявлено. В експериментальній моделі з тестостероном у хворих 3-ї групи показник ЧР не змінюється, а у хворих 4-ї групи - зростає на 23,6% (p4<0,05). Це свідчить, що фізіологічний перебіг клімактерію і постменопауза у хворих на ХОБ характеризується появою андрогензалежної динаміки функціональної активності клітин епітелію бронхів.

Введення суспензії аутологічних мононуклеарів в культуральне середовище у хворих 1-ї групи не має статистично значущого впливу на ПІ епітелію бронхів і суттєво не змінюється під впливом преінкубації лімфоцитів із стероїдними і гонадотропними гормонами.

У хворих 2-ї групи з вихідно зниженою проліферативною активністю епітелію бронхів під впливом мононуклеарів ПІ зростає на 27,4% (p<0,05). Естрадіол, естрон, естріол, тестостерон і ФСГ суттєво не впливають на лімфоцитозалежну проліферативну активність епітеліальних клітин, а під впливом преінкубації мононуклеарів з прогестероном і ЛГ ПІ повертається до вихідного (дослід 1) рівня.

У хворих 3-ї і 4-ї груп введення аутологічних лімфоцитів в культуру клітин сприяє суттєвому зростанню ПІ на 28,4-94,4% (p<0,05), а 17?-естрадіол достовірно стимулює лімфоцито-опосередковану репаративну регенерацію (ПІ зростає на 31,9-32,4%, p4<0,05). У хворих 4-ї групи досліджуваний показник зростає і під впливом естріолу на 40,0% (p4<0,01). Вплив інших гормонів на ПІ у хворих 3-ї і 4-ї груп не виявлено.

У хворих на ХОБ легкого ступеня тяжкості введення суспензії аутологічних лімфоцитів в культуру клітин епітелію бронхів не має суттєвого впливу на ЧР культурального середовища. У хворих же 2-ї, 3-ї і 4-ї груп виявлено модулюючий вплив імуноцитів на прокоагулянтну активність клітин епітелію бронхів: досліджуваний показник подовжується відповідно на 20,1% (р<0,05), 46,0% (р<0,001) і 54,9% (р<0,001).

Достовірної динаміки лімфоцито-опосередкованого ЧР під впливом естрадіолу та естрону у хворих 1-ї-4-ї груп не виявлено, а в досліді з естріолом ЧР культурального середовища зростає у хворих 2-ї-4-ї груп.

Прогестерон має різноспрямований вплив на лімфоцитозалежну прокоагулянтну активність культурального середовища: у хворих 1-ї групи показник знижується на 15,7% (p4<0,05), у хворих 2-ї групи - на 20,6% (p4<0,02); у хворих 4-ї групи, навпаки, ЧР зростає на 16,2% (p4<0,05). Під впливом тестостерону ЧР культурального середовища у хворих 1-ї групи достовірно скорочується на 17,6% (p4<0,02), а у хворих 2-ї-4-ї груп суттєво не змінюється. Під впливом ФСГ динаміки досліджуваного показника не виявлено.

Результати наших досліджень свідчать, що введення суспензії аутологічних лімфоцитів в культуру клітин епітелію бронхів у хворих 1-ї, 2-ї і 3-ї груп не має суттєвого впливу на ФА культурального середовища. У хворих же 4-ї групи виявлено модулюючий вплив імуноцитів на прокоагулянтну активність клітин епітелію бронхів: ФА культурального середовища зростає на 18,6% (р<0,02). Таким чином, імунні механізми регуляції фібринолітичної активності нелімфоїдних клітин реалізуються, перш за все, в умовах глибокої депресії функціональної активності останніх.

Достовірного впливу гормонів репродуктивної сфери на лімфоцито-залежну ФА культурального середовища у хворих 1-ї, 2-ї і 3-ї груп нами не виявлено. У хворих 4-ї групи виявлено потенціюючий вплив на досліджуваний показник преінкубації лімфоцитів з естрадіолом (ФА збільшується на 17,9%, p4<0,01), естріолом (збільшення показника на 16,9%, p4<0,02), прогестероном (збільшення показника на 13,3%, p4<0,05) і тестостероном (збільшення показника на 15,4%, p4<0,05).

Таким чином, у хворих на ХОБ жіночої статі доведено участь естрогенів в ролі факторов, які перешкоджають хронізації запального процесу в бронхах. Критеріями ж відбору хворих для замісної гормональної (естрагенами) терапії є наявність у хворих жіночої статі ХОБ, що протікає на фоні гіпоестрогенії. Установлено також, що у хворих на ХОБ жіночої статі в періоді клімактерію відповідь лімфоцитів на гормональні стимули гормонів репродуктивної сфери значно вище, ніж в осіб зі збереженим менструальним циклом.

В цілому, одержані факти розцінюються нами як наукова аргументація доцільності використання естрагенів для комплексної (яка включає як прямий вплив, так і опосередкований, перш за все - лімфоцитозалежної) стимуляції репаративної регенерації бронхіального епітелію, а також корекції його прокоагулянтної і фібринолітичної (включаючи лімфоцито-залежну) активності.

В якості замісної гормональної терапії (хворим 5-ї і 6-ї груп) нами використовувася курс синтетичного естрогену мікрофоліну форте (по 0,025 мг 2 рази щоденно, але не більше 20 днів). Контролем для хворих 5-ї групи служила 3-я група хворих, які не отримували замісної гормональної терапії. Контролем для хворих 6-ї групи, які отримували курс мікрофоліну форте (по 0,025 мг 2 рази на день щоденно, але не більше 20 днів) служила 4-а група хворих, які не отримували вказаний препарат. При призначенні мікрофоліну форте строго враховувались противопоказания до призначення препаратів натуральних і синтетичних естрогенів (Е.М. Вихляєва, 1998; С.К. Йена, Р.Б. Джаффе, 1998).

Нами встановлено, що під впливом курсу мікрофоліну форте на 2-у етапі дослідження ПАЕ статистично значущо зростає у хворих 5-ї групи на 30,2% (р<0,001, p1<0,05) і 6-ї групи; ФА культурального середовища (дослід 1(ФА)) - у хворих 6-ї групи на 24,3% (р<0,02, p1<0,01); ФА культурального середовища (дослід 9 (ФА), 1-а серія дослідів) - у хворих 6-ї групи на 19,9% (р<0,05, p1<0,02); ЧР культурального середовища (дослід 1(ЧР)) - у хворих 5-ї групи (на 29,4%, р<0,02) і 6-ї групи на 36,2% (р і p1<0,01). В біологічній моделі з введенням аутологічних лімфоцитів ПАЕ зростає у хворих 5-ї групи на 17,9% (р<0,05) і 6-ї групи на 25,9% (р<0,02), а ФА культурального середовища - у хворих 6-ї групи на 20,4% (р<0,05).

Таким чином, результати дослідження in vivo, в цілому, підтверджують одержані нами в вітральних експериментах факти, які свідчать про модулюючий вплив естрогенів на функціональну активність бронхіального епітелію, включаючи лімфоцитозалежні процеси

Вищеперелічені лабораторні зрушення супроводжувались позитивною клінічною динамікою. Так, із 20 хворих 5-ї групи після проведеного курсу мікрофоліну форте клінічне покращення настало у 17 осіб (85,0%); у хворих 3-ї групи, які не отримували курс замісної гормональної терапії, клінічно виражений позитивний клінічний ефект зареєстрований у 10 випадках (62,5%) із 16. Так, зокрема, зменшення кашлю та задишки відмічено (відповідно, в 5-й і 3-й групах) в 80,0% і 56,3%, полегшення відокремлення мокротиння і/або зниження його добового об'єму - в 90,0% і 75,0%. Із 18 хворих 6-ї групи після проведеного курсу мікрофоліну форте клінічне покращення настало в 16 осіб (88,9%) із 18; у хворих 4-ї групи, які не отримували курс етинілестрадіолу, клінічно виражений позитивний клінічний ефект зареєстрований в 14 випадках (58,3%) із 24. В 6-й і 4-й групах зменшення кашлю та задишки відмічено відповідно в 83,3% і 62,5%, полегшення відокремлення мокротиння і/або зниження його добового об'єму - в 94,4% і 54,2%.

Наведені факти, на нашу думку, є переконливим підтвердженням обгрунтованості включення курсу мікрофоліну форте в лікувальний комплекс хворим жіночої статі, які страждають на ХОБ, що протікає на фоні гіпоестрогенії, в якості екстраімунного імунокоректора і стимулятора регенерації БЕ.

Висновки

Результати дослідження розкривають особливості дисбалансу імуноендокринноі системи и гормоноопосередкованої імунозалежної регенерації бронхіального епітелію і розуміння патогенетичної суті ХОБ у хворих жіночої статі. Розроблено і впроваджено в клінічну практику метод застосування замісної гормональної терапії естрогенами в якості стимулятора проліферативної активності епітелію бронхів та екстраімунного імунокоректора у подібних хворих.

1. У хворих жінової статі зі збереженим менструальним циклом, які страждають на ХОБ II і III ступеня тяжкості в фазі загострення має місце знижений рівень секреції ендогенного естрадіолу, який поєднується з порушенням центрального регуляторного механізму - негативниого зворотного зв'язку в системі гіпоталамус - гіпофіз - гонади (яєчники).

2. Установлено, що у хворих на ХОБ жіночої статі зі збереженим синтезом ендогенного естрадіолу має місце безпосередній вплив бронхообструктивної патології на синтез ендогенного тестостерону - підвищення його концентрації при II ступені тяжкості захворювання і зниження при III ступені тяжкості.

3. Доказано існування естрогензалежної системи гормонального контролю функціональної активності бронхіального епітелію у хворих на ХОБ жіночої статі з гіпоестрогенією.

4. Виявлено, що у хворих на ХОБ жіночої статі в менопаузі і постменопаузі система гормонального контролю репаративної регенерації слизової оболонки бронхів включає й андроген (тестостерон)-опосередковані ефекти.

5. У хворих на ХОБ з гіпоестрогенією і тяжким перебігом бронхолегеневого захворювання естрогени мають потенціюючий вплив на лімфоцитозалежну стимуляцію репаративноі регенерації бронхіального епітелію.

6. Дано патофізіологічне обгрунтування використання замісної гормональної терапії (естрогенами) для корекції репаративної регенерації епітелію слизової оболонки бронхів у хворих жіночої статі, які страждають на ХОБ, що протікає на фоні гіпоестрогенії.

7. Доведено клінічну ефективність використання мікрофоліну форте в комплексній терапії загострення ХОБ у хворих жіночої статі зі зниженим синтезом ендогенного естрадіолу за рахунок стимуляції репаративної регенерації бронхіального епітелію та імуномодулюючої дії.

Практичні рекомендації

1. При виборі раціонального лікування жінок, хворих на ХОБ, рекомендується проводити комплексну оцінку ендокринного (гормони репродуктивної сфери) потенціалу.

2. Для корекції репаративної регенерації бронхіального епітелію у хворих жіночої статі із загостренням ХОБ III ступеня тяжкості з гіпоестрогенією рекомендується проводити курс синтетичного естрогену мікрофоліну форте по 0,025 мг 2 рази щоденно (не більше 20 днів).

Список друкованих праць за темою дисертації

1. Динамика гормоноопосредованной пролиферативной активности бронхиального эпителия в процессе прогрессирования хронического обструктивного бронхита у больных женского пола с гипоэстрогенией // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. ? Симферополь. - 1999. ? Т.135, Ч.I. - С. 124-130.

2. Содержание фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, эстрадиола и тестостерона у больных хроническим обструктивным бронхитом женского пола // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. ? Симферополь. -2001. ? Т.137, Ч.II. ? С. 44?47.

3. Эффективность использования заместительной гормональной терапии эстрагенами для стимуляции функциональной активности эпителия бронхов у больных женского пола с обострением хронического обструктивного бронхита и гипоэстрогенией // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им.С.И. Георгиевского. ? Симферополь. -2001. ? Т.136. ? С. 104?107.

4. Влияние половых стероидных гормонов на фибринолитический потенциал слизистой оболочки бронхов у больных хроническим обструктивным бронхитом с гипоэстрогенией // Укр. пульмонол.журн. ? 2001. ? №2. ? С.40?42. (співавт. Гришин М.Н.). Особистий внесок автора: сбiр і пiдготовка матеріала, аналіз клініко- лабораторних показників, написання статті.

5. Влияние эстрогенов на лимфоцито-опосредованную прокоагулянтную и фибринолитическую активность эпителия бронхов у больных хроническим обструктивным бронхитом с гипоэстрогенией // Укр. пульмонол. журн. ? 2001. ? №3. ? С.40?42.(спiвавт. Гришин М.Н.). Особистий внесок автора: аналіз матеріала і клініко- лабораторних показників, написання статті.

6. Куцевол І.Б., Гришин М.М. Вплив стероїдних і гонадотропних гормонів на лімфоцитоопосредковану проліферативну активність епителію бронхів у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з гіпоестрогеніею // Одеський медичний журнал.? 2001.? №6 (68). ? С.64?66. (спiвавт. Гришин М.Н.). Особистий внесок автора: аналіз матеріала і клініко- лабораторних показників, написання статті.

7. Гормоноопосредованная лимфоидная регуляция пролиферации бронхиального эпителия у больных хроническим бронхитом и циррозом печени //.Імунологія та алергологія. ? 1999. ? №3.? С.66?67 (Тез. IV Укр. наук.-практ. конф. з актуал. питань алергології та клінічної імунології) (спiвавт. Федосеева В.М.). Особистий внесок автора полягає у проведенні аналізу результатів імунологічних дослиджень спостерігаємих хворих.

8. Влияние половых стероидных гормонов на кортизолрезистентную фракцию лимфоцитов у больных гормонозависимой бронхиальной астмой // Аллергология и иммунология.-2000. ? Т.1, №2 ?С.62?63. (Тез. III съезда иммунологов и аллергологов) (спiвавт. Федосеева В.М., Хренов А.А.). Особистий внесок автора: аналіз матеріала і лабораторних показників, написання статті.

Анотація

Куцевол І.Б. Патогенетична роль і корекція порушень імуноендокринної регуляції бронхіального епітелію у хворих на хронічний обструктивний броніхт з гіпоестрогенією.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.27 -пульмонологія.-Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М. Сєченова, Ялта, 2002.

Наукова робота присвячена вивченню особливостей функціонування імуноендокринної системи у хворих жіночої статі з хронічним обструктивним бронхітом і гіпоестрогенією. Результати досліджень в роботі документують, що у хворих жіночої статі з хронічним обструктивним броніхтом і гіпоестрогенією має місце дисбаланс в системі контролю гормонів репродуктивної сфери над реалізацією бронхіального епітелію. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт жіночої статі вперше установлена залежність морфогенетичної активності лімфоцитів від ендокринного потенціалу крові (рівня статевих стероїдних гормонів). Доведено здатність естрогенів потенціювати репаративну регенерацію бронхіального епітелію (включаючи лімфоцито-залежну стимуляцію), а також має імуномодулюючий ефект у хворих жіночої статі з тяжким перебігом хронічного обструктивного бронхіту в умовах дефіциту ендогенного естрадіолу.

Наведено наукове обгрунтування доцільності застосування екзогенного естрадіолу (мікрофоліну форте) в якості стимулятора проліферативної активності епітелію бронхів у хворих жіночої статі з хронічним обструктивним бронхітом і гіпоестрогенією, і доведено клінічну ефективність застосування мікрофоліну форте в якості екстраімунного імунокоректора у таких хворих.

Аннотация

Куцевол И.Б. Патогенетическая роль и коррекция нарушений иммуноэндокринной регуляции репаративной регенерации бронхиального эпителия у больных хроническим обструктивным бронхитом с гипоэстрогенией. ? Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 ? пульмонология. Крымский республиканский научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии им. И.М. Сеченова, Ялта, 2002.

Научная работа посвящена изучению особенностей функционирования иммунноэндокринной системы у больных женского пола с хроническим обструктивным бронхитом и гипоэстрогенией. Для решения поставленных задач было обследовано 135 больных женского пола, страдающих ХОБ и находившихся на лечении в пульмонологическом центре г.Симферополя. Все обследованные больные были разделены на следующие группы: 1-я группа - 34 больных ХОБ I степени тяжести с сохраненным менструальным циклом; 2-я группа - 22 больных ХОБ II степени тяжести с сохраненным менструальным циклом; 3-я группа - 16 больных ХОБ III степени тяжести с сохраненным менструальным циклом; 4-я группа - 25 больных ХОБ III степени тяжести в периоде климактерия (пременопауза, менопауза, постменопауза). Дополнительно обследованы еще две группы больных ХОБ: 20 больных ХОБ (5-я группа) III степени тяжести с гипоэстрогенией (с сохраненным менструальным циклом), 18 больных ХОБ (6-я группа) III степени тяжести с гипоэстрогенией в периоде климактерия (пременопауза, менопауза, постменопауза), в лечебный комплекс которым включался курс заместительной терапии эстрогенами. Результаты исследования документируют, что у больных женского пола с ХОБ и гипоэстрогенией имеет место дисбаланс в системе контроля гормонов репродуктивной сферы над реализацией иммунного ответа и репаративной регенерацией бронхиального эпителия. При этом наличие, выраженность и направленность иммуноактивного влияния гормонов репродуктивной сферы определяются исходным состоянием иммунной системы, степенью тяжести хронического бронхолегочного заболевания и уровнем секреции эндогенного эстрадиола. Доказано, что прогрессирование хронического бронхообструктивного заболевания у больных женского пола характеризуется формированием дисбаланса стероидогенеза (синтез эндогенного эстрадиола и тестостерона), а также центрального регуляторного механизма - отрицательной обратной связи в системе гипоталамус - гипофиз - гонады (яичники).

Установлено, что гипоэстрогения у больных ХОБ женского пола является своеобразным “фактором отягощения” течения заболевания за счет формирования более глубокого нарушения репаративной регенерации бронхиального эпителия (включая прокоагулянтную и фибринолитическую активность клеток эпителия) и усугубления иммунного дисбаланса. У больных ХОБ женского пола впервые установлена зависимость морфогенетической активности лимфоцитов от эндокринного потенциала крови (уровня половых стероидных гормонов). Доказана способность эстрогенов потенцировать репаративную регенерацию бронхиального эпителия (включая лимфоцито-зависимую стимуляцию), а также оказывать иммуномодулирующий эффект у больных женского пола с тяжелым течением ХОБ в условиях дефицита эндогенного эстрадиола, что позволило обосновать целесообразность применения экзогенного эстрадиола модулятора функциональной активности клеточного иммунитета и бронхиального эпителия (включая прокоагулянтную и фибринолитическую активность клеток) в комплексной терапии обострения ХОБ с тяжелым течением. Последнее, в свою очередь, свидетельствует о том, что комплексная оценка эндокринного потенциала существенна при выборе рациональной комплексной терапии у таких больных.

Дано научное обоснование целесообразности применения экзогенного эстрадиола (микрофоллина форте) в качестве стимулятора пролиферативной активности эпителия бронхов у больных женского пола с хроническим обструктивным бронхитом и гипоэстрогенией, и доказана клиническая эффективность применения микрофоллина форте в качестве экстраиммунного иммунокорректора у таких больных.

Annotation

Kutsevol I.B. The pathogenetic role and the correction of disorders of immunoendocrine regulation of reparative regeneration of bronchial epithelium at the patients with chronic obstructive bronchitis with hypoestrogenia. - Manuscript.

The thesis for competition for scientific degree of Candidate of Medical Science, speciality 14.01.27 - Pulmonology. Sechenov Crimea Republican Scientific-Research Institute of Physical Methods of Treatment and Medical Climatology, Yalta, 2002.