Імунні порушення при внутрішньочеревних кровотечах в гінекології та їх імунокорекція як профілактика інфекційних післяопераційних ускладнень

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Імунні порушення при внутрішньочеревних кровотечах в гінекології та їх імунокорекція як профілактика інфекційних післяопераційних ускладнень

Пасієшвілі Нана Мерабівна

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник:

кандидат медичних наук, доцент Снопкова Людмила Володимирівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, доцент кафедри акушерства та гінекології № 2

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Щербакова Валентина Василівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор Золотухін Микола Семенович, Донецький державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, (кафедра акушерства та гінекології № 1), м. Київ

Учений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, доцент Танько О.П.

Анотація

Пасієшвілі Н.М. Імунні порушення при внутрішньочеревних кровотечах в гінекології та їх імунокорекція як профілактика інфекційних післяопераційних ускладнень.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія.- Харківський державний медичний університет МОЗ України. Харків, 2002.

Робота присвячена підвищенню якості діагностики, лікування й профілактики післяопераційних інфекційних ускладнень при внутрішньочеревних кровотечах у гінекології шляхом використання імунокорегуючих засобів. На підставі вивчення показників імунної системи, ПОЛ й системи АОЗ, медіаторів запалення в до- й у ранньому післяопераційному періоді визначено комплексну оцінку стану основних ланок гомеостазу при апоплексії яєчника й позаматковій вагітності.

Визначено порушення клітинної та гуморальної ланок імунітету, зміни в показниках системи АОЗ та активація процесів ПОЛ, зріст медіаторів запалення, дисбаланс в усіх ланках гомеостазу, що вивчалися, при позаматковій вагітності й апоплексії яєчника, що залежить від ступіня геморагічного шоку. Встановлено негативний вплив антибіотиків не тільки на стан імунної системи, але й на загальний стан хворих в ранньому післяопераційному періоді. Доведено клініко-лабораторну ефективність запропонованих схем лікування при патологічних станах, що вивчалися: реінфузія крові із збагаченням її циклофероном або лафероном при масивних внутрішньочеревних кровотечах, або внутрішньом'язово без реінфузії (протягом 5 діб).

Показано, що запропонована імунокорегуюча терапія значно знижує ризик розвитку інфекційних ускладнень, післяопераційний ліжко-день та не є дорогокоштовною при порівнянні з антибіотикотерапією.

Основні результати роботи можуть бути використані в лікувально-профілактичних й навчальних закладах.

Ключові слова: позаматкова вагітність, апоплексія яєчника, клітинний та гуморальний імунітет, прозапальні цитокіни, перекисне окислення липідів, лікування.

Аннотация

Пасиешвили Н.М. Иммунологические нарушения при внутрибрюшных кровотечениях в гинекологии и их иммунокоррекция как профилактика инфекционных послеоперационных осложнений. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины. Харьков, 2002.

Работа посвящена повышению качества диагностики, лечения и профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при внутрибрюшных кровотечениях в гинекологии путем использования иммунокоррегирующих препаратов. Нами были обследованы 162 женщины, из них 131 больная с клиникой внутрибрюшного кровотечения, причинами которого явились внематочная беременность (58 случаев) и апоплексия яичника (73 пациентки); в группу контроля вошли 31 практически здоровая женщина репрезентативного возраста. Большинство обследованных составили пациентки в возрасте от 18 до 35 лет (89,3%). С учетом кровопотери все больные были разделены следующим образом: у лиц с внематочной беременностью в большинстве случаев была выявлена II степень шока (55,2%), в то время как при апоплексии яичника преобладали пациентки с I степенью геморрагического шока (73,9%).

Были изучены показатели специфической (Т-лимфоциты и их субклассы, В-лимфоциты, иммуноглобулины, иммунорегуляторный индекс) и неспецифической (фагоцитарный индекс и фагоцитарное число) иммунной системы, активности перекисного окисления липидов, системы антиоксидантной защиты и медиаторов воспаления (фактор некроза опухоли-б, интерлейкин-1в и С-реактивный белок) в до- и в раннем послеоперационном периоде. С учетом полученных результатов была проведена комплексная оценка состояния основных звеньев гомеостаза при апоплексии яичника и внематочной беременности.

Выявлены нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, которые расценивались нами как формирование вторичного иммунодефицита, развивающегося по относительно супрессорному варианту. Изменения в показателях системы антиоксидантной защиты указывали на подавление ее ферментативного звена, что приводило к активация процессов перекисного окисления липидов; также выявлен рост медиаторов воспаления, что в совокупности приводило к дисбалансу во всех звеньях гомеостаза, которые изучались. Данные показатели не зависели от нозологической формы (апоплексия яичника или внематочная беременность), а достоверно изменялись при увеличении степени геморрагического шока.

С учетом полученных результатов все больные (всего 131 женщина) были разделены на две группы. В первую группу (сопоставления) вошла 41 больная, послеоперационный период у которых осложнился присоединением вторичной или обострением хронических очагов инфекции, что было подтверждено результатами бактериологического посева из брюшной полости, повышением температуры, изменениями в клиническом анализе крови. Также регистрировалось достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов и показателей перекисного окисления липидов, отмечалось дальнейшее усугубление изменений в показателях клеточного и гуморального иммунитета и ферментном звене антиоксидантной системы, что указывало на наличие дополнительного (кроме операционной раны) очага воспаления и обосновывало необходимость использования антибактериальных средств в послеоперационном периоде. Вторая группа больных (основная), послеоперационный период у которых протекал без осложнений, получала интерфероны: циклоферон - 39 женщин (из них в 14 случаях проводилась реинфузия крови, обогащенной циклофероном) или рекомбинантный человеческий интерферон - лаферон - 51 пациентка (из них в 21 случае проводилась реинфузия крови, обогащенной лафероном). Нами была разработана методика введения иммуностимуляторов в организм женщин во время оперативного лечения и в послеоперационном периоде. Так, при массивных внутрибрюшных кровотечениях во время лапаротомии с целью более быстрого восстановления иммунодефицитного состояния производилась реинфузия крови, обогащенная иммуномодулятором (2 мл - 12,5% раствора циклоферона или 1 млн. МЕ лаферона). Дополнительно к этому, в послеоперационном периоде этим больным назначали циклоферон по 2 мл - 12,5% раствора или 1 млн. МЕ лаферона внутримышечно или внутривенно 1 раз в день в течение 4-х дней, общий курс введения иммуномодуляторов составил 5 дней. В тех случаях, когда реинфузия не проводилась, мы ограничивались применением данных иммуномодуляторов в вышеуказанных дозировках ежедневно в течение 5 дней.

Доказана клинико-лабораторная эффективность предложенных схем лечения при патологических состояниях, которые изучались, что проявлялось положительной динамикой показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, снижением содержания показателей ПОЛ и активизацией АОС, нормализацией провоспалительных цитокинов. Показано, что предложенная иммунокоррегирующая терапия значительно снижает риск развития инфекционных осложнений, послеоперационный койко-день и не является дорогостоящей при сравнении с антибиотикотерапией.

Также установлено негативное влияние антибиотиков не только на состояние иммунной системы, но и на общее состояние больных в раннем послеоперационном периоде.

Основные результаты работы могут быть использованы в лечебно-профилактических и учебных заведениях.

Ключевые слова: внематочная беременность, апоплексия яичника, клеточный и гуморальный иммунитет, провоспалительные цитокины, перекисное окисление липидов, лечение.

Annotation

Pasieshvili N.M. “Immune disorders accompanying prenatal bleedings in gynecology and their immuno-correction as prevention of contagious postoperative complications”. - Manuscript.

The dissertation for obtaining the Candidate of Medical Sciences' Degree, specialty 14.01.01 - obstetrics and gynecology. - Kharkov State Medical University of the Ministry of Healthcare of Ukraine, Kharkov, 2002.

The work is dedicated to improving the quality of diagnosis, treatment and prevention of postoperative contagious complications accompanying prenatal bleedings in gynecology through the usage of immuno-corrective means. On the basis of studying the indicators of immune system, peroxide oxidation of lipids and the system of antioxidant protection, mediators of inflammation in prenatal and in early postoperative periods, the complex assessment of the main links of homeostasis state accompanying ovary apoplexy and extrauterine pregnancy was made.

The disorders of cell and humoral links of immunity, changes in the indicators of the antioxidant protection system and peroxide oxidation of lipids activation, increase in inflammation mediators, misbalance in all the links of homeostasis found among the cases of extrauterine pregnancy and ovary apoplexy depending on the degree of hemorrhagic shock were indicated. The negative influence of antibiotics not only on the immune system, but also on the general state of patients in early postoperative period was found. The clinical and laboratory efficiency of the proposed treatment schemes in cases of the following pathology states was proved: blood reinfusion accompanied with its cycloferon or laferon enforcement accompanying massive prenatal bleedings or intramuscular injections of these substances without reinfusion (for the period of 5 days).

It is shown that the proposed immuno-corrective therapy sufficiently decreases the risk of contagious complication development, shortens the postoperative bed-day and is not expensive if compared with antibiotic therapy.

The major results of the work may be used in medical and prevention, as well as educational institutions.

Key words: extrauterine pregnancy, ovary apoplexy, cell and humoral immunity, proinflammational cytokinins, peroxide oxidation of lipids, treatment.

1. Загальна характеристика роботи

внутрішньочеревний кровотеча гінекологія вагітність

Актуальність теми. Проблема попередження й лікування позаматкової вагітності та апоплексії яєчника залишається актуальною на сучасному етапі розвитку гінекології. Величезний клінічний досвід, накопичений гінекологами, що працюють в області теорії й практики хірургічного лікування хворих з даною патологією, свідчить, що проведене оперативне лікування при апоплексії яєчника й позаматковій вагітності не завжди повністю залежить від майстерності хірурга, а в значній мірі визначається перебігом післяопераційного періоду [Грищенко В.І. та співавт., 1991; Грищенко О.В. та співавт., 2001; Карпенко В.Г. та співавт., 1999; Ніколаєв А.В. та співавт., 1992; Стріжаков А.Н. та співавт., 1998; Liverani A. et al., 1994; Thorburn J. et al., 1986]. Розвиток ускладнень у ранньому післяопераційному періоді зв'язують із приєднанням вторинної інфекції, вхідними воротами для якої може бути операційна рана, сечовиведні шляхи, дихальна система, шлунково-кишковий тракт. Крім того, виникнення ускладнень може бути наслідком активізації хронічних осередків інфекції в організмі жінки. Однак усі перераховані ексцеси можуть виникнути тільки в ситуації зниження загальної реактивності організму, неспроможності специфічного й неспецифічного клітинного та гуморального імунітету [Альошин В.А. та співавт., 1988; Лєбєдєв К.А., Понякіна І.Д., 1997; Ширінський В.С., 1997; Iell S., 1992; Markowitz J. et al., 2002; Odendaal H.J. et al., 1991].

У роботах, що вийшли в останні роки показано, що перебіг будь-якого патологічного процесу супроводжується активацією власної захисної ланки організму - складного ланцюга взаємодій різних ланок патогенезу, зокрема імунної системи, прозапальних й протизапальних цитокінів, показників ПОЛ і системи АОЗ [Афоніна Г.Б., Бордонос В.Г. 1990; Барабой В.А., Сутковой Д.А., 1997; Ігнатов В.А., 2001; Ковальчук Л.В., 1997; Kenneth J.S. et al, 1997; Mack A., 1996; Wigg A.J. et al., 2001]. Порушення даних взаємодій на будь-якому етапі перебігу патологічного процесу може сприяти розвитку ускладнень. Численні дослідження в цій області показали, що без ефективного застосування природних механізмів захисту організму позитивні терапевтичні результати не можуть бути досягнуті. Тому розробка питань лікування й профілактичних заходів на етапі підготовки хворого до операції й у післяопераційному періоді є актуальною задачею. Усе вищевикладене стало підставою до проведення даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження проведені згідно плану науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України “Розробка оптимальних методів ведення вагітності високого ризику інфекційних ускладнень для матері та плоду” № держреєстрації - 0199U004244 (автор самостійно виконав фрагменти теми з вивчення стану імунної системи, показників ПОЛ та системи АОЗ, вплив їх змін на перебіг післяопераційного періоду у хворих на внутрішньочеревни кровотечі, розробив схеми профілактики та лікування інфекційних ускладнень, визначив діагностично-прогностичні крітерії для диференційованого підходу до визначення тактики ведення післяопераційного періоду), а так само в межах національної програми “Репродуктивне здоров'я 2001-2005” розділ V - “Наукові дослідження”, згідно Програми діяльності Кабінету міністрів України й доручення від 07.02.2000 №2035, Указу Президента України №203 від 26.03.2001 р.

Мета роботи - підвищення якості діагностики, профілактики й лікування післяопераційних інфекційних ускладнень при внутрішньочеревних кровотечах у гінекології шляхом використання імунокорегуючих засобів.

Задачі дослідження:

1. Вивчити стан клітинного й гуморального імунітету у хворих на позаматкову вагітність й апоплексію яєчника в до- і післяопераційному періоді.

2. Визначити вміст первинних і вторинних продуктів ПОЛ й загальну антиоксидантну активність у сироватці крові хворих на внутрішньочеревні кровотечі, які обумовлені позаматковою вагітністю й апоплексією яєчника.

3. Виявити стан і роль медіаторів запалення (С-РБ, ФНП-a і ІЛ-1b) в хворих на внутрішньочеревні кровотечі гінекологічного генезу в залежності від причини й ступеня тяжкості геморагічного шоку.

4. Проаналізувати взаємозв'язок між показниками імунного гомеостазу, продуктами ПОЛ й системи АОЗ, а також прозапальними цитокінами у хворих на гінекологічні внутрішньочеревні кровотечі.

5. Розробити на підставі результатів біохімічного й імунологічного досліджень тактику диференційованого лікування хворих на позаматкову вагітність й апоплексію яєчника та показати її ефективність.

Об'єкт дослідження: хворі на внутрішньочеревну кровотечу, причинами якої були позаматкова вагітність або апоплексія яєчника - 131 особа.

Предмет дослідження: особливості перебігу післяопераційного періоду при внутрішньочеревних кровотечах гінекологічного генезу, клінічні та імунологічні показники, параметри системи перекисного окислення ліпідів, медіаторів запалення та антиоксидантного захисту, ефективність інтерферонів у профілактиці інфекційних ускладнень при патології, яка досліджувалася.

Методи дослідження. З метою оцінки ефективності імунокорегуючої терапії в хворих на позаматкову вагітність та апоплексію яєчника використовували загальноклінічні методи дослідження, стан імунного гомеостазу організму, показники системи АОЗ та ПОЛ, вміст медіаторів запалення - С-РБ, ФНП-б й ІЛ-1в в сироватці крові.

Наукова новизна результатів. Уперше доведено, що в хворих на внутрішньочеревну кровотечу гінекологічного генезу перебіг до- й раннього післяопераційного періодів супроводжується змінами в специфічній клітинній та гуморальній ланках імунітету, які перебігають з розвитком вторинного імунодефіциту за відносно супресорним варіантом. Уперше проведено вивчення вмісту прозапальних цитокінів в хворих на апоплексію яєчника й позаматкову вагітність, дана оцінка діагностичної значимості цих показників в перебігу захворювань як маркерів, що відображають ступінь запалення; виявлена кореляційна залежність при співставленні даних параметрів з показниками специфічного клітинного імунітету. Установлено зростання первинних і вторинних продуктів ПОЛ, зниження антиоксидантної активності, що обумовлено як наявністю патологічного процесу, так і його тяжкістю. Вивчено взаємозв'язок між регуляторними ланками гомеостазу організму - рівнем продуктів ПОЛ, вмістом показників системи АОЗ, показниками імунологічної реактивності організму та медіаторами запалення. У дисертації вперше з метою профілактики інфекційних ускладнень в післяопераційному періоді рекомендоване впровадження нової лікувально-профілактичної методики використання природних інтерферонів - “Лаферона” або “Циклоферона” без застосування антибактеріальної терапії. Розроблено оптимальну схему лікування хворих на внутрішньочеревні кровотечі гінекологічного генезу в залежності від стану процесів ПОЛ, факторів імунітету та прозапальних цитокінів й доведено її ефективність.

Практичне значення результатів. Доведено, що дослідження показників імунної системи, медіаторів запалення, продуктів ліпопероксидації та ферментної ланки АОС у сироватці крові сприяє вдосконаленню діагностики перебігу до- та післяопераційного періодів у хворих на позаматкову вагітність та апоплексію яєчника.

Доведена ефективність методик профілактики інфекційних ускладнень шляхом використання природних інтерферонів у післяопераційному періоді, які сприяють корекції виявлених порушень при внутрішньочеревних кровотечах гінекологічного генезу.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто провів обробку даних вітчизняної та зарубіжної літератури, патентно-ліцензійний пошук, визначення мети та завдань дослідження. Дисертант самостійно здійснював добір усіх тематичних хворих, брав безпосередню участь у клінічній і лабораторно-інструментальній діагностиці, в їх оперативному лікуванні. Здійснив аналіз результатів, які отримав, і розробив лікувальні методики з метою профілактики інфекційних ускладнень, що дало можливість знизити післяопераційний ліжко-день й у більшості випадків перешкодити розвитку ускладнень у ранньому післяопераційному періоді. Статистичне опрацьовування матеріалу, впровадження практичних рекомендацій в лікувальний й навчальний процеси проводилося за особистою участю автора роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були повідомлені на науково-практичних конференціях молодих учених ХМАПО “Нові технології в медицині” (Харків, 2000, 2001 р.р.), конференції молодих учених ХДМУ “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2002), науково-практичній конференції “Питання гемотрансфузіології в акушерстві” (Миколаїв, 2002). Результати досліджень, які проведені, впроваджені в роботу пологових будинків і гінекологічних відділень багатопрофільних лікарень м. Харкова. Дані, які отримали, використовуються в лекційному курсі для студентів Харківського державного медичного університету, лікарів-інтернів і курсантів ХМАПО.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, серед яких 10 статей у спеціалізованих виданнях, які рекомендовани ВАК України; виданий патент на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 179 сторінках машинопису й складається із: вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій і додатків. Список використаних літературних посилань складає 331 джерело, з них 192 вітчизняних та 139 іноземних. Робота ілюстрована 41 таблицею, 15 малюнками та 1 схемою.

2. Основний зміст роботи

Матеріали й методи дослідження. Для виконання завдань, які поставлено в роботі, обстежено 162 жінки, з них 131 хвора на внутрішньочеревну кровотечу, причинами якої була позаматкова вагітність або апоплексія яєчника. Усі обстежені були розділені на 2 клінічні групи: I-а (контрольна - К) - 31 практично здорова жінка; до II-ї (основної-О) увійшла 131 жінка з клінікою внутрішньочеревної кровотечі: 58 жінок з позаматковою вагітністю (ПВ) та 73 - з апоплексією яєчника (АЯ) у віці від 18 до 35 років.

Діагноз встановлювали на підставі анамнестичних даних, клінічних проявів, результатів інструментальних методів обстеження.

Для вивчення стану процесів ПОЛ - АОЗ вивчали вміст первинних (дієнові кон'югати - ДК) і вторинних (малоновий діальдегід - МДА) продуктів ПОЛ (методом Л.М. Андрєєвої та співавт., 1988) й антиокcидантної активності сироватки крові (каталаза - КТ і супероксидисмутаза - СОД) - методом М. Королюка та співавт. (1988). Для імунологічних досліджень використовували комплекс тестів, що відбивають стан імунного гомеостазу організму. Методи дослідження включали: визначення вмісту Т-(CD3+) і В-(CD22+) лімфоцитів, субпопуляцій Т-хелперів/індукторів (CD4+) і Т-супресорів/кілерів (CD8+), які вивчалися в цитотоксичному тесті із застосуванням моноклональних антитіл методом В.М. Фролова й співавт. (1989). Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) вивчали методом преципітації в поліетиленгліколі за модифікаційним методом В.М.Фролова й співавт. (1990); сироваткових імуноглобулінів класів А, М, G - методом радіальної імунодифузії за G. Маncini. Оцінку фагоцитарної активності нейтрофілів проводили з використанням чашкового способу. Для характеристики виразності запального процесу нами визначався вміст медіаторів запалення - С-РБ, ФНП-б та ІЛ-1в в сироватці крові (імуноферментним методом з використанням стандартних систем “Протеиновый контур”, Росія). З метою одержання нормативних показників були обстежені 31 практично здорова жінка репрезентативного віку.

Результати та їх обговорення. Результати досліджень, які проводилися, показали, що в обстежених хворих (усього 131) на внутрішньочеревні гінекологічні кровотечі в 58 випадках була визначена позаматкова вагітність й у 73 - апоплексія яєчника. Більшість обстежених склали жінки у віці від 18 до 35 років (89,3%). У залежності від виразності крововтрати геморагічний шок I-го ступеня був діагностований у 26 пацієнток із ПВ й у 54 - з АЯ; II-гий ступінь геморагічного шоку був діагностований в 32 й 19 випадках відповідно. Дані розпитування хворих дозволили з'ясувати, що у 26 пацієнток з ПВ та у 25 з АЯ виникненню даного ускладнення передував хронічний аднексит, з приводу якого неодноразово проводилось амбулаторне й стаціонарне лікування. Серед екстрагенітальних захворювань необхідно відзначити вірусні інфекції, зокрема грип (усі обстежені хворі) та хвороба Боткіна (23 випадки).

При співставленні даних, які отримали з групою контролю (31 практично здорова жінка аналогічного віку), відзначено, що в основній групі гінекологічні захворювання запального генезу зустрічалися в 4 рази частіше, що, безсумнівно, можна розглядати як один з факторів формування порушень в імунній системі, а часті курсові прийоми антибактеріальних засобів могли спровокувати розвиток “синдрому надлишкового росту бактерій” у кишечнику, з перерозподілом облігатної й факультативної флори у бік переваги патогенної. Таким чином, спостерігалося не тільки формування вторинного імунодефіцитного стану за рахунок хронічних гінекологічних запальних захворювань, але й має місце хронічний осередок інфекції (кишечник), зміни в якому могли підтримувати ці порушення.

При первинному обстеженні хворих (на доопераційному етапі) були виявлені зміни в імунній системі, що проявлялося зниженням загального пула Т-лімфоцитів (до 51,9±1,4% при ПВ й 52,3±1,3% при АЯ, К - 75,2±1,6%, Р<0,001), причому виразність цих змін мала залежність від стадії геморагічного шоку: при II ступіні шоку він склав у середньому по групі 44,7±1,6%. Крім того, був відзначений дисбаланс між основними субпопуляціями Т-лімфоцитів: рівень CD4+ був вірогідно знижений (до 30,9±2,1% при ПВ й до 31,2±2,0% при АЯ; К - 52,1±1,3%) на тлі помірного зниження вмісту CD8+ - до 16,4±1,3% та 16,7±1,1% відповідно, К - 23,7±0,9%. Зсуви з боку основних регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів впливали на імунорегуляторний індекс (ІРІ), який прогресивно знижувався при посиленні тяжкості геморагічного шоку. У хворих з ПВ він склав 1,88±0,04, при АЯ - 1,86±0,04, К - 2,2±0,08. Необхідно відзначити, що ступінь зазначених змін не залежав від нозологічної форми (АЯ чи ПВ), яка призводила до внутрішньочеревної кровотечі, що вказує на спільність патогенезу ускладнень захворювань. Також спостерігалися зміни в клітинній ланці неспецифічного імунітету, тобто відзначено зниження вмісту ФЧ (до 1,7±0,1 при ПВ та до 1,5±0,2 - при АЯ, К - 3,3±0,18; Р<0,01і Р<0,001 відповідно) і ФІ до 16,1±0,9 та 15,4±0,7 відповідно (К - 28,6±1,6; Р<0,001).

Показники гуморального імунітету мали різноспрямовані зміни: визначалося підвищення вмісту Іg А й Іg М (Р<0,01 порівняно з контролем) та зниження величини Ig G (до 7,7±0,3 г/л при ПВ й до 7,9±0,3 г/л - при АЯ, К - 10,2±0,5 г/л, P<0,001). Одночасно спостерігалося збільшення вмісту ЦІК, рівень яких у 1,5 й 1,4 рази відповідно перевищував показники К. Таким чином, перебіг захворювань ще в доопераційному періоді перебігає на тлі вторинного імунодефіциту з одночасними змінами в неспецифічній клітинній ланці імунітету.

Наявність та виразність процесів запалення відображалися в змінах показників медіаторної системи запалення, яке проявлялося помірним підвищенням вмісту ФНП-б та ІЛ-1в в обох групах хворих, розцінювалося нами як реакція прозапальних цитокінів на процеси деструкції, що розвивалися в маткових трубах і яєчнику при даній патології. Величина С-РБ - білка гострої фази запалення в 1,2 рази у хворих на ПБ й АЯ перевищувала таку в порівнянні з групою контролю, що, імовірно, було наслідком підвищення ІЛ-1в та стимуляції макрофагами синтезу білка.

При аналізі показників ПОЛ у всіх хворих привертало увагу вірогідне підвищення вмісту ДК, що склав при ПВ 7,4±0,2 мкмоль/л й 7,5±0,6 мкмоль/л при АЯ (К - 3,6±0,2 мкмоль/л, Р<0,001). Концентрація МДА також була підвищеною порівняно з контролем: в 1,7 рази при ПВ й 1,6 рази при АЯ. Одночасно спостерігалося пригнічення ферментної ланки АОЗ: зниження показників СОД й КТ, що давало змогу говорити про оксидантний стрес зі змінами в метаболічному гомеостазі. Повторне дослідження всіх вище наведених показників було проведено в першу добу після оперативного лікування. Було показано, що практично всі виявлені зміни зберігалися й навіть по деяких параметрах (цитокіни, показники ПОЛ) відзначено невірогідне збільшення. У той час у 41 жінки протягом післяопераційного періоду були відзначені достовірні зміни в досліджуваних показниках, що виявлялося збільшенням вмісту ФНП-б до 98,9±5,4 нг/л при ПВ та 94,4±4,7 нг/л - при АЯ; ІЛ-1в до 55,6±2,3 нг/л та 57,4±2,4 нг/л відповідно; С-РБ до 2,8±0,12 мг/л - при АЯ й до 2,55±0,11мг/л - при ПВ (Р<0,001 порівняно з ОГ). У цих же хворих виявлено поглиблення Т-лімфопенії, дисімуноглобулінемія й збільшення показника ЦІК. Одночасно хворі скаржилися на підвищення температури, нежить, загальну слабкість, підвищену втомлюваність; у крові визначали лейкоцитоз із зсувом вліво, прискорення ШОЕ. Сукупність отриманих результатів дозволила говорити про наявність ускладнення в післяопераційному періоді, що могло бути обумовлене приєднанням вторинної інфекції чи загостренням хронічного осередку інфекції.

Наслідком проведеного дослідження було виділення двох груп хворих: основна (ОГ), де у післяопераційному періоді не відзначалося клінічних, біохімічних та імунологічних змін, які можна було б пояснити ускладненнями, що приєдналися; і група співставлення (41 хвора), у яких відзначені інфекційні ускладнення в післяопераційному періоді.

Дані, що отримали, послужили підставою до проведення в 1-й групі хворих імунокорегуючої терапії, а в 2-й групі - антибактеріальної терапії. У якості імунокоректорів використовували інтерферони. ОГ хворих одержувала в післяопераційному періоді циклоферон: 39 хворих (14 з ПВ й 25 - з АЯ; з них у 14 випадках - з реінфузією крові, збагаченої циклофероном) чи рекомбінантний людський інтерферон - лаферон: 51пацієнтка (21 й 30 осіб відповідно; з них у 21 випадку - реінфузія крові, збагаченої лафероном). Реінфузія крові проводилася під час оперативного лікування при масивних внутрішньочеревних кровотечах з метою більш швидкого відновлення імунодефіцитного стану. Циклоферон призначали по 2 мл - 12,5% розчину, лаферон - по 1 млн. МО. Додатково до цього внутрішньом'язово чи внутрішньовенно 1 раз на добу цим хворим призначали циклоферон по 2 мл - 12,5% розчину чи 1 млн. МО лаферону, на курс 5 ін'єкцій. У тих випадках, коли реінфузія не проводилася, ми обмежувалися застосуванням даних імуномодуляторів у вищевказаних дозуваннях протягом 5 днів.

У другій групі (співставлення), післяопераційний період у якій ускладнився приєднанням вторинної чи активацією хронічних осередків інфекції, використовували антибактеріальну терапію (гентаміцин по 80 мг 3 рази на добу, або ампіокс по 1г 4 рази в день, чи цефтріаксон по 1г 2 рази на добу), курсами до 7-10 днів.

З урахуванням результатів проведеного лікування “добрий” ефект терапії був досягнутий у всіх хворих основної групи. У групі співставлення, де використовувалися антибактеріальні препарати, такий результат отримано тільки в 34,2 % випадках (14 хворих). У 25 жінок (60,9%), що одержували антибіотики, перебіг післяопераційного періоду мав затяжний характер, у зв'язку з чим ефект терапії розцінювали як “задовільний”. У двох спостереженнях (4,9%) відзначено нагноєння, інфільтрат, часткова розбіжність країв післяопераційної рани, що обґрунтовувало необхідність використання лікарських препаратів інших груп, а тривалість перебування в стаціонарі зросла до 12±1,1 ліжко-день.

Повторні біохімічні й імунологічні дослідження були проведені на 6-у добу післяопераційного періоду. Так, у хворих основної групи, які одержували інтерферони, спостерігалися достовірні зміни в показниках клітинного імунітету, що виявлялося зниженням імунодепресії: підвищився рівень CD3+; вміст CD4+ в 1,5 рази перевищував вихідний; рівень СD8+ після проведеної терапії практично відповідав нормі, що поліпшило показники ІРІ, величина яких зросла в 1,2 рази. У той же час при контролі імунологічних показників у групі співставлення не вдалося досягти достовірних змін. Так, вміст СD3+ склав 58,2±1,9% після лікування (до лікування - 52,0±1,8%); не спостерігалося достовірних змін і в показниках основних субкласів Т-лімфоцитів - хелперів й супресорів, у результаті чого ІРІ практично не відрізнявся від вихідного і склав 1,9±0,03 (при первинному обстеженні - 1,83±0,03).

При вивченні показників неспецифічного клітинного імунітету, а саме ФІ й ФЧ, відзначена виявлена раніше закономірність: достовірні зміни в досліджуваних параметрах. Ці зміни були вірогідні при використанні інтерферонів (у більшому ступені при призначенні лаферону), й практично відсутність їх динаміки при призначенні антибіотиків. ФЧ також достовірно підвищувалося як при використанні лаферону, так і циклоферону. Одночасно відзначене достовірне зниження ЦІК - показника, що оцінює аутоімунний компонент запалення з 2,76±0,06 г/л до 2,0±0,05 г/л при призначенні лаферону й до 2,2±0,03 г/л - циклоферону. У групі співставлення даний показник залишався підвищеним і склав 2,54±0,06 г/л.

При повторному дослідженні показників гуморального імунітету відзначена нормалізація рівнів Ig А та Ig М, а зміст Ig G мав достовірне підвищення. При використанні лаферону зміни в даних показниках були досягнуті раніше, ніж при призначенні циклоферону; у групі співставлення таких змін виявлено не було.

Також терапія, яку було запропоновано в ОГ хворих, приводила до активації процесів АОЗ, що виявлялося підвищенням вмісту СОД (до 2,54±0,2 МО/мг Hb) й каталази (до 14,2±1,4 мг) з одночасним зниженням показників вільнорадикального окислювання (ДК до 3,8±0,3 мкмоль/л й МДА - до 6,8±0,5 мкмоль/л), тобто відзначалася стабілізація перекисного гомеостазу. У групі співставлення відзначена позитивна динаміка показників ПОЛ, однак рівень більшості з них зберігався підвищеним.

Взаємозв'язок й взаємозумовленість імунної ланки й цитокінів дозволила визначити зміни в останніх. Так, вміст ФНП-б й ІЛ-1в після використання інтерферонів відповідав нормі, така ж динаміка відзначена й при дослідженні С-РБ. У групі порівняння, що одержувала антибіотики, хоча й малося достовірне їхнє зниження (ФНП-б з 97,8±5,2 нг/л до 54,3±3,1 нг/л, ІЛ-1в - з 56,8±2,5 нг/л до 34,7±2,0 нг/л), однак досягти контролю не вдавалося, що розцінювалося нами як доказ обґрунтованості використання антибіотиків.

Таким чином, проведені дослідження показали, що розвиток позаматкової вагітності й апоплексії яєчника перебігає на тлі вторинного імунодефіцитного стану, що виявляється Т-лімфопенією, змінами співвідношення в основних класах субпопуляцій лімфоцитів й дисімуноглобулінемією. Це супроводжується змінами в показниках неспецифічної клітинної ланки імунної системи, вмісті прозапальних цитокінів й розвитком оксидантного стресу. Дані зміни зберігалися й у ранньому післяопераційному періоді, що обґрунтовує проведення імунокорегуючої терапії. Використання інтерферонів, а саме лаферону або циклоферону, у запропонованих схемах, сприяло нормалізації клінічних і лабораторних показників, що підтверджувалося сприятливим перебігом післяопераційного періоду та є, таким чином, патогенетично обґрунтованим.

Висновки

1. У хворих на внутрішньочеревні гінекологічні кровотечі, які обумовлені позаматковою вагітністю або апоплексією яєчника, відзначаються достовірні зміни в системі гуморального й клітинного імунітету, що мають характер вторинного імунодефіциту з депресією клітинної ланки імунітету за відносно супресорним варіантом; дисімуноглобулінемія за рахунок підвищення Ig А та Іg М (Р<0,01) й зниження Ig G (Р>0,05), що обґрунтовує необхідність проведення імунологічної корекції.

2. Формування вторинної імунної недостатності у хворих на внутрішньочеревні гінекологічні кровотечі перебігає на тлі підвищення вмісту продуктів ПОЛ (МДА й ДК, Р<0,001), зниження АОЗ (КТ й СОД, Р<0,001) та залежить від ступіня крововтрати, що вказує на порушення механізмів компенсації ліпідного метаболізму.

3. У хворих на позаматкову вагітність й апоплексію яєчника спостерігається збільшення вмісту медіаторів запалення (С-РБ, ФНП-б й ІЛ-1в), показники яких корелюють із ступенем геморагічного шоку. Достовірне підвищення даних показників відзначено в 41 випадку в післяопераційному періоді, що варто розцінювати, як ризик розвитку запального процесу, й обумовлює їх визначення як діагностичні критерії розвитку ускладнень та призначення антибіотиків.

4. При аналізі взаємозв'язку зазначених показників виявлено, що у хворих на гінекологічні внутрішньочеревні кровотечі зміни в показниках ПОЛ мали зворотньопропорційну залежність від величини загального вмісту Т-лімфоцитів і прозапальних цитокінів, що можна трактувати як порушення імунного й метаболічного гомеостазу організму.

5. Використання в терапії післяопераційного періоду інтерферонів (лаферону чи циклоферону) у схемах, які запропоновано, призводить до поліпшення показників гуморального й клітинного імунітету, зниженню вмісту прозапальних цитокінів й продуктів ПОЛ на тлі активізації системи АОЗ, що вказує на патогенетичний механізм дії даних препаратів.

Практичні рекомендації

1. У хворих на внутрішньочеревні кровотечі гінекологічного генезу (позаматкова вагітність або апоплексія яєчника) рекомендовано як діагностично - прогностичний тест визначення зниження рівня загальних Т-лімфоцитів - менш 51%, Т-хелперів - менш 31%, підвищення вмісту С-РБ більш 2,5 мг/л, ФНП-б - більш 60,9 нг/л й ІЛ-1в- більш 40,5 нг/л для диференційованого підходу до визначення тактики ведення післяопераційного періоду: застосування тільки імунокоректорів або антибіотиків.

2. Для профілактики ускладнень й оптимізації реабілітації хворих на позаматкову вагітність або апоплексію яєчника доцільно використовувати такі схеми терапії: при масивних внутрішньочеревних кровотечах під час лапаротомії з метою більш швидкого відновлення імунодефіцитного стану проводити реінфузію крові, яка збагачена імуномодулятором (2 мл - 12,5% розчину циклоферону чи 1 млн. МО лаферону). Додатково до цього в післяопераційному періоді цим хворим призначати циклоферон по 2 мл - 12,5% розчину чи 1 млн. МО лаферону внутрішньом'язово чи внутрішньовенно 1 раз на добу протягом 4-х діб, загальний курс введення імуномодуляторів складе 5 ін'єкцій. У тих випадках, коли реінфузія не проводиться, слід обмежуватися застосуванням даних імуномодуляторів у вищевказаних дозуваннях щодня протягом 5 діб.

3. Критеріями ефективності лікування в післяопераційному періоді при апоплексії яєчника й позаматковій вагітності є: зниження рівня С-РБ нижче 1,4 мг/л, ФНП-a - нижче 42 нг/л, ІЛ-1b - нижче 21,9 нг/л, вміст МДА в сироватці крові менш 6,8 мкмоль/л; збільшення вмісту СD4+ - лімфоцитів (>20,6%) з нормалізацією індексу імунорегуляції.

Перелік робіт, що опубліковані за темою дисертації

1. Пасиешвили Н.М. Роль цитокинов и иммунных нарушений в течении послеоперационного периода при внутрибрюшных кровотечениях в гинекологии //Медицина сегодня и завтра.- 2001.- № 4.- С. 125-127.

2. Пасиешвили Н.М. Интенсификация свободнорадикального окисления липидов при внутрибрюшных кровотечениях в гинекологии //Врачебная практика.- 2001.- № 5.- С. 22-24.

3. Пасиешвили Н.М. Целесообразность использования антибактериальной терапии при внутрибрюшных кровотечениях в гинекологии //Укр. медичний альманах.- 2001.- № 6.- С. 126-128.

4. Пасієшвілі Н.М. Доцільність використання аутокрові, збагаченої лафероном при внутрішньочеревних кровотечах в гінекології //Клінічна фармація.- 2002.- Т. 6, № 1.- С. 46-48.

5. Пасиешвили Н.М. Иммунопрофилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений при внутрибрюшных кровотечениях в гинекологии //Врачебная практика.- 2002.- № 6.- С. 48-53.

6. Пасиешвили Н.М. Современные взгляды на этиологию аднекситов как причины внематочной беременности и апоплексии яичника //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - Зб. наук. праць.- 2000.- Вип. 6 (32). - С. 259-263.

7. Пасиешвили Н.М. Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при внутрибрюшных кровотечениях в гинекологической практике //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - Зб. наук. праць.- 2001.- Вип. 3 (35). - С. 209-213.

8. Пасиешвили Н.М. Изменение показателей иммунитета при внутрибрюшных кровотечениях гинекологической этиологии //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - Зб. наук. праць.- 2001.- Вип. 5 (37). - С. 158-164.

9. Пасиешвили Н.М. Пероксидное окисление липидов: особенности реализации при внутрибрюшных гинекологических кровотечениях //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - Зб. наук. праць.- 2002.- Вип. 2 (41). - С. 132-136.

10. Пасиешвили Н.М. Использование иммунокоррегирующих средств в послеоперационном периоде при апоплексии яичника и внематочной беременности //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. - Зб. наук. праць.- 2002.- Вип.3 (42). - С. 151-159.

11. Позитивне рішення про видачу деклараційного патенту на винахід від 13.09.2002 “Спосіб профілактики гнійно-септичних ускладнень при внутрішньочеревних кровотечах в гінекології” на подану заявку № 2002021673.

12. Пасієшвілі Н.М. Доцільність використання імунокоректорів при внутрішньочеревних кровотечах в гінекології //Матеріали наук.-практ. конференції молодих вчених ХМАПО.- Харків, 2000.- С. 69.

13. Пасиешвили Н.М. Значение цитокинов в диагностике воспалительных послеоперационных осложнений в гинекологической практике //Матеріали наук.-практ. конференції молодих вчених ХМАПО.- Харків, 2001.- С. 59.

14. Пасиешвили Н.М., Карпенко В.Г. Интерфероны как профилактика гнойно-септических осложнений послеоперационного периода в гинекологической практике //Збірник тез конференції молодих вчених ХДМУ.- Харків.- 2002.- С. 121. (Автору належить набір хворих, клінічне та лабораторне обстеження, формулювання висновків).

15. Карпенко В.Г., Пасієшвілі Н.М., Петренко О.В., Супрун С.М. Досвід використання аутокрові при внутрішньочеревних кровотечах в гінекології //Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України, К.:”Інтермед”, 2002.- С. 49-51. (Дисертанту належить огляд літератури, набір хворих, клінічне та лабораторне обстеження, статистична обробка матеріалу).

Размещено на Allbest.ru