Імунологічний контроль променевого і комбінованого лікування онкологічних хворих

Слід окремо розглянути групу неоперованих хворих на РЛ, у яких єдиним методом лікування була променева терапія. В табл. 13 наведено частоту зустрічальності різних типів імунних реакцій до і після променевої терапії.

Таблиця 13. Розподіл частоти зустрічальності типів імунних реакцій у хворих на РЛ до і після променевої терапії

З наведених даних видно, що після променевої терапії значно зростає частота зустрічальності імунних реакцій III типу, а ІІ тип у хворих на РЛ не спостерігається ні до променевої терапії, ні після. Таким чином, резюмуючи наведений матеріал, можна зробити кілька висновків.

Імунна система у більшості онкологічних хворих перебуває в активному стані на всіх етапах комбінованої і променевої терапії, доказом чого є розвиток імунних реакцій. Наявність лейкопенії після променевої терапії також не підтверджує факту імунодепресії, про що свідчить зростання значень таких показників, IgE, ЦІК, еозинофілія, спонтанна і ФГА - індукована РБТЛ. Крім того, відзначається різниця за частотою зустрічальності I і III типів реакції в залежності від органа, в якому локалізований пухлинний процес: при РТМ переважає I тип реакції з високими значеннями IgE, ЦІК і еозинофілією, при РГЗ і РЛ - III тип реакції. Розвиток патологічних імунних реакцій вірогідно залежить від поширеності розміру пухлини, але при цьому не виявлено залежності від ступеня диференцировки пухлинної тканини.

Залежність змін у системі імунітету від HLA-фенотипу хворих на рак грудної залози і рак тіла матки. дані, отримані в різних країнах, суперечливі і неоднозначні при зіставленні через виражені етнічні відмінності в характері розподілу алельних варіантів HLA серед здорових і хворих осіб. Тому при вивченні асоційованості HLA з різними захворюваннями, у тому числі і онкологічними, бажане, на нашу думку, використання власних регіональних нормативів розподілу HLA в досліджуваній популяції.

В табл. 14 представлена частота зустрічальності окремих специфічностей HLA І класу у хворих на РГЗ і РТМ порівняно зі здоровими особами української популяції. З таблиці видно, що розподіл одних HLA I класу практично однаковий у здорових і хворих (А1, А2, А3, В35, А11, А25, В8 і т. д.), а інші відрізняються на порядок. Наприклад, такі специфічності, як А9, В7, В18 значно рідше визначалися в групі хворих на РТМ, тоді як А10, В5, В16 навпаки, частіше.

У табл. 15 показана частота зустрічальності повних і неповних HLA-фенотипів у здорових осіб та у хворих на РГЗ і РТМ, з якої видно, що розподіл частоти зустрічальності неповних HLA-фенотипів у хворих на РГЗ різко відрізняється від такого у здорових та хворих на РТМ. Якщо у останніх частота зустрічальності різних фенотипів наближається до такої у здорових осіб, то серед хворих на РГЗ явно переважають особи з трьома антигенами (34,1%) чи 2 (34,1% проти 7% у здорових осіб та 7,4% у хворих на РТМ).

Без проведення аналізу сімей не можна зробити висновок про фактичну кількість гомозигот, однак така велика частість зустрічальності дефіцитних HLA-фенотипів водночас за антигенами всіх трьох локусів свідчить, найімовірніше, на користь зниження експресії антигенних детермінант в результаті патологічного процесу чи збільшення кількості специфічних антигенів, асоційованих із виникненням злоякісних новоутворень і таких, що не визначаються стандартною панеллю анти-HLA-сироваток. У будь-якому випадку дефіцитний HLA-фенотип може розглядатися як маркер групи "ризику" за розвитком онкологічної патології, особливо ? РГЗ.

показаний раніше асоціативний зв'язок між експресією HLA І класу і числовими значеннями показників імунограми, дає підставу припустити можливість впливу HLA-фенотипу на точність визначення типів імунних реакцій.

Для цього за допомогою рівняння регресії були обчислені значення показників імунограми для хворих на РГЗ і РТМ в залежності від їх HLA-фенотипу, а потім повторно, за допомогою ЕС, проведено визначення типів імунних реакцій на кожному етапі комбінованого лікування.

В табл. 16 подано частоту зустрічальності різних типів імунних реакцій у хворих на РГЗ при первинному обстеженні, через 2 тижні після видалення пухлини, тобто перед початком променевої терапії, і після неї, визначених з урахуванням HLA-фенотипу і без нього. Порівняльний аналіз показав значне збільшення кількості хворих, у яких визначено V варіант. Відповідно зменшилася частота зустрічальності інших варіантів імунних реакцій. Так, при первинному обстеженні хворих (без урахування HLA) I тип імунної реакції визначали з частотою 0,48, а при врахуванні HLA-фенотипу - тільки 0,14; III і IV типи не визначалися зовсім, зате зустрічальність V типу збільшилася з 0,33 до 0,81.

З наведених даних видно, що після променевої терапії значно зростає частота зустрічальності імунних реакцій III типу, а ІІ тип у хворих на РЛ не спостерігається ні до променевої терапії, ні після. Таким чином, резюмуючи наведений матеріал, можна зробити кілька висновків.

За 2 тижні після видалення пухлини, тобто безпосередньо перед початком променевої терапії, частота зустрічальності V типу реакції також зросла при врахуванні HLA-фенотипу з 0,2 до 0,52, а частота зустрічальності інших типів реакції зменшилася, особливо ? III типу.

Таблиця 14. Частота зустрічальності окремих специфічностей HLA I класу у хворих на РГЗ та РТМ

Таблиця 15. Частота зустрічальності різних HLA-фенотипів у здорових осіб та у хворих на РГЗ і РТМ

По завершені курсу променевої терапії при визначенні типу імунної реакції з урахуванням впливу експресії HLA I класу на параметри імунограми у половини хворих (52%) визначався V тип, при зниженні частоти зустрічальності I і III типів реакції.

Таблиця 16. Частота зустрічальності типів імунних реакцій у хворих на РГЗ з урахуванням і без урахування HLA-фенотипу на різних етапах комплексної терапії

Таким чином, при РГЗ частоти зустрічальності різних типів імунних реакцій на всіх етапах комбінованої терапії без урахування і при урахуванні HLA-фенотипу значно відрізняються. Це пов'язано, певно, з тим, що при РГЗ має місце висока частота зустрічальності дефектних (неповних) HLA-фенотипів порівняно зі здоровими особами, що позначається на точності верифікації типу імунної реакції.

При РТМ різниця в частоті зустрічальності типів імунних реакцій при визначенні їх з урахуванням і без урахування впливу експресії HLA антигенів I класу менш істотна (табл. 17). Відзначається незначне збільшення частоти зустрічальності I, II і IV типів імунної реакції після хірургічного видалення пухлини, тобто перед початком променевої терапії, і збільшення кількості випадків V типу реакції після завершення променевої терапії. Можливо, така незначна різниця пов'язана з тим, що при РТМ кількість повних HLA-фенотипів відповідає таким у здорових осіб.

Таблиця 17. Частота зустрічальності типів імунних реакцій у хворих на РТМ з урахуванням і без урахування HLA-фенотипу на різних етапах комплексної терапії

При аналізі кожної конкретної імунограми обстежених хворих встановлено, що результати визначення типу імунної реакції без урахування і з урахуванням HLA були ідентичні там, де зміни числових значень параметрів імунограми різко відрізняються від середньостатистичних норм. У тих випадках, де показники імунограми не так значно відрізнялися від середньостатистичних норм, іноді спостерігалося розходження в визначенні типів реакцій, в основному в бік підвищення частоти V типу. Результати проведення досліджень показують, що визначення імунних реакцій з урахуванням індивідуальних характеристик досліджуваних показників імунограми, розрахованих за рівнянням регресії на основі HLA-фенотипу хворого, значно підвищує його точність, що, безумовно, позначиться на ефективності імунокоригуючої терапії.

при розгляді частоти зустрічальності деяких гаплотипів встановлено, що А2В7 доволі часто зустрічається у здорових чоловіків (р=0,22) та жінок, хворих на РГЗ (р=0,15), але рідко трапляється в здорових жінок (р=0,05) і відсутній у групі хворих на РТМ. Гаплотип В27Сw2 часто визначали в здорових чоловіків (р=0,1) і здорових жінок (р=0,12), однак він був відсутній у хворих на РТМ і визначений тільки у однієї хворої на РГЗ (р=0,02). Аналогічні дані отримано відносно гаплотипу В35Сw4, який з однаковою частотою (р=0,14) відзначено в здорових чоловіків і здорових жінок, а у хворих на РГЗ і РТМ він зустрічається значно рідше (р=0,07 і р=0,03). Зате гаплотип А2В5 визначено у хворих на РТМ з частотою 0,19, тоді як у групі здорових чоловіків ? тільки один раз (р=0,015), а в групах здорових жінок і хворих на РГЗ не зустрічався жодного разу.

Слід зазначити, що після променевої терапії помічено деякі закономірності в зміні імунного гомеостазу у хворих із вказаними гаплотипами. Так, у всіх хворих на РТМ, що мають у HLA-фенотипі гаплотип А2В5, визначено I тип імунної реакції, а у хворих на РГЗ і РТМ, що мають гаплотип В35Сw4, так же, як і у більшої частини хворих на РГЗ із гаплотипом А2В7, показники імунограми відповідають V типу, найбільш наближеному до норми. Отриманий результат свідчить про відмінності в HLA-фенотипі здорових осіб та онкологічних хворих; що особливо виражено у хворих на РГЗ. Відзначено деякі закономірності в розвитку типів імунних реакцій після променевої терапії в залежності від HLA-фенотипу хворого.

Таким чином, подані в роботі результати досліджень свідчать на користь думки про достатню збереженість імунної системи онкологічних хворих на різних етапах комбінованої терапії. Більше того, у певної кількості хворих можливий розвиток імунних реакцій, що при наявності пухлини в організмі зумовлено, можливо, з одного боку, імуногенністю пухлини, а, з іншого - особливостями імунної системи організму-пухлиноносія. Після видалення пухлини частота зустрічальності імунних реакцій I, II, III, IV типів значно зменшилася, а їх розвиток, мабуть, пов'язаний з хірургічним стресом, анестезіологічною допомогою та інтенсивною медикаментозною терапією в ранньому післяопераційному періоді. Розвиток імунних реакцій I, III типів після променевої терапії, на нашу думку, слід розглядати як прямий результат впливу іонізувального випромінення, як такого, що безпосередньо впливає на окремі субпопуляції імунокомпетентних клітин, так і такого, що сприяє появі великої кількості вільних радикалів, продуктів розпаду злоякісних і нормальних клітин.

Отже, моніторинг імунних реакцій на всіх етапах комбінованої терапії цілковито обгрунтований і навіть необхідний. Зважаючи на складність і високу вартість багатьох імунологічних досліджень, практичне здійснення моніторингу в клінічних умовах має базуватися на уніфікованих лабораторних методиках, інформативних та простих у виконанні і досить дешевих. Розв'язання підходів до аналізу результатів лабораторних досліджень, зважаючи на динамічність імунної системи, здійснюється за допомогою сучасних комп'ютерних технологій, тобто ЕС. З метою підвищення точності визначення наявності або відсутності імунної реакції, необхідно використовувати індивідуальні вихідні показники імунограми, які можна розрахувати за HLA-фенотипом за допомогою рівняння регресії.

Система імунологічного моніторингу онкологічних хворих при комбінованому і променевому лікуванні може бути представлена у вигляді алгоритму (рис. 1).

Обгрунтування імунотерапевтичних підходів до лікування променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень. Під впливом променевої терапії у більшості хворих розвивається променеві реакції та ранні променеві ушкодження. Частота їх розвитку в обстежених хворих представлена в табл. 18.

У зв'язку з тим, що хворі на РТМ отримували різні види променевої терапії: гамма-випромінення ⁶⁰Сo і гальмівне випромінення (Е=15МеВ) лінійного прискорювача електронів ЛУЕВ-15М, нами проведено порівняльний аналіз частоти розвитку променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень в рандомізованих групах при різних видах випромінення, що подано в табл. 19.

Рис. 1. Алгоритм імунологічного моніторингу онкологічних хворих.

Таблиця 18.Частота розвитку променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень у хворих на РЛ, РТМ, РГЗ

Аналіз частоти розвитку зазначених ускладнень показав, що загальні променеві реакції (астеноневротичний синдром, вегетативні порушення) і місцеві ? дерматити, ректити і цистити, частіше виникали при використанні гамма-випромінення ⁶⁰Сo, тоді як ентероколіти, частіше спостерігалися при гальмівному випроміненні лінійного прискорювача електронів.

Таблиця 19. Частота розвитку променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень у хворих на РТМ при дистанційній променевій терапії

При цьому променеві реакції і ранні променеві ушкодження супроводжувалися розвитком імунних реакцій I і III типів (табл. 20). слід зазначити, якщо променеву терапію проводили на фоні імунної реакції, то променеві реакції і ранні променеві ушкодження розвивалися вже на 1-му тижні. Якщо променеву терапію хворому починали проводити за наявності V типу імунної реакції, найбільш наближеної до норми, то розвиток променевих реакцій спостерігався на 2-4 тижні пізніше, однак при їх розвитку у хворих також визначалися I і III типи імунних реакцій. Таким чином, раннє виникнення променевих реакцій при наявності одного з типів імунних реакцій свідчить про патогенетичну роль останніх у розвитку променевих ускладнень. Відомо, що в патогенезі променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень на тканинному рівні провідними є порушення мікроциркуляції, з наступним розвитком гіпоксії і місцеві запальні реакції.

Оскільки I тип імунної реакції характеризувався високими значеннями ЦІК, IgE та еозинофілів при нормальному фагоцитозі, можна дійти висновку, що це може призводити до вивільнення біологічно активних речовин, зокрема, гістаміну, при участі HRF з тучних клітин, які викликають розширення судин (еритема), збільшення проникності їх стінок, де поряд з біологічно активними амінами велику роль відіграють імунні комплекси, що призводить до периваскулярного набряку, дисфункції кишечника (діарея).

Високий вміст ЦІК і низькі показники фагоцитозу при III типі імунної реакції можуть спричинятися до порушення мікроциркуляції з утворенням мікротромбів, розвитком місцевої гіпоксії аж до некрозу, що клінічно також проявляється еритемою, набряком, гіперпродукцією слизу, дрібними крововиливами. З цього випливає, що потенційні можливості ЦІК і біологічних амінів при I і III типах імунних реакцій, підвищуючи чутливість здорових тканин до променевого впливу, можуть служити сприятливим фоном для розвитку променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень. У зв'язку з цим розвиток клінічних проявів променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень спостерігається у даної категорії хворих після перших сеансів променевої терапії частіше і раніше. Знайдене рішення щодо можливого зниження активності процесів, які викликають мікроциркуляторні розлади, сприятиме профілактиці та лікуванню зазначених реакцій і ранніх променевих ушкоджень.

Таблиця 20. Частота розвитку імунних реакцій при променевих реакціях та ранніх променевих ураженнях

Пропонована в роботі методологія визначення типів імунних реакцій, які розвиваються в організмі онкологічного хворого в процесі променевого лікування, дозволяє визначити диференційовані підходи до вибору супровідної імунотерапії, виходячи з патогенетичної значущості кожного типу реакції.

Так, при I типі імунної реакції для блокування можливих наслідків високої концентрації ЦІК, IgE та еозинофілії доцільно застосовувати антигістамінні, а також препарати, що сприяють активізації Т-лімфоцитів: астемізол (гістамінал) ? 0,01 1 раз на день протягом 21 дня; кетотіфен ? 0,01 2 рази на день протягом 21 дня; тимоген 0,01% ? 1,0 внутрім'язово 1 раз на день протягом 10 днів.

При III типі імунної реакції з метою виведення надлишкової кількості ЦІК, підвищення функціональної активності нейтрофілів і стимуляції Т-лімфоцитів доцільно застосовувати інфузійну терапію низькомолекулярними декстранами (реополіглюкін, неогемодез), гемосорбцію, ентеросорбцію, стимулятори фагоцитозу і антитілоутворення, стимулятори дозрівання і диференцировки Т-лімфоцитів: сорбогель ? 5,0 3 рази на день за 1 годину до їжі протягом 21 дня; метилурацил ? 0,5 3 рази на день протягом 21 дня; тимоген ? 0,01% - 1,0 внутрім'язово 1 раз на день протягом 10 днів.

Імунокоригувальну терапію починали проводити відразу ж після визначення типу імунної реакції. Тому тим хворим, у яких був I чи III тип імунних реакцій перед опромінюванням, лікування проводили під час променевої терапії; при визначенні II, IV і V типів імунних реакцій імунотерапію не проводили.

Порівняльний аналіз частоти розвитку імунних реакцій після променевої терапії без імунотерапії та при проведенні імунокорекції, заснований на особливостях кожного типу імунної реакції, показав значний позитивний імунологічний ефект (табл. 21). При порівнянні з клінічними даними встановлено, що блокування імунних реакцій в процесі променевої терапії супроводжувалося зниженням частоти зустрічальності променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень чи проявами їх у більш легкому клінічному варіанті (табл. 22).

Таблиця 21. Частота зустрічальності різних типів імунних реакцій після променевої терапії при проведення імунокорекції (ІК) і без неї

Таблиця 22. Частота розвитку променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень у хворих на РЛ, РТМ і РГЗ після імунокорекції у процесі променевої терапії

Таким чином, представлений матеріал свідчить, що під впливом променевої терапії формуються різні типи імунних реакцій, які впливають на розвиток променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень.

Тимчасова імунокоригуюча терапія, яка заснована на диференційованому підході до оцінки типів імунних реакцій і розглядувана як супровідна, дозволяє істотно знизити частоту розвитку променевих реакцій, або зменшити ступінь їх тяжкості, що, в кінцевому рахунку, сприяє підвищенню ефективності променевої терапії і якості життя хворого.

ВИСНОВКИ

1. Встановлено, що імунологічні зміни в первинних онкологічних хворих відрізняются великою гетерогенністю. методом кластерного аналізу виділено 5 варіантів імунограм, що вірогідно відрізняються одна від одної. Чотири варіанти вірогідно відрізняються від імунограм здорових осіб, а п'ятий практично відповідає нормі.

2. Визначено діапазони значень імунологічних параметрів у залежності від експресії HLA I класу в здорових осіб. Виявлено граничні типи нормального імунного статусу здорових осіб, що відповідають HLA-фенотипам: А1В8В35, А1В1В35, А10А11B7B40, А2В18CW3, A25B18CW3.

3. Встановлено, що для раку грудної залози характерна висока питома вага (68,2%) хворих із дефектним HLA-фенотипом. У хворих на рак тіла матки цей показник (33,3%) практично не відрізняється від такого у здорових осіб (39,0%).

4. Констатовано наявність зв'язку між характером імунологічного реагування з урахуванням HLA-фенотипу периферичних лімфоцитів та гістологічними особливостями перебігу пухлинного процесу. при морфологічному дослідженні видаленої пухлини і прилеглих до неї тканин при І типі імунної реакції, яку характеризують високі показники IgE, ЦІК і еозинофілія та при ІІІ типі, якому властиві високі показники ЦІК і низькі показники фагоцитозу, в тканинах, що оточують пухлину, спостерігалися явища мікроваскуліту. При інших типах імунних реакцій таких змін виявлено не було.

5. Доведено, що частота розвитку імунних реакцій (особливо І і ІІІ типів) зростає із збільшенням розмірів пухлини при РГЗ, РТМ і РЛ. В повній мірі цей показник залежить від морфологічного варіанту. Так, при РГЗ вірогідно збільшена частота зустрічальності І і ІІІ типів при аденокарциномі (31,6% та 20%) і, особливо, медулярному рац (50,0% та 37,5%), на відміну від скіру (27,3% і 9,1%).

6. Існують суттєві відмінності в частоті зустрічальності різних типів імунних реакцій в залежності від локалізації пухлини. при РТМ у 50% первинних хворих визначається І тип імунної реакції, а у хворих на РГЗ тільки у 29% випадків, переважає V тип, тобто нормальна імунограма (42%). при РЛ домінують ІІІ (35%) і V (46%) типи. Після променевої терапії дані відмінності збільшуються: при РТМ І тип визначається в 71% випадків, при РГЗ і РЛ переважає ІІІ тип імунної реакції (55 і 72% відповідно).

7. на основі визначених (чітко відокремлених) варіантів імунограм розроблено експертну систему, спрямовану на здійснення імунологічного моніторингу в процесі комбінованої та променевої терапії онкологічних хворих та визначення показання і протипоказання до імунотерапії з лікувальною і профілактичною метою.

8. Комплексний клінічний аналіз променевих реакцій, ранніх променевих ушкоджень та імунологічних змін показав, що як при загальних реакціях (астеноневротичний, вегетативний синдроми), так і при локальних ускладненнях (дерматити, ректити, цистити, коліти та інші) визначаються тільки І чи ІІІ типи реакцій, які морфологічно супроводжуються мікроваскулітами.

9. Розроблено диференційований підхід до проведення супровідної імунотерапії РТМ, РГЗ і РЛ у процесі комбінованого і променевого лікування онкологічних хворих з I та III типами імунної реакцій. хворі з II, IV і V типами імунної реакції не потребують імунокоригуючої терапії.

10. проведення імунокоригуючої терапії за наявності показань сприяє підвищенню ефективності комбінованої і променевої терапії онкологічних хворих, завдяки суттєвому зниженню частоти розвитку променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень у середньому на 3050%, чи зменшення ступеня їх тяжкості.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Поповська Т.М., Раскін Л.Г., Козирева Т.В., Никифорова Н.А., Климко Є.В. Комп'ютеризована експертна система дiагностики провiдного клiнiчного синдрому i типiв iмунопатологiчних реакцiй // УРЖ. 1994. № 2. С. 8687.

Особистий внесок дисертантки: розроблена експертна система діагностики провідного клінічного синдрому і типів імунопатологічних реакцій.

2. Пономарьов І.М., Якимова Т.П., Никифорова Н.А., Лозинська І.М., Сухіна О.М., Поповська Т.М. Вплив комплексу вітамінів на деякі показники імунітету, гормонального статусу та вміст РЕА у хворих на рак молочної залози у процесі комбінованого лікування // УРЖ. 1996. № 3. С. 264267.

Особистий внесок дисертантки: вивчено стан імунної системи у хворих на рак молочної залози в процесі комбінованого лікування.

3. Поповська Т.М., Никифорова Н.А., Сухіна О.М., Сорочан П.П., Міхановський О.А., Старенький В.П., Пономарьов І.М. Типи імунних реакцій у онкологічних хворих у процесі оперативно-променевого лікування // УРЖ. 1996. №3. С. 260263.

Особистий внесок дисертантки: вивчено типи імунних реакцій у онкологічних хворих.

4. Никифорова Н.А., Поповська Т.М., Калмикова І.Я., Москаленко І.П. Підсумки та перспективи вивчення імунних порушень радіаційного генезу в лабораторії радіаційної імунології Харківського НДІ медичної радіології // УРЖ. 1995. № 3. С. 200203.

Особистий внесок дисертантки: вивчено імунні порушення у онкологічних хворих у процесі променевої терапії.

5. Поповська Т.М. Сучасний стан проблеми імунології раку // УРЖ. 1996. № 4. С. 384386.

6. Москаленко І.П., Поповська Т.М., Старенький В.П., Сорочан П.П., Копосова С.А. Рівні імуноглобуліну Е (IgE) у сироватці крові і динаміка пухлинного процесу після променевої терапії хворих на рак легень // УРЖ. 1997. № 3. С. 277279.

Особистий внесок дисертантки: вивчено динаміку пухлинного процесу після променевої терапії в залежності від рівня імуноглобуліну Е.

7. Поповская Т.Н. Компьютерная диагностическая экспертная система поддержки врачебных решений // Укра. журн. мед. техн. і технол. 1997. № 34. С. 9497.

8. Поповская Т.Н., Сорочан П.П., Никифорова Н.А. Комплексная диагностика иммунных реакций у онкологических больных в процессе комбинированного лечения // Журн. практ. врача. 1998. № 1. С. 2426.

Особистий внесок дисертантки: розроблено комплексну діагностику імунних порушень у онкологічних хворих на різних етапах комбінованого лікування.

9. Поповська Т.М. Гіперсенситивні реакції онкологічних хворих у процесі комбінованого лікування // УРЖ. 1998. № 2. С. 173175.

10. Поповська Т.М. Імунологічний моніторинг гіперсенситивних реакцій у онкологічних хворих під час комбінованої терапії. 1. Асоціація параметрів імунограми із HLA-комплексом у здорових донорів // УРЖ. 1998. № 2. С. 169172.

11. Поповська Т.М. Асоціаційні зв'язки між HLA-фенотипом онкологічних хворих та розвитком гіперсенситивних реакцій.- УРЖ. 1998. № 3. С. 300302.

12. Поповська Т.М., Прохач Н.Е., Сорочан П.П. Імунні реакції у онкологічних хворих у процесі комбінованого лікування // УРЖ. 1999. №2. С. 188191.

Особистий внесок дисертантки: вивчено імунні реакції у онкологічних хворих на етапах променевого лікування.

13. Поповська Т.М. Стан імунної системи у хворих на рак грудної залози, тіла матки та легень // УРЖ. 2000. № 1. С. 5560.

14. Поповская Т.Н. Иммунология рака. Современные представления и противоречия // Междунар. мед. журн. 2000. №1, Т. 6. С. 8084.

15. Поповская Т.Н. Ассоциативная связь показателей иммунограммы и HLA I класса лейкоцитов периферической крови здоровых людей // Вісн. пробл. біол. і мед. Полтава, 2000. № 2.- С. 1931.

16. Поповская Т.Н. Иммунологические особенности организма и их связь с развитием иммунных реакций у онкологических больных в процессе лучевой терапии ?? Вестник морской медицины.? Одесса, 2000.? № 3.? С. 7075.

17. Поповская Т.Н. Возможности использования результатов иммунологических исследований для оценки состояния иммунной системы онкологических больных ?? Междунар. мед. журн.? 2001.? Т. ІХ, Вип. 2.? С. 5357.

18. Поповська Т.М., Калмиков Л.З., Сорочан П.П., Прохач Н.Е. Променеві реакції при дистанційній терапії гамма-випроміненням ⁶⁰Со та гальмівним випроміненням лінійного прискорювача електронів ? УРЖ.? 2001.? Т. ІХ, Вип. 2.? С. 190192.

Особистий внесок дисертантки: вивчено та проаналізовано частність променевих реакцій при різних методах променевого лікування.

19. Поповская Т.Н., Сорочан П.П. Обоснование иммунокорригирующей терапии лучевых реакций и ранних лучевых повреждений ?? Междунар. мед. журн.? 2001.? № 3.? С. 7883.

Особистий внесок дисертантки: вивчено ефективність лікування променевих реакцій та ранніх променевих ушоджень з використанняи імунокоригуючої терапії.

20. Радзішевська Є.Б., Попівська Т.М., Гладкова О.М., Солодовнікова О.О. Застосування кластерного аналізу в описі системи імунологічного гомеостазу онкологічних хворих УРЖ. 2002. № 2. С. 174181.

Особистий внесок дисертантки: імунологічні дослідження, інтерпретація результатів кластерного аналізу.

21. Поповська Т.М., Сорочан П.П., Прохач Н.Є. Вибір критеріїв індивідуалізації супровідної імунотерапії хворих на рак грудної залози та рак легень Збірка наук. праць співроб. КМАПО. 2002. Вип. 11. Кн. 2. С. 270274.

Особистий внесок дисертантки: розробка науково-обгрунтованих критеріїв супровідної імунотерапії.

22. Поповська Т.М. патент № 31830А Україна, UA МПК G01N 33?53. Спосіб оцінки стану имунної системи онкологічного хворого; Інститут мед. радіол.? № 98115809; Заявл. 03.11.1998; Опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7-II

23. Поповська Т.М., Сорочан П.П. патент № 31738А Україна, UA МПК А61К 35?14. Спосіб імунокорекції у комплексному лікуванні онкологічних хворих; Інститут мед. радіол.? № 98105656; Заявл. 27.10.1998; Опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7II

24. патент № 32334А Україна ,UA МПК А 61В 10?00. Спосіб профілактики ускладнень у процесі комплексного лікування онкологічних хворих ?Поповська Т.М, Сорочан П.П., Нікіфорова Н.А., прохач Н.Е., Сухіна О.М., Міхановський О.А., Пономарьов І.М., Тарасова О.М.; Інститут мед. радіол.? № 99042017; Заявл. 09.04.1999; Опубл. 15.12.2000. Бюл. № 7II

25. Поповська Т.М., Никифорова Н.А., Сорочан П.П. Методичнi пiдходи до корекцiї гiперсенситивних реакцiй у залежностi вiд HLA-фенотипу на етапi променевої терапiї онкологiчних хворих / Iнформ. лист. 2 с.

26. Поповская Т.Н., Раскин Л.Г. Экспертные системы в задачах принятия решений в условиях неопределенности // Тез. доп. міжнар. науково-практич. конф. “Бізнес і наука” -Феодосія, 1992. С. 4748.

27. Поповская Т.Н., Раскин Л.Г., Козырева Т.В., Никифорова Н.А., Калмыкова И.Я. Применение современных информационных технологий для диагностики иммунопатологических состояний // Тези доп. Укр. науково-практич. конф. “Применение математических методов и вычислительной техники в медикогигиенических исследованиях”. 1993. С. 110111.

28. Kozyreva T.V., Popovskaya T.N., Nikiforova N.A., Kalmykova I.I. Computer technology of diagnostics of immunity disturbance // Computer medicine'93. Intern. Conf., Ukraine. Kharkov. 1993. P.1516.

29. Popovskaya T.N., Raskin L.G., Klimko E.V. Diagnostical Expert Systems. The analy sis of problems // :Computer medicine'93. Intern. Conf., Ukraine. Kharkov, 1993. P.68

30. Popovskaya T.N., Raskin L.G., Klimko E.V. Интеллектуализация процесса принятия решений в диагностических экспертных системах // Micro CAD-System'93. Intern. Computer Science Meeting. Kharkov,1993. P.149151.

31. Пилипенко М.I., Козирєва Т.В., Поповська Т.М., Никифорова Н.А., Калмикова I.Я., Міхановський О.А. Особливостi стану iмунiтету хворих на рак ендометрiя при променевiй терапiї гальмiвним випромiненням лiнiйного прискорювача електронiв // Тези доп. республ. наук.-практ. конф. ”Сучаснi науковi та органiзацiйнi проблеми променевої терапiї в Українi”. Харкiв, 1994. С.3839.

32. Поповская Т.Н., Раскин Л.Г., Климко Е.В. Медицинские диагностические экспертные системы. Современные подходы // Матер. мед. секции междунар. семинара “Организация научных исследований и высшего образования в Израиле и Украине”. Харьков, 1994. С.2122.

33. Индивидуальные особенности иммунной реактивности человека в зависимости от HLA-фенотипа лейкоцитов // Матер. мед. секции междунар. семинара “Организация научных исследований и высшего образования в Израиле и Украине”. Харьков, 1994. С.2122.

34. Поповська Т.М., Никифорова Н.А., Сорочан П.П. Деякi пiдходи до цiлеспрямованої iмунокоригуючої терапiї у процесi лiкування онкологiчних хворих // Тези доп. Укр. конгр. радiологiв. 1995. C.136.

35. Поповська Т.М., Никифорова Н.А., Сорочан П.П., Прохач Н.Е., Калмикова I.Я. Новi методичнi пiдходи до дiагностики iмунних порушень у онкологiчних хворих на етапi променевої терапiї // Тези доп. Укр. конгр. радiологiв. 1995. С.136.

36. Поповська Т.М., Никифорова Н.А., Сорочан П.П., Прохач Н.Е., Сухiна О.М., Старенький В.П. Деякi принципи рацiональної терапевтичної тактики корекцiї iмунних порушень у онкологiчних хворих на етапi променевої терапiї // Тези доп. науково-практ. конф. “Науковi та органiзацiйнi проблеми променевої терапiї в Українi”. Харкiв, 1995. C.1314.

37. Поповская Т.Н., Сорочан П.П. Купирование ранних лучевых реакций у больных раком молочной железы путем индивидуализированной коррекции гиперсенситивных реакций // Матер. III ежегод. Рос. онкол. конф. СПетербург, 1999. С.132.

Ключовi слова українською мовою:

Ключові слова: онкологічні хворі, променеві реакції, ранні променеві ушкодження, імунологічний контроль.

Ключовi слова росiйською мовою:

Ключевые слова: онкологические больные, лучевые реакции, ранние лучевые повреждения, иммунологический контроль.

Ключовi слова англiйською мовою:

Key words: cancer patients, radiation reactions, early radiation lesions, immunological control.

АНОТАЦIЯ УКРАЇНСЬКОЮ МОВОЮ

Дисертація присвячена рішенню актуальній задачі для клінічної онкології і радіології - підвищенню ефективності променевої терапії у онкологічних хворих шляхом зниження частоти розвитку променевих реакцій і променевих ушкоджень. У межах даної загальної проблеми першорядне значення має вивчення особливостей імунних реакцій, що виникають у ході комбінованої і променевої терапії, їх зв'язку з розвитком променевих реакцій та ранніх променевих ушкоджень, що створило передумови для розробки обґрунтованої й адекватної стратегії і тактики імунокоригуючої терапії. При цьому особливу роль відігравала задача розробки простого та зручного в клінічних умовах моніторингу, який дозволив здійснювати оперативний контроль стану імунних реакцій та ефективності проведеної імунокорекції.

Матеріали даного дослідження базуються на аналізі результатів лікування 389 хворих (189 - РГЗ, 124 - РТМ, 76 - РЛ).

Встановлено, що імунологічні зміни в первинних онкологічних хворих відрізняются великою гетерогенністю. методом кластерного аналізу виділено 5 варіантів імунограм, що вірогідно відрізняються одна від одної. Чотири варіанти вірогідно відрізняються від імунограм здорових осіб, а п'ятий практично відповідає нормі. Визначено діапазони значень імунологічних параметрів у залежності від експресії HLA I класу в здорових осіб. Виявлено граничні типи нормального імунного статусу здорових осіб, що відповідають HLA-фенотипам: А1В8В35, А1В1В35, А10А11B7B40, А2В18CW3, A25B18CW3. У результаті порівняння HLA-фенотипів здорових осіб і хворих на РГЗ встановлено, що серед онкологічних хворих високий відсоток з дефектним HLA-фенотипом (68,2%), у хворих на РТМ частота дефектних HLA-фенотипів відповідає такій у практично здорових осіб (33,3 і 39,0% відповідно). Встановлено зв'язок між характером імунологічного реагування з урахуванням HLA-фенотипу периферичних лімфоцитів та гістологічним особливостями перебігу пухлинного процесу. При морфологічному дослідженні видаленої пухлини і прилеглих до неї тканин при І типі імунної реакції, яку характеризують високі показники IgE, ЦІК і еозинофілія, а також при ІІІ типі, якому властиві високі показники ЦІК і низькі показники фагоцитозу, в тканинах, що оточують пухлину, спостерігалися явища мікроваскуліту. При інших видах імунних реакцій таких змін виявлено не було. Показано, що частота розвитку виявлених типів імунних реакцій зростає із збільшенням розмірів пухлини при РГЗ, РТМ та РЛ, особливо І і ІІІ типів. При РГЗ вірогідно збільшена частота зустрічальності І і ІІІ типів при аденокарциномі і, особливо, медулярному раці, на відміну від скіру. Існують суттєві відмінності в частоті зустрічальності І і ІІІ типів імунних реакцій в залежності від локалізації пухлини: при РТМ у 50% первинних хворих визначається І тип імунної реакції, а у хворих на РГЗ тільки в 29% випадків, переважає ж V тип, тобто нормальна імунограма (42%) і при РЛ домінують ІІІ (35%) і V (46%) типи. Після променевої терапії дані відмінності збільшуються. при РТМ І тип визначається в 71% випадків, при РГЗ і РЛ переважає ІІІ тип імунної реакції (55 і 72% відповідно). на основі отриманих варіантів імунограм розроблено експертну систему, яка дозволяє здійснювати імунологічний моніторинг в процесі комбінованої та променевої терапії онкологічним хворим та визначати показання і протипоказання для імунокорекції з лікувальною і профілактичною метою. Спільний клінічний аналіз променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень та імунологічних змін показав, що як при загальних реакціях (астеноневротичний, вегетативний синдроми), так і при локальних ускладненнях (дерматити, ректити, цистити, коліти та інші) визначаються тільки при І чи ІІІ типах реакцій, які морфологічно супроводжуються мікроваскулітами. Розроблено диференційований підхід до проведення супровідної імунотерапії РТМ, РГЗ і РЛ у процесі комбінованої і променевої терапії у онкологічних хворих з I та III типами імунної реакцій; хворі з II, IV і V типами імунної реакції не потребують імунокоригуючої терапії. проведення імунокоригуючої терапії за наявності показань забезпечує підвищення ефективності комбінованої і променевої терапії онкологічних хворих, знижуючи частоту розвитку променевих реакцій і ранніх променевих ушкоджень, чи зменшення ступеня їх тяжкості, що сприяє поліпшенню якості життя хворих.

АНОТАЦIЯ РОСIЙСЬКОЮ МОВОЮ

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07. - онкология. Институт медицинской радиологии им. С.П. Григорьева Академии медицинских наук Украины. - Харьков, 2002

Диссертация посвящена решению актуальной для клинической онкологии и радиологии задачи повышения эффективности путем снижения частоты развития лучевых реакций и ранних лучевых повреждений. В рамках общего направления изучены особенности иммунных реакций, возникающих в ходе комбинированного и лучевого лечения и их связь с развитием лучевых осложнений. На основе полученных результатов разработана система иммунологического контроля, позволяющего определять типы иммунных реакций и обосновывать выбор иммунотерапии.

Цель исследования: повысить эффективность комбинированной и лучевой терапии путем разработки иммунотерапевтических подходов к лечению и профилактике лучевых реакций и ранних лучевых повреждений на основе системы иммунологического контроля.

Для достижения цели решены следующие задачи: изучить динамику изменений иммунологических показателей онкологических больных на этапах комбинированной и лучевой терапии с последующим выделением вариантов иммунных реакций; изучить ассоциативные связи между экспрессией антигенов I класса Главного комплекса гистосовместимости лимфоцитами периферической крови и показателями иммунограммы здоровых лиц и онкологических больных; на основе современных компьютерных технологий разработать экспертную систему определения типа иммунной реакции по результатам исследования иммунограмм онкологических больных с учетом HLA - фенотипа и алгоритм иммунологического мониторинга на всех этапах комбинированной и лучевой терапии; выявить связь между различными типами иммунного реагирования и развитием лучевых реакций и ранних лучевых повреждений; на основе совместной оценки результатов иммунологического мониторинга и клинических проявлений лучевых реакций и ранних лучевых повреждений; обосновать иммунотерапевтические подходы к повышению эффективности комбинированного и лучевого лечения онкологических больных; оценить эффективность сопроводительной иммунотерапии в лечении лучевых осложнений.

Материалы данного исследования основаны на анализе результатов клинико-иммунологического обследования и лечения 389 онкологических больных (189 - РГЖ; 124 - РТМ; 76 - РЛ) в Институте медицинской радиологии им. С.П. Григорьева АМН Украины с 1993 по 1999 гг.

Обследовано 100 практически здоровых лиц (65 мужчин, 35 женщин). Больные РГЖ и РТМ получали комбинированную терапию, больные РЛ - лучевую терапию.

В результате проведенных исследований установлено, что иммунологические изменения у первичных онкологических больных отличаются большой гетерогенностью. Методом кластерного анализа выделено 5 вариантов иммунограмм, которые достоверно отличаются друг от друга. Четыре варианта достоверно отли...