Патогенетичне обґрунтування принципів профілактики дермато-респіраторного синдрому у дітей з атопічним дерматитом

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

УДК 616.5-001/-002-092-053.2-084

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ПРИНЦИПІВ ПРОФІЛАКТИКИ ДЕРМАТО-РЕСПІРАТОРНОГО СИНДРОМУ У ДІТЕЙ З АТОПІЧНИМ ДЕРМАТИТОМ

14.01.10 - ПЕДІАТРІЯ

Приходько Валентина Олексіївна

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ України (м. Полтава)

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Крючко Тетяна Олександрівна, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, завідуюча кафедрою госпітальної педіатрії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Ласиця Ольга Іларіонівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідуюча кафедрою педіатрії №1

доктор медичних наук, професор

Тяжка Олександра Василівна, Національний медичний Університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Завідуюча кафедрою педіатрії №1

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики дитячих хвороб

Захист відбудеться “21” січня 2003 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю “Педіатрія”, “Акушерства та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “16” грудня 2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

дерматит атопічний респіраторний циклоферон

Актуальність проблеми. Алергічна патологія являється однією з актуальних проблем сучасної медицини. Згідно даних Всесвітньої організації охорони здоров'я алергічні захворювання займають одне з провідних місць в структурі захворюваності та постійно спостерігається тенденція до зростання їх поширеності (Балаболкин И.И., 1998; Ласиця О.І., 1998; Frew A.J., 2001). Епідеміологічні дослідження останніх років, проведені в ряді країн світу свідчать, що кожний п'ятий житель планети має ті чи інші прояви алергічних реакцій (Акопян А.З., 1999; Bonini S, 2001; Frew A.J., 2001).

Спостерігається значне зростання поширеності алергічних захворювань в дитячій популяції та трансформація їх клінічної картини: дебют перших проявів відмічається в ранньому віці, обтяжується перебіг з тенденцією до хронічного та рецидивуючого, збільшується кількість комбінованих форм алергії, розвивається резистентність до традиційних методів лікування (Ласица О.И., 1998; Акопян А.З, 1999; Гервазиева В.Б., 2001).

На сучасному етапі алергічні захворювання відносять до групи мультіфакторних з полігенним типом успадкування, що розвиваються внаслідок комплексного впливу ендогенних та екзогенних чинників. Ряд дослідників (Шамова А.Г. и др., 1997; Bonini S, 2001; Frew A.J., 2001) пов'язують особливості сучасного перебігу алергічних захворювань з дією значного комплексу несприятливих факторів навколишнього середовища. Головними з них являються еволюція та розширення спектру алергенів, що діють на організм в умовах широкого застосування медикаментозних препаратів та вакцин, порушення екологічного балансу, впровадження в побут хімічних речовин.

Останнім часом спостерігається збільшення кількості хворих з поліорганним алергічним ураженням, до якого відноситься дермато-респіраторний синдром (поєднання бронхіальної астми та атопічного дерматиту). На думку ряду авторів дермато-респіраторний синдром відображає еволюцію “атопічної хвороби” в організмі дитини (Балаболкин И.И., 1998; Казначеева Л.Ф. и др., 1999). До первинних клінічних проявів атопії належать мінімальні ознаки дитячої екземи, що в більшості випадків виникають на першому році життя. В подальшому спостерігається прогресування і трансформація мало вираженого патологічного процесу в окрему нозологічну одиницю - атопічний дерматит. Одночасно або послідовно з ураженням шкіри виникають патологічні прояви в інших органах і системах організму (шлунково-кишковому тракті, нирках та інших) (Гюллинг Е.В., 1997; Гущин И.С., 2001). Еволюційний розвиток атопічного процесу має певну послідовність:

атопічний конституційний дерматит > атопічна екзема > дермато-мукозний > дермато-респіраторний синдром

“Кінцевим продуктом” в реалізації “атопічного ланцюгу” є бронхіальна астма. В той же час патогенетичні механізми формування дермато-респіраторного синдрому вивчені недостатньо.

Наявність декількох шокових органів та виражена полівалентна сенсибілізація при дермато-респіраторному синдромі приводять до безперервно-рецидивуючого перебігу захворювання та складності у виборі тактики лікування, що обумовлює актуальність вивчення факторів ризику розвитку бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом з метою попередження її виникнення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Української медичної стоматологічної академії МОЗ України “Запальні та незапальні хвороби органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних, стресових, імунологічних, метаболічних та інших факторів. Стан гемо-гомеостазу, гемодинаміки при застосуванні традиційних та нетрадиційних засобів лікування” (№ держ. реєстрації 0198 U 000134).

Мета роботи. Розробка профілактичних заходів для попередження розвитку бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом на основі вивчення факторів ризику та аналізу патогенетичних механізмів формування дермато-респіраторного синдрому.

Задачі дослідження:

1. На основі проведеного мультіфакторного аналізу визначити основні фактори, що сприяють розвитку дермато-респіраторного синдрому у дітей.

2. Вивчити вікові клінічні особливості перебігу дермато-респіраторного синдрому у дітей та виділити групи ризику розвитку цього синдрому серед дітей з атопічним дерматитом.

3. Дослідити патогенетичні механізми (алерго-імунологічні, вегетативні) формування дермато-респіраторного синдрому.

4. Вивчити дію циклоферону на імунний статус дітей з групи ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому.

5. Розробити та патогенетично обґрунтувати комплекс профілактичних заходів з метою запобігання формування бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом.

Об'єкт дослідження. Атопічний дерматит та дермато-респіраторний синдром у дітей віком від 2 до 14 років.

Предмет дослідження. Характер сенсибілізації, стан імунної та вегетативної нервової систем у дітей з дермато-респіраторним синдромом та атопічним дерматитом.

Методи дослідження. Загальноклінічні, алергологічні, імунологічні, інструментальні, аналітико-статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на фактичному клінічному матеріалі встановлені особливості формування та перебігу дермато-респіраторного синдрому у дітей. Визначені головні фактори, що сприяють розвитку бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом. Досліджені вікові особливості етіологічої еволюції сенсибілізації, стану імунної та вегетативної систем у дітей з дермато-респіраторним синдромом.

Обґрунтована та розроблена схема диспансерного спостереження і диференційованих профілактичних заходів дітям, хворим на атопічний дерматит, з групи ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому. Доведена профілактична та лікувальна ефективність застосування препарату циклоферону у дітей даної групи та позитивний вплив його на імунний статус дитини при дермато-респіраторному синдромі.

Практичне значення результатів. Виявлені фактори ризику розвитку та патогенетичні особливості формування дермато-респіраторного синдрому дозволили практично визначити серед хворих дітей на атопічний дерматит групи ризику формування бронхіальної астми для ефективного здійснення профілактичних заходів по попередженню її виникнення.

На підставі математичного моделювання розроблена і запропонована таблиця диференційованого прогнозування у дітей з атопічним дерматитом вірогідності ризику розвитку бронхіальної астми.

Науково обгрунтована і впроваджена в клінічну практику система диспансерного спостереження дітей з атопічним дерматитом з використанням превентивного реабілітаційного комплексу призначень, що включає гіпоалергенний побут, індивідуальну гіпоалергенну дієту, загальнооздоровчі заходи, диференційовану імунокорегуючу терапію. Розроблені критерії для включення в комплексну лікувально-профілактичну програму дітям з атопічним дерматитом препарату циклоферон.

Результати проведених досліджень впроваджено в практичну роботу обласних та міських дитячих лікарень м.м. Полтави, Чернігова, Чернівців.

Особистий внесок здобувача у розробку наукових результатів, що виносяться на захист. Автор самостійно узагальнила спеціальну літературу та визначила головні задачі досліджень, розробила методологію досліджень, обстежила дітей, провела клініко-функціональні, біохімічні та імунологічні дослідження, провела аналіз медичної документації дітей з груп спостереження. Дисертантом особисто проводилась систематизація та математична обробка одержаних даних, аналіз та узагальнення результатів, формулювання усіх положень та висновків.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження доповідались та обговорювались на Х з'їзді педіатрів України (Київ, 1999), 4-й науково-практичній конференції з актуальних питань алергології, клінічної та лабораторної імунології (Київ, 1999), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Екологія та здоров'я дітей” (Чернівці, 1999), Полтавській регіональній науково-практичній конференції “Лікування та профілактика захворювань органів дихання та супутньої патології з боку серцево-судинної системи і ЛОР-органів у дітей” (Полтава, 1999), V науково-практичній конференції з актуальних питань алергології, клінічної та лабораторної імунології (Київ, 2000), міжнародній науково-практичній конференції “Вплив екологічного оточення на стан здоров'я дітей” (Полтава, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 5 статей у журналах виданнях, 5 тез доповідей науково-практичних конференцій та з'їздів, 1 деклараційний патент на винахід “Спосіб профілактики та лікування алергічних захворювань у дітей” № 2001053041 (15.02.2002. Бюл.№2).

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, характеристики матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, викладена на 150 сторінках друкованого тексту. Робота ілюстрована 37 таблицями, 6 рисунками, які займають 2 сторінки. Бібліографія містить 232 джерела і займає 19 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 246 дітей віком від 2 до 14 років, з них 94 дитини з дермато-респіраторним синдромом, 122 дітей з атопічним дерматитом, які знаходились на лікуванні та обстеженні в алергологічному відділенні обласної дитячої кілінічної лікарні та алергологічному кабінеті обласної дитячої поліклініки, м. Полтави за період з 1997 по 2000 роки. Контрольну групу склали 30 здорових дітей, аналогічних за віком та статтю. Верифікація діагнозу “бронхіальна астма” проведена за результатами комплексного клініко-лабораторного обстеження згідно “Консенсусу по питанням діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей” (ІІ з'їзд фтизіатрів та пульмонологів, Київ, 1998р.), “атопічного дерматиту” згідно діагностичних критеріїв, запропонованих J. Hanifikin et C. Rajka, ступінь важкості атопічного дерматиту оцінювали за допомогою системи SCORAD.

Комплекс алергологічних методів обстеження включав: збір алергологічного анамнезу, шкірні скарифікаційні тести з побутовими, епідермальними, пилковими, харчовими, грибковими алергенами (виробництва м/п “Імунолог”, м.Вінниця, Україна). Діагностика харчової алергії проводилась за допомогою харчового щоденника з використанням елімінаційно-провокаційних тестів, реакції лейкоцитолізу в модифікації А.М. Потьомкіної. Рівень загального імуноглобуліну Е сироватки крові визначався імуноферментним методом (набори “Roche Diagnostic Systems”).

Функціональний стан гуморальної ланки імунітету з визначенням рівня імуноглобулінів А, M, G в сироватці крові методом імуноферментного аналізу (набори п/п Г.С. Кулакової, м. Харків) та рівня секреторного імуноглобуліну А в слині методом радіальної імунодифузії в гелі (Manchini G. et al., 1965) з використанням антисироваток виробництва Росії.

Оцінка Т-клітинної ланки імунітету проводилась за методом К.А. Лебедєва та І.Д. Понякіної шляхом визначення рівня Т-лімфоцитів та їхньої активності в реакції розеткоутворення, субпопуляцій Т-лімфоцитів: теофілінрезистентних та теофілінчутливих. Фагоцитарну активність нейтрофілів визначали за допомогою інкубації клітин з частками латексу.

Для ідентифікації поверхневих структур лімфоцитів використовували метод непрямої імунофлюоресценції за допомогою моноклональних антитіл (набори виробництва Інституту експериментальної патології і радіобіології, м. Київ). В якості других антитіл використовували анти- F (ab)₂ - антитіла, мічені ФІТЦ. Визначали експресію CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+, CD23+ диференціювальних антигенів лімфоцитів.

Функціональну активність Т-хелперів 2-го типу проводили вивчаючи концентрацію в сироватці крові інтерлейкіну-4 за допомогою імуноферментного аналізу (набори виробництва “БАТ”, м.Харків).

Для оцінки функції зовнішнього дихання використовували спірографію та пікфлоуметрію, виявлення супутньої патології з боку травної системи проводили за допомогою ультразвукового дослідження органів черевної порожнини, дуоденального зондування, фіброгастродуоденоскопії, визначення кислотності шлункового соку методом інтрагастральної рН-метрії.

Дослідження стану вегетативної нервової системи проводили методом кардіоінтервалографії (Белоконь М.А., Кубергер М.Б., 1989).

Всі одержані цифрові дані оброблені статистично з визначенням критерію Ст'юдента для абсолютних чисел, різницю показників вважали вірогідною при значенні Р<0,05. При проведенні клініко-статистичного аналізу і клінічної характеристики обстежених дітей для оцінки відносних величин і їх вірогідності між окремими групами користувались критерієм ц (кутового перетворення Фішера). Обробку отриманих даних проводили за допомогою комп'ютерного пакету програм Statgrafics-Plus. З метою виявлення груп ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому використовували послідовний аналіз Вальда (Гублер Е.В., 1978).

Результати та їх обговорення. В результаті проведених досліджень виявлені закономірності у формуванні та етіологічній еволюції дермато-респіраторного синдрому (ДРС) у дітей. Проведений клініко-генеалогічний аналіз показав, що спадкова схильність являється одним з головних факторів ризику розвитку даного синдрому. Так, показник успадкування схильності до алергічних реакцій був вірогідно вищий в групі дітей з поєднаним синдромом, порівняно з групою дітей, хворих на атопічний дерматит (87,23% проти 63,56%, р<0,05). Встановлено, що успадковується не лише схильність до алергічних реакцій, але і ознаки органоспецифічності: в сім'ях дітей з дермато-респіраторним синдромом частіше спостерігалась схильність до респіраторних форм алергії (57,44% проти 25,42%, р<0,05), а у дітей з атопічним дерматитом (АД) - до шкірних (49,15% проти 36,17%, р<0,05). Дані спадкового анамнезу показали, що ризик виникнення бронхіальної астми при успадкуванні схильності до атопії залежить від ступеню спорідненості і збільшується при наявності алергічних реакцій зі сторони матері та акумуляції її в декількох членів родини. Клінічні спостереження свідчать, що у хворих з наявністю спадкової схильності до алергії відмічався більш ранній дебют захворювання: атопічного дерматиту - з перших місяців життя, бронхіальної астми - з перших років життя.

Встановлено, що передумови для формування алергічно зміненої реактивності виникають ще до народження дитини. Згідно наших досліджень, в групі дітей з дермато-респіраторним синдромом спостерігалась вірогідно більша частота несприятливих пре- та антенатальних факторів (патологія вагітності 77,66% та 51,7% відповідно, р<0,05; пологів 61,7% та 40,68%, р<0,05). Дані спостережень свідчать, що в обстежених дітей з антенатальною гіпоксією та перинатальним ураженням ЦНС в катамнезі відмічалась більш рання маніфестація і важкий перебіг алергічних захворювань, зокрема, бронхіальна астма виникала в перші роки життя, а бронхообструктивний синдром спостерігався вже при першому епізоді ГРВІ.

Проведені дослідження дозволяють зробити висновок, що наступним етапом у формуванні дермато-респіраторного синдрому є розвиток у дітей харчової алергії, яка являється стартовою для виникнення інших видів сенсибілізації. Даний факт пояснюється феноменом перехресної гіперчутливості (Балаболкин И.И., 1997). Наші дослідження показали, що маніфестація харчової сенсибілізації в обох групах дітей відбувалась у вигляді атопічного дерматиту. Катамнестичні дані свідчать про те, що дебют та ступінь важкості атопічного дерматиту мають значення для ризику розвитку бронхіальної астми у дітей. Так, у дітей з ДРС шкірні прояви маніфестували значно раніше (в 73% - до 3-х місяців, в 91% - до 6 місяців та в 96% - до 1 року), ніж в групі дітей з ізольованим АД (відповідно 43%, 70%, 81%). За допомогою індексу SCORAD, встановлено, що в групі дітей з ДРС вірогідно частіше спостерігався важкий перебіг захворювання (35,1%), порівняно з хворими на атопічний дерматит (23,73%, р<0,05).

Результати наших досліджень демонструють, що до факторів, які індукують розвиток поєднаних форм алергії, відноситься нераціональне вигодовування дітей на першому році життя, зокрема частота штучного вигодовування вірогідно переважала в групі дітей з ДРС порівняно з хворими на АД (76,6% та 50,0%, р<0,05). Клінічні спостереження показали прямо пропорційну залежність між терміном початку штучного вигодовування, введенням прикорму та маніфестацією перших клінічних проявів атопічного дерматиту в обстежених дітей.

Перший епізод бронхіальної астми відмічався, в переважній більшості випадків, протягом перших шести років життя (в 56% випадків - у віці до 3-х років, в 22% - від 3 до 6 років) і виникав на фоні гострих респіраторних захворювань, - це, на нашу думку, трактується як третій етап розвитку дермато-респіраторного синдрому, а вірусна інфекція - як тригер дебюту астми та провокатор наступних загострень. Роль респіраторних вірусів у формуванні астми пов'язують з функціональними та патоморфологічними змінами дихальних шляхів, пригніченням клітинного імунітету, дисбалансом імунорегуляторних субпопуляцій і підсиленням гіперпродукції ІgЕ, що підвищує ризик розвитку в подальшому бронхообструкції (Охотнікова О.М., 1999; Казначеева Л.Ф., 2001; Walls R.S, 2001).

Отже, наші дослідження дозволяють вважати критичним періодом для розвитку бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом перші 6 років життя, а головним провокуючим фактором - гостру респіраторну вірусну інфекцію. На даному етапі при збереженні значимості харчової алергії формується сенсибілізація до інгаляційної групи алергенів та медикаментозних препаратів. В групі дітей з ДРС частіше зустрічалась сенсибілізація до побутових алергенів порівняно з хворими на АД (70,21% та 29,66%, р<0,05). Формування пилкової алергії, яке згідно наших досліджень виникало переважно у віці 7-9 років, індукувало другий пік дебюту бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом.

Спостереження показали, що моновалентний характер сенсибілізації визначався лише в перші місяці захворювання. В подальшому відмічалась кореляція полівалентності сенсибілізації щодо віку хворого і терміну захворювання та формування феномену так званого “алергічного маршу” - поєднання та нашарування різних видів сенсибілізації. Врахування феномену адитивності (сумації) дає можливість розробити профілактичні заходи на різних етапах становлення ДРС.

Виявлено, що до факторів ризику розвитку бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом відноситься алергічний риніт, частота якого в групі дітей з ДРС вірогідно переважала відносно порівнюваної групи (55% проти 24%, р<0,05). Ряд авторів підкреслюють тісний функціональний зв'язок між слизовою оболонкою бронхів і носу та спільність їх патогенетичних механізмів, використовуючи в таких випадках термін “єдиного захворювання дихальних шляхів” (Овчаренко С.И. и соавт., 1998; Kateralis C.H., 2001).

Математична обробка виявлених факторів ризику розвитку ДРС дозволила обчислити діагностичні коефіцієнти (бали) та розробити формалізовану таблицю прогнозування формування бронхіальної астми у дітей з АД (табл.1).Виходячи з загальної кількості набраних балів та керуючись визначеними критичними сумами діагностичних коефіцієнтів серед дітей з атопічним дерматитом можна виділити наступні групи ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому: 1) група мінімального ризику - 70 балів; 2) група уваги - 70-130 балів; 3) група високого ризику - більше 130 балів.

Вивчаючи особливості імунної системи обстежених дітей, встановлено, що в обох групах обстежених хворих спостерігався високий рівень імуноглобуліну Е. В останні роки дискутується питання про відповідність його рівня в сироватці крові та важкості захворювання (Студеникин М.Я. и соавт., 1998, Субботин Д.А., 1996). Отримані результати досліджень показали, що в групі дітей з ДРС вміст ІgЕ становив 365,0 ± 7,6 МО/мл, що значно перевищує його рівень в групі дітей з АД (240,0 ± 7,36 МО/мл, р<0,05) та в групі здорових дітей (44,97 ± 2,94 МО/мл, р<0,05). Виявлені дані демонструють високий рівень алергічної реактивності у дітей з ДРС, що, на нашу думку, обумовлено наявністю декількох шокових органів та полівалентної сенсибілізації. Проведені дослідження встановили прямо пропорційну залежність в обстежених дітей між рівнем загального імуноглобуліну Е та поширеністю шкірних уражень. Тому результати досліджень дозволяють вважати високий рівень ІgЕ не лише маркером атопічного процесу, але і діагностичним критерієм важкості перебігу захворювання та прогностичним фактором ризику формування поліорганних уражень.

Дослідження вмісту імуноглобулінів в біологічних рідинах виявили вірогідне зниження секреторного ІgА в обох групах дітей, яке більш виражене було в групі дітей з ДРС (0,22 ± 0,02 мг/мл, р<0,05; в групі дітей з АД - 0,79 ± 0,06 мг/мл, р<0,05; в контрольній групі - 1,68 ± 0,07 мг/мл). Ряд авторів розглядають зниження місцевих факторів імунітету слизових оболонок, зокрема секреторного імуноглобуліну А, як сприятливий фон для розвитку бронхіальної астми, враховуючи встановлені антиадгезивні властивості даного Іg, що обумовлюють його антибактеріальну та антивірусну дії (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е, 1996; Пыцкий В.И., 2001).

Виявлені дисфункції місцевого імунітету слизових оболонок респіраторного тракту сприяють виникненню частих ГРВІ, що призводить до розвитку бронхообструктивного синдрому.

Вивчення клітинного та фагоцитарного імунітету в обстежених дітей виявили однотипові імунологічні порушення в обох вікових групах (2-6 років та 7-14 років), що проявлялись у вигляді зниження кількості Т-лімфоцитів, Т-супресорів, підвищення імунорегуляторного індексу, зниження індексу навантаження та відсотку фагоцитуючих нейтрофілів порівняно з групою здорових дітей. Слід зазначити, що виявлені зсуви були більш виражені в групі дітей з ДРС.

Недостатність Т-клітинної ланки імунної системи, що посилюється у дітей молодшого віку її функціональною незрілістю, являється, на думку ряду авторів (Адо А.В. и др., 1997; Охотнікова О.М., 1999), однією з причин раннього формування алергічних захворювань. Виявлені імунологічні особливості пояснюють ранню маніфестацію бронхіальної астми у дітей, хворих на атопічний дерматит, переважно у віці до 6 років. Це обумовлює необхідність організації профілактичних заходів дітям саме даного вікового періоду.

Визначені різнонаправлені зміни вегетативної регуляції, які проявлялись у вигляді парасимпатичного вихідного тонусу та гіперсимпатикотонічної вегетативної реактивності, свідчать про наявність в обстежених дітей дисфункції по змішаному типу і розглядаються як напруження компенсаторно-адаптаційних механізмів організму. Зміни ВНС були більш глибокі в групі дітей з дермато-респіраторним синдромом молодшого віку. Дані літератури (Федосеев Г.Б., 1999; Чебуркин А.А. и др., 2000; Казначеева Л.Ф., 2001) доводять, що вегетативні дисфункції у дітей раннього віку (як прояв дизадаптації) створюють умови для імунологічних порушень і реалізації атопічної конституції та можуть бути причиною формування неімунних механізмів підвищення бронхореактивності у відповідь на провокацію стресовими ситуаціями, фізичними, психоемоційними навантаженнями.

Грунтуючись на результати вивчення факторів ризику та особливостей формування дермато-респіраторного синдрому можна відмітити, що розвиток бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом відбувається на фоні зміненої алергічної реактивності організму та наявності імунодефіциту. Становлення поєднаного синдрому відбувається етапно в залежності від виявленої етіологічної еволюції атопічного процесу; для кожного вікового періоду характерні свої найбільш значимі фактори ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому.

Запропонована нами система визначення груп ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому та розробка лікувально-профілактичної допомоги дітям груп ризику базується на максимальному індивідуалізованому підході до кожної дитини і складається з наступних етапів. На першому етапі пропонується визначити за допомогою розробленої нами діагностичної таблиці групи ризику дермато-респіраторного синдрому серед дітей з атопічним дерматитом. При виявленні в обстежених дітей факторів ризику формування бронхіальної астми необхідне подальше поглиблене обстеження хворих, що включає загальноклінічні та інструментальні методи дослідження, спеціальне алергологічне та імунологічне обстеження. На другому етапі розробляється індивідуальна лікувально-профілактична програма, яка враховує виявлені фактори ризику та результати клініко-параклінічного обстеження дітей. Для всіх груп показана розробка загальнооздоровчих заходів, направлених на підвищення неспецифічних захисних та компенсаторно-регуляторних механізмів, що включають корекцію режиму та сну, щадні методи загартування, застосування адаптогенів та вітамінів з мікроелементами в критичний період (осінь - зима - весна). Одним з головних аспектів профілактичної програми являється включення рекомендацій по дотриманню гіпоалергенного режиму: індивідуальна дієта, контроль якої здійснюється за допомогою харчового щоденника, елімінація побутового пилу в помешканні, адекватна професійна орієнтація з урахуванням етіологічної еволюції сенсибілізації, що формується. Для дітей молодшого віку важливе значення має вакцинація. Чим менша за віком дитина, тим вище ризик реалізації алергічного потенціалу, в зв'язку з чим гіпоалергенних рекомендацій слід найбільш суворо дотримуватись в перші роки життя. Враховуючи той факт, що бронхіальна астма при дермато-респіраторному синдромі розвивається на фоні існуючого атопічного дерматиту, в комплекс лікувальних заходів необхідно обов'язково включати базисне його лікування (системна медикаментозна та місцева терапія), контроль ефективності якого здійснюється за допомогою індексу SCORAD. Беручи до уваги результати допоміжних методів обстеження (УЗД органів черевної порожнини, копрограму, аналіз на дисбіоз, консультації вузьких спеціалістів та ін.), здійснюється корекція виявлених супутніх патологічних процесів. Дітям групи високого ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому та за показаннями (згідно результатів імунологічних досліджень) дітям інших груп проводиться імунокорегуюча терапія з урахуванням індивідуальних особливостей організму. Ми пропонуємо включати в комплексну лікувально-профілактичну програму індуктори ендогенного інтерферону, зокрема циклоферон, який володіє імуномодулюючим, противірусним, антибактеріальним ефектами (Ершов Ф.И. и др., 1997; Дидковский Н.А., 1999).

Показаннями до застосування циклоферону є наявність у дітей з атопічним дерматитом частих епізодів ГРВІ, вторинного інфікування шкіри, високого індексу SCORAD (більше 20 одиниць), ознак імунодефіцитного стану (зниження кількості Т-клітин, природних кілерів, фагоцитуючих нейтрофілів, синтезу сироваткового та секреторного імуноглобуліну А, гіперпродукція імуноглобуліну Е). Пропонується наступна схема призначення циклоферону (12,5% водного розчину): внутрішньом'язово, 1 раз на добу, з розрахунку 10 мг/кг маси тіла, за схемою: на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19, 22 день. Показаннями до повторного застосування препарату є ознаки імунної недостатності. Протипоказаннями являються декомпенсовані хвороби печінки; при захворюваннях щитовидної залози призначається під контролем ендокринолога.

На третьому етапі розробляються рекомендації щодо подальшого диспансерного спостереження дітей з груп ризику. Дітям, які відносяться до групи низького та середнього ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому пропонується огляд педіатра та алерголога 2 рази на рік, а з проведенням комплексу клініко-лабораторного обстеження та корекції розробленої профілактичної програми за допомогою діагностичної таблиці не менше 1 разу на рік. Дітям з групи високого ризику розвитку пропонується огляд педіатра та алерголога 1 раз на квартал, проведення комплексного обстеження та корекції розробленої реабілітаційної програми не менше 2 разів на рік.

Вибір циклоферону в якості імунокорегуючого засобу базувався (Ершов Ф.И. и др., 1997; Дидковский Н.А., 1999; Дранник Г.Н. и др., 2001) на здатності його індукувати синтез б -, в -, г - інтерферону імунокомпетентними клітинами - макрофагами, Т- і В-лімфоцитами, що обумовлює імуномодулюючий, противірусний, антибактеріальний та інші ефекти.

В результаті застосування циклоферону в комплексній терапії обстежених дітей ми спостерігали суттєве покращення показників Т-клітинної ланки імунітету (рис. 2)

Відмічалась нормалізація відсоткового вмісту як загального пулу Т-клітин (CD3+), так і їх субпопуляцій (CD4+, CD8+). Одночасно з виявленими змінами спостерігалось вірогідне підвищення експресії CD16+ клітин та підвищення відсотку фагоцитуючих нейтрофілів. Показники вмісту CD20+ клітин після застосування циклоферону не зазнали суттєвих змін.

Аналіз даних імунокорекції виявив, що застосування циклоферону привело до вірогідного зниження вмсту імуноглобуліну Е в сироватці крові з 285,9 ± 9,32 МЕ/мл до 162,3 ± 14,89 МЕ/мл (р<0,01), в той же час як у дітей, що отримували лише базисну терапію, спостерігалаь лише тенденція до зниження (249,9±15,29).

Аналогічні результати отримано при вивченні впливу циклоферону на вміст інтерлейкіну-4 в сироватці крові (391,0 ± 13,47 пкг/мл до лікування, 267,38 ± 24,59 пкг/мл після лікування циклофероном; 387,78 ± 34,3 пкг/мл після базисного лікування) та відсотку CD23+ клітин (13,9 ± 0,39 до лікування, 7,9 ± 0,53 - після лікування циклофероном; 13,75 ± 0,82 - після базисного лікування).

Виявлені зміни в імунній системі під впливом циклоферону пояснюються, на нашу думку, здатністю його індукувати синтез ендогенних б-, в-, г- інтерферонів. Сучасні дослідження встановили, що г-інтерферон являється антагоністом інтерлейкіну-4, внаслідок чого відбувається переорієнтація аномального диференціювання Т-хелперів з 2-го типу в сторону 1-го типу, які перебувають в динамічній рівновазі і, таким чином, пригнічення гіперпродукції імнолобуліну Е (Liu X., Xing Z., 1997; Kimura M.et al, 1998).

В останні роки інтерлейкіну-4, рівень якого був вірогідний підвищений в осбтежених дітей, відводиться центральна роль в переключенні синтезу В-лімфицитами імуноглобулінів з класу G та M на клас Е (Magnan A.et al, 2000). Встановлена його здатність підсилювати експресію низькоафонніго рецептору до IgЕ (CD23+), який має важливе значення для синтезу даного імуноглобуліну, та завдяки якому відбувається вивільнення медіаторів алергії, що забезпечують розвиток пізньої фази імунологічної реакції (Федосеев Г.Б. и др., 1999; Гущин И.С., 2001). Таким чином, імуномодулююча дія циклоферону у дітей з атопічними захворюваннями базується на його здатності корегувати імунну відповідь в сторону Т1-го типу.

Клінічна ефективність призначення циклоферону у дітей з атопічним дерматитом проявлялась у вигляді зменшення кількості епізодів ГРВІ. За 7 місяців катамнестичного спостереження в дослідній групі дітей визначались поодинокі випадки респіраторних захворювань, в той же час як в групі дітей, що отримували лише базисне лікування, поширеність ГРВІ в зимові місяці становила 70-90%. Виявлялось прискорення ремісії шкірного запалення та збільшення терміну міжрецидивних проміжків (в дослідній групі 6 ± 1,2 місяці, в групі порівняння - 3 ± 0,7 місяці, р<0,001).

Отже, застосування в комплексній лікувально-профілактичній програмі індукторів ендогенного інтерферону (циклоферону) у дітей з атопічним дерматитом, які мають фактори ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому, дозволяє нормалізувати імунологічні порушення, впливати на перебіг алергічного шкірного запалення та показники захворюваності на ГРВІ і, таким чином, попередити формування бронхіальної астми.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення факторів ризику, патогенетичних механізмів розвитку дермато-респіраторного синдрому у дітей та розробка на їх основі комплексної лікувально-профілактичної програми по попередженню його розвитку.

1. Виявлена вікова еволюційна послідовність формування дермато-респіраторного синдрому, яка проявляється поліорганним алергічним ураженням та розвитком феномену сумації. Для 78% обстежених дітей з дермато-респіраторним синдромом характерний розвиток бронхіальної астми в перші 6 років життя, з них 56% складають діти до 3 років. Другий пік дебюту бронхіальної астми, пов'язаний з формуванням пилкової сенсибілізації, спостерігається у дітей віком 7-9 років.

2. Імунологічні зміни у дітей з дермато-респіраторним синдромом мали вірогідно більш виражені зсуви, порівняно з хворими на атопічний дерматит, і характеризувались дефіцитом Т-лімфоцитів, дисбалансом імунорегуляторних субпопуляцій, дизімуноглобулінемією з високим рівнем IgЕ та низьким рівнем сироваткового і секреторного IgА, зниженням фагоцитарної активності нейтрофілів.

3. Вегетативні дисфункції у дітей з дермато-респіраторним синдромом проявлялись у вигляді превалювання парасимпатичного вихідного тонусу та гіперсимпатикотонічної вегетативної реактивності, що характеризує напруження компенсаторно-регуляторних механізмів і зниження можливостей вікової адаптації.

4. Застосування в комплексній реабілітаційній програмі дітей з атопічним дерматитом індуктора ендогенного інтерферону (циклоферону) дозволяє досягти ремісії захворювання в більш короткі терміни та подовжити тривалість міжрецедивних проміжків, знизити показники захворюваності на ГРВІ порівняно з базисною терапією.

5. Імунорегуляторна дія циклоферону у дітей з атопічним дерматитом проявляється у вигляді відновлення змінених показників клітинного імунітету: вірогідним підвищенням експресії СД3+, СД4+, СД8+, СД16+ та зменшенням рівня СД23+, зниження вмісту IL-4 та ІgE в крові.

6. Розроблена комплексна лікувально-профілактична програма з урахуванням ступеня ризику розвитку бронхіальної астми для диференційованого застосування дітям з атопічним дерматитом, що мають фактори ризику формування дермато-респіраторного синдрому.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для впровадження в практику охорони здоров'я рекомендується:

1. Дітям, хворим на атопічний дерматит, включити в план обстеження визначення факторів ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому за допомогою запропонованої діагностичної системи, що дозволить підвищити якість діагностики та оптимізувати диференційовані лікувально-профілактичні заходи в залежності від групи спостережень: група мінімального ризику (до 70 балів), група уваги (70 - 130 балів), група високого ризику (більше 130 балів).

2. Дітям, що відносяться до групи низького та середнього ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому, пропонується огляд педіатра та алерголога 2 рази на рік; з проведенням комплексу клініко-лабораторного обстеження та корекції розробленої профілактичної програми за допомогою діагностичної таблиці не менше 1 разу на рік. Дітям з групи високого ризику розвитку пропонується огляд педіатра та алерголога 1 раз на квартал, проведення комплексного обстеження та корекції розробленої реабілітаційної програми не менше 2 разів на рік.

3. В комплексну лікувально-профілактичну програму дітям з груп ризику слід включати індуктор синтезу ендогенного інтерферону - циклоферон за схемою: 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19, 22 день, 1 раз на добу, внутрішньом'язово, в середньотерапевтичній дозі (10 мг/кг маси тіла). Показаннями до застосування циклоферону є наявність у дітей з атопічним дерматитом високого індексу SCORAD (більше 20 одиниць), вторинного інфікування шкіри, частих епізодів ГРВІ, ознак імунодефіцитного стану (зниження кількості Т-клітин, природних кілерів, фагоцитуючих нейтрофілів, вмісту сироваткового та секреторного імуноглобуліну А, гіперпродукція Е).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Особливості розвитку бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом // Проблеми екології та медицини.- 2000.- № 4-6. - С.57-59.

Особенности иммунной системы слизистых у детей и способы её коррекции при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей // Проблеми екології та медицини.- 2002.- Т.6, №3-4. - С.17-19. (Співавтори: Крючко Т.О., Ткаченко О.Я.; набір та обробка матеріалу).

Вивчення факторів ризику розвитку дермато-респіраторного синдрому у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999.- №4.- С.137-138. ?Співавтори: Пєший М.М., Бойко В.П., Гатіатуліна А.І., Рудяга Л.М.; набір матеріалу, аналіз результатів, підготовка до друку).

Вивчення вегетативних розладів у дітей з дермато-респіраторним синдромом // Збірник наукових статей “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”.- Запоріжжя.- 1999.- випуск 5.- С.67-70. (Співавтори: Пєший М.М., Бойко В.П.; набір і аналіз результатів).

Ефективність застосування циклоферону у дітей, хворих на атопічний дерматит // Збірник наукових праць співробітників КМАПО імені П.Л.Шупика.- Київ.-2001.- випуск 10, книга 2.- С.232-237.

Деклараційний патент на винахід .Спосіб профілактики та лікування алергічних захворювань у дітей.- 15.02.2002. Бюл.№2. (Співав. Крючко Т.О.; набір матеріалу, статистична обробка отриманих даних, інформаційно-патентний пошук).

Клінічні аспекти дермато-респіраторного синдрому у дітей // Імунологія та алергологія.- 1999.- №3.- С.10. (Співавтори: Носик Н.І., Рудяга Л.М.; набір і аналіз результатів).

Атопічний дерматит як фактор ризику розвитку бронхіальної астми у дітей // Імунологія та алергологія.- 2000.- №2-3.- С.61. (Співавтори: Крючко Т.О., Ткаченко О.Я., Шостак О.В.; набір і аналіз результатів).

Атопічний дерматит, ризик його розвитку в дитячому віці та критерії діагностики // Тези доповідей науково-практичної конференції лікарів-інтернів “Актуальні питання клінічної медицини”. - Полтава.- 1998.- С.40.

Пасивне паління як фактор ризику бронхіальної астми у дітей // Тези доповідей Всеукраїнської науково-практичної конференції “Екологія і здоров'я дітей. - Чернівці. - 1999.- С.51-52.?Співавтори: Ройко Н.В., Несіна І.М.; набір матеріалу, підготовка до друку).

Вплив характеру сенсибілізації на розвиток та перебіг бронхіальної астми у дітей // Матеріали Міжнародної науково-практичної конференції “Вплив екологічного оточення на стан здоров'я дітей”.- Полтава.- 20-21 вересня 2000р.- С.99 -100.

АНОТАЦІЯ

Приходько В.О. Патогенетичне обґрунтування принципів профілактики дермато-респіраторного синдрому у дітей з атопічним дерматитом.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.10 - “Педіатрія”. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена проблемі оптимізації програми профілактики дермато-респіраторного синдрому у дітей з атопічним дерматитом на основі вивчення факторів ризику та механізмів розвитку даного синдрому.

Проведений системний аналіз факторів, які мають значення для розвитку бронхіальної астми у дітей з атопічним дерматитом, за допомогою математичного моделювання розроблена таблиця диференційованого прогнозування розвитку дермато-респіраторного синдрому. Вивчені вікові особливості етіологічної еволюції сенсибілізації, стану імунної та вегетативної систем у дітей з дермато-респіраторним синдромом.

Проведено вивчення ефективності застосування циклоферону у дітей з атопічним дерматитом з груп ризику. Встановлено, що в результаті призначення препарату зменшилась кількість епізодів ГРВІ, збільшився термін міжрецидивних проміжків, прискорилась трансформація шкірного процесу. Вивчення імунного статусу показало відновлення змінених показників, що проявлялось у вигляді збільшення кількості CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ клітин, фагоцитуючих нейтрофілів, зменшення експресія CD23+ клітин, зниення рівня імуноглобуліну Е та інтерлейкіну -4 в сироватці крові.

Патогенетично обґрунтована і розроблена комплексна система диспансерного спостереження дітей з атопічним дерматитом з використанням превентивного реабілітаційного комплексу призначень, який включає гіпоалергенний побут, індивідуальну гіпоалергенну дієту, загальнооздоровчі заходи, диференційовану імунокорегуючу терапію. Розроблені критерії для включення циклоферону в комплексну лікувально-профілактичну програму дітям з атопічним дерматитом.

Ключові слова: діти, дермато-респіраторний синдром, атопічний дерматит, бронхіальна астма, профілактика.

АННОТАЦИЯ

Приходько В.А. Патогенетическое обоснование принципов профилактики дермато-респираторного синдрома у детей с атопическим дерматитом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - “Педиатрия”. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена проблеме оптимизации программы профилактики дермато-респираторного синдрома у детей с атопическим дерматитом на основании изучения факторов риска и механизмов развития данного синдрома. Проведен системный анализ факторов, которые имеют значение для развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом, с помощью математического моделирования разработана таблица дифференцированного прогнозирования развития дермато-респираторного синдрома. Изучены возрастные особенности этиологической эволюции сенсибилизации, состояния имунной и вегетативной нервной систем у детей с дермато-респираторным синдромом. Установлено, что наибольший риск развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом наблюдается в возрасте до 6 лет, провоцирующим фактором является респираторная инфекция. К наиболее значимым факторам развития дермато-респираторного синдрома относятся отягощенная наследственность, особенно по респираторным формам аллергии, аккумуляция их в нескольких членов семьи, отягощенный пре- и антенатальный анамнез, гипоксическое поражение плода и новорожденного, развитие поливалентной сенсибилизации, ранний дебют атопического дерматита и распространенный характер кожных поражений, наличие у ребенка аллергического ринита.

При изучении иммунной системы обследованных детей обнаружены снижение уровня секреторного иммуноглобулина А, депрессия Т-клеточного и фагоцитарного иммунитета, которые в большей степени были выражены в группе больных дермато-респираторным синдромом младшего возраста. Выявленные иммунологические изменения объясняют раннюю манифестацию бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом, преимущественно в возрасте до 6 лет, что и обуславливает необходимость организации профилактических мероприятий для данного возрастного периода.

Определены изменения вегетативной регуляции в виде парасимпатического исходного тонуса и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности, что свидетельствует о наличии в обследованных детей дисфункции по смешанному типу и рассматривается как перенапряжение компенсаторно-адаптационных механизмов организма.

Изучена эффективность использования циклоферона у детей с атопическим дерматитом с групп риска. Установлено, что в результате применения препарата уменьшилось количество эпизодов ОРВИ, увеличилась длительность межрецидивных промежутков, ускорилась трансформация кожного процесса. Изучение имунного статуса показало восстановление измененных показателей, что отражалось в виде увеличения количества CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ клеток, фагоцитирующих нейтрофилов, уменьшения экспрессия CD23+ клеток, уровня иммуноглобулина Е и интерлейкина -4 в сыворотке крови.

Патогенетически обоснована и разработана комплексная система диспансерного наблюдения детей с атопическим дерматитом с использованием превентивного реабилитационного комплекса назначений, который включает гипоаллергенный быт, индивидуальную гипоаллергенную диету, общеоздо-ровительные мероприятия, диференцированную иммунокорегирующую терапию. Разработаны критерии для включения циклоферона в комплексную лечебно-профилактическую программу детям с атопическим дерматитом.

Ключевые слова: дети, дермато-респираторный синдром, атопический дерматит, бронхиальная астма, профилактика.

ANNOTATION

Prichodko V.A. The pathogenetic substantiation of prophylaxis principles of dermatorespiratory syndrome in children with atopic dermatitis.-Manuscript.

Thesis for scientific degree of candidate of medical science by speciality 14.01.10 - pediatrics.- Reserch Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynaecology, Kyiv, 2002.

The dissertation is dedicated to the optimization of prophylaxis program of dermatorespiratory syndrome for children with atopic dermatitis on the base of investigation of risk factors and development mechanisms. The age pecularirites of etiological evolution of dermatorespiratory syndrom in children, immune and vegetative changes were learned.

The effectiveness of cickloferonum in children with atopic dermatitis from risk group were investigated. According to the results of the during supervision of suffered children it was determined the decreasing of respiratory viral infection's episodes and increasing the time of interrecidive periods with quick transformation of skin changes.

The complex supervision system of children with atopic dermatitis which includes the individual hypoallergen diet and different immune treatment was pathogenetic ground. Differential criterias for including the cickloferonumin in complex program of treatment of atopic dermatitis in children are worked out.

Key words: children, dermatorespiratory syndrom, asthma, atopic dermatitis, prophylaxis.

Размещено на Allbest.ru

...