Обґрунтування диференційованої імунореабілітації дітей, які часто хворіють на гострі респіраторні інфекції

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АМН УКРАЇНИ

УДК: 616-053.2-036.17:616.98-08-039.71

ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОЇ

ІМУНОРЕАБІЛІТАЦІЇ ДІТЕЙ, ЯКІ ЧАСТО ХВОРІЮТЬ НА ГОСТРІ

РЕСПІРАТОРНІ ІНФЕКЦІЇ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Височина Ірина Леонідівна

КИЇВ - 2002



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор Абатуров Олександр Євгенович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України Омельченко Людмила Іванівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідуюча відділенням захворювань сполучної тканини у дітей

доктор медичних наук, професор Чернишова Людмила Іванівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, завідуюча кафедри дитячих інфекцій та дитячої імунології

ПРОВІДНА УСТАНОВА: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра педіатрії №1

Захист дисертації відбудеться “ 28 ” січня 2003 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями "Педіатрія", "Акушерство та гінекологія" при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомиться у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,8)

Автореферат розісланий “ 19 ” листопада 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої радиКвашніна Л.В.



АНОТАЦІЯ

Височина І.Л. Обґрунтування диференційованої імунореабілітації дітей, які часто хворіють на гострі респіраторні інфекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10-педіатрія. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена питанням удосконалення імунореабілітації дітей, які часто хворіють на гострі респіраторні інфекції на підставі вивчення клінічних особливостей та показників стану імунної системи у дітей, які повторно та тривало хворіють на ГРІ в інтеркурентному періоді.

У роботі уточнено групу високоінформативних факторів, які передують формуванню групи часто хворіючих дітей.

Показано, що у дітей, які повторно та тривало хворіють на ГРІ, не залежно від віку в інтеркурентному періоді відмічаються вірогідное зниження вмісту CD3^+, CD4⁺, CD8⁺, CD22⁺, вперше встановлені вікові особливості вмісту субкласів IgG та прозапальних IL-1в IL-6 в сироватці крові. респіраторний інфекція імуномодулятор інтерферон

Представлено клініко-імунологічне обґрунтування для призначення бактеріального імуномодулятора (бронхо-мунал) та індуктора інтерферону (циклоферону) у часто хворіючих дітей, створені прогностичні таблиці, які дозволяють прогнозувати ефективність імуномодулючої терапії та індивідуалізувати вибір імунного препарату у цих дітей.

В практику охорони здоров'я розроблено та впроваджено диференційоване використання бронхо-муналу та циклоферону в схему медикаментозної імунореабілітації часто хворіючих дітей на підставі представленого нами клініко-анамнестичного обґрунтування. Також впроваджено прогностичні таблиці, які дозволяють диференційовано та індивідуально підходити до вибору імунного препарату на підставі розрахунку ефективності різних видів терапії (бронхо-мунал, циклоферон)

Ключові слова: діти, часті гострі респіраторні інфекції, імунний статус, інтеркурентний період, імунореабілітація, бактеріальні імуномодулятори, індуктор інтерферону.



АННОТАЦИЯ

Высочина И.Л. Обоснование дифференцированной иммунореабилитации детей, которые часто болеют острыми респираторными инфекциями. - Рукопись.

Диссертация на получение научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10-педиатрия. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена решению вопросов усовершенствования иммунореабилитации часто болеющих острыми респираторными инфекциями детей на основе изучения клинических особенностей и показателей состояния иммунной системы у повторно и длительно болеющих ОРИ детей в интеркурентном периоде.

Обследовано 140 детей с высокой кратностью (больше 6 раз в году) и длительностью (больше 10 дней) острых респираторных инфекций (II-Б группа здоровья) в возрасте от 3 до 14 лет. В группу сравнения вошло 38 детей, которые эпизодически болели ОРИ (I и II-А группы здоровья)

У повторно и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями детей, не зависимо от возраста, в интеркурентном периоде проявление астенического синдрома зарегистрировано в 23,7% случаев, хронической интоксикации в 35,7%, у всех обследованных детей зарегистрирована периферическая лимфаденопатия. В иммунном статусе этих детей отмечается достоверное снижение содержания CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD22⁺. Впервые установлены возрастные особенности содержания субклассов IgG и провоспалительных интерлейкинов IL-1в IL-6 в сыворотке крови.

Имеющиеся клинические и иммунологические особенности часто болеющих детей в интеркурентном периоде, отсутствие клинической эффективности после проведенной накануне антибактериальной терапии, витаминотерапии, адаптагенотерапии послужили обоснованием для проведения иммунотропной терапии бактериальным иммуномодулятором бронхо-муналом.

После терапии бронхо-муналом клиническая эффективность была зарегистрирована в виде снижения кратности в 1,2 раза и длительности на 2,2 дня эпизодов ОРИ, уменьшением на 30% количества осложненного течения респираторного эпизода и снижением кратности и длительности эпизодов острых бронхитов (в 2,2 раза и на 3,1 день, соответственно). В иммунном статусе часто болеющих детей отмечалось повышение и нормализация показателей иммунной системы.

При канамнестическом наблюдении была выделена группа детей (n=43), у которой не наблюдалась клинико-иммунологическая эффективность после терапии бактериальным иммуномодулятором. Имеющиеся иммунологические особенности, удерживающаяся высокая кратность и длительность ОРИ послужили обоснованием для назначения индуктора интерферона - циклоферона. В 65% наблюдений была зарегистрирована клинико-иммунологическая эффективность терапии циклофероном за счет уменьшения кратности в 1,8 раза и длительности на 2,3 дня эпизодов ОРИ, отсутствия осложненного течения респираторных эпизодов, восстановлением иммунологических показателей.

Представлено клинико-иммунологическое обоснование для назначения бактериального иммуномодулятора (бронхо-мунал) и индуктора интерферона (циклоферон) у часто болеющих детей, разработаны прогностические таблицы, которые позволяют прогнозировать эффективность иммуномодулирующей терапии та индивидуализировать выбор иммунного препарата у этих детей.

В практику здравоохранения внедрено дифференцированное применение бронхо-мунала и циклоферона в схеме иммунореабилитации детей, повторно и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями, разработаны клинико-иммунологические показания для назначения данных препаратов.

Ключевые слова: дети, частые острые респираторные инфекции, иммунный статус, интеркурентный период, иммунореабилитация, бактериальный иммуномодулятор, индуктор интерферона.



ANNOTATION

Vysochina I.L."Substantiation of differentional immunorehabilitation of the children suffering from acute respiratory diseases." - Manuscript.

Dissertation (Manuscript) for the Academic degree of Candidate of Medicine on speciality - 14.01.10 - pediatrics. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology AMS of Ukraine, Kiev, 2002.

The dissertation is devoted to the problem of immunorehabilitation improvement of the children with frequent acute respiratory infections based on the studying of clinical peculiarities and immune system indices in children suffering from frequent and prolonged acute respiratory infections in intercurrent period.

In these children reliable decreased levels of CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD22⁺, were revealed and for the first time there were established the age peculiarities of IgG subclasses and interleukins IL-1Я, IL-6 content in blood serum.

Clinico-immunological substantiation has been shown for the new bacterial immunomodulator prescription (broncho-munal) and interferon inductor (cucloferon) in children with frequent respiratory diseases. The prognostic tables were elaborated for prognostication of immunomodulator therapy effectiveness and individual selection of immune remedy in these children.

It was inculcated into practice the differentiated application of broncho-munal and cycloferon for the immunorehabilitation of children suffering from frequent and prolonged acute respiratory infections. There were elaborated clinico-immunological indications for these immunological remedies prescription.

Key words: children, frequent acute respiratory infections, immunological status, intercurrent period, immunorehabilitation, bacterial immunomodulator, inductor of interferon.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Значна питома вага дітей з високою кратністю та тривалістю гострих респіраторних інфекцій, наявність тенденції до постійного збільшення даного контингенту дітей визначають актуальність та пріоритетність наукових досліджень по проблемі профілактики та лікування частої респіраторної захворюваності.

На підставі проведених масових клініко-соціальних досліджень у роботах багатьох авторів доведена багатофакторність групи часто хворіючих на ГРІ дітей (Няньковський О.В., 1998; О.В. Тяжка, 1999; А.О. Андрущук 2001) та встановлені основні групи чинників, які сприяють формуванню контингенту повторно та тривало хворіючих дітей (І. Сагаль, Л. Слободян, 1999; О.І. Сіренко, 2001).

Треба зазначити, що часто хворіючи діти мають зміни імунного статусу за рахунок зниження вмісту Т-лімфоцитів, дисбалансу імунорегуляторних клітин (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺), зниження рівнів сироваткових імуноглобулінів, змін показників місцевого захисту слизових оболонок дихальних шляхів та інші (Т.В. Починок, Л.І. Омельченко, В.П. Чернишов, 1999; А.О. Андрущук, 1999, 2000; Драннік Г.Н., 2000, 2001, Л.І. Чернишова, 2001; Т.П. Маркова, В.Г. Чувіров 2002).

Саме тому у системі медикаментозної імунореабілітації дітей, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції, за останні 5 років все частіше стали використовуватися імуномодулятори бактеріального походження та індуктори синтезу інтерферону.

Серед імуномодулюючих препаратів мікробного походження (IRS-19, рібомуніл та ін.) особливе місце займає бронхо-мунал (Lek, Словенія). За даними багатьох авторів механізм дії бронхо-муналу складається з підсилення активності макрофагів, підвищення фагоцитозу та процесінгу антигенів (Mauel 1989; Fontanges 1988), стимуляції звільнення з легеневих фібробластів інтерлейкінів IL-6, IL-8 (Kenl 1996).Показано, що бронхо-мунал може застосовуватися в схемі імунореабілітації у дітей з лімфатичним діатезом, які часто хворіють на ГРІ (А.О. Андрущук, О.О. Леус, 1999), доведено його ефективність у дітей з гострими респіраторними захворюваннями (Г.Н. Дранік, 2002). Однак питання клініко-імунологічного обґрунтування необхідності призначення бронхо-муналу у часто хворіючих дітей з урахуванням їх імунологічних особливостей в інтеркурентному періоді вивчені недостатньо повно.

Цілеспрямовані дослідження останніх років показали, що у 35% дітей з частими епізодами респіраторних інфекцій відмічається низька продукція ендогенного інтерферону, а продукція інтерферону в організмі дитини є не менш важливим компонентом повноцінної імунологічної відповіді, як при вірусних, так і при бактеріальних інфекціях (М.Г. Романцев та ін. 1999, 2000). Зокрема, г-інтерферон є важливим протизапальним цитокіном, що виробляється активованими Т-лімфоцитами та ЕК-клітинами та підвищує ефективність презентації антигенів та сприяє їх розпізнаванню Т-лімфоцитами. Корекція інтерферонової відповіді у дітей, які повторно та тривало хворіють на ГРІ, опосередковано призводе до відновлення імунорегуляторного балансу і попереджання повторних ГРІ у дітей (Єршов, 1998). Слід відмітити, що практично не розроблені обґрунтування та показання для використання індуктору інтерферону - циклоферону - у дітей, які повторно та тривало хворіють на ГРІ.

Не зважаючи на розроблені підходи та схеми імунореабілітації дітей, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції, треба зазначити необхідність їх подальшої розробки та удосконалення. Так, при призначенні імунних препаратів недостатньо враховуються індивідуальні особливості дитини, практично відсутній диференційований підхід для призначення тих чи інших імунних препаратів, не вирішені питання прогнозування ефективності окремого виду імунотерапії у пацієнта.

Зв'язок наукової роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідницької теми кафедри факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії: “Розробка нових підходів до імунокорекції у дітей, які мають імунний дисбаланс” (номер державної реєстрації 0199U001005).

Мета дослідження. Науково обґрунтувати та удосконалити схему імунореабілітації у дітей, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції, на підставі поглибленого вивчення їх імунного статусу в інтеркурентному періоді та вивчення клініко-імунологічної ефективності бактеріального імуномодулятора (бронхо-мунал) та індуктора інтерферону (циклоферон).

Для досягнення поставленої мети були вирішені наступні задачі:

- Вивчити зв'язки між високо інформативними чинниками анте- та постнатального періодів розвитку дітей, які у подальшому сприяють формуванню групи повторно та тривало хворіючих (ПТХД) та співставити їх з кратністю, тривалістю ГРІ та змінами в імунологічному статусі у часто хворіючих дітей в інтеркурентному періоді;

- Визначити вміст CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD22⁺, IgA, IgM, IgG та концентрацію субкласів імуноглобуліну G - IgG₁, G₂, G₃, G₄ у сироватці крові часто хворіючих гострими респіраторними інфекціями (ГРІ) дітей в інтеркурентному періоді у порівнянні з епізодично хворіючими дітьми (ЕХД);

- Дослідити вміст прозапальних інтерлейкінів IL-1 та IL-6 у сироватці крові часто хворіючих на ГРІ дітей у порівнянні з ЕХД в інтеркурентному періоді;

- Обґрунтувати клінічну доцільність застосування, оцінити ефективність бактеріального імуномодулятора бронхо-муналу П та індуктора інтерферону циклоферону та вивчити їх вплив на стан імунної системи у дітей, які повторно та тривало хворіють на ГРІ;

- Створити математичні моделі прогнозування ефективності різних видів імунної корекції у дітей від 3 до 14 років, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції.

Об'єкт дослідження: Імунний статус у дітей, які повторно (більше 6 разів на рік) та тривало (тривалість одного епізоду ГРІ більше 10 днів) хворіють на гострі респіраторні інфекції.

Предмет дослідження: чинники анте- та постнатального розвитку дітей, які предетермінували формуванню схильномті до повторних та тривалих гострих респіраторних інфекцій; особливості перебігу епізодів гострих респіраторних інфекцій, імунний статус.

Методи дослідження: загальноклінічні, бактеріологічні, імунологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлені закономірності змін вмісту субкласів імуноглобуліну G у сироватці крові у дітей, які повторно та тривало хворіють ГРІ, в інтеркурентному періоді. Зокрема, наявність у дітей віком від 3 до 6 років високого вмісту IgG₂, а у дітей віком від 7 до 14 років низьких рівнів вмісту IgG₂, G₃, G₄, що може свідчити про формування вторинного імунодефіциту у цих дітей.

Доведено також, що в інтеркурентному періоді у дітей віком від 7 до 14 років, які повторно та тривало хворіють на ГРІ, має місце зниження вмісту прозапальних інтерлейкінів IL-1Я та IL-6 у сироватці крові, у той час у дітей віком від 3 до 6 років ці показники не відрізняються від таких у ЕХД.

Показано, що у дітей, які повторно та тривало хворіють на ГРІ, не залежно від віку в інтеркурентному періоді відмічаються порушення імунного статусу у вигляді вірогідного зниження вмісту CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD22⁺, що відбувається на фоні низького імунорегуляторного показника (CD4⁺/CD8⁺).

Доведено, що застосування бронхо-муналу П призводить до зменшення кратності протягом року (у середньому у 1,2 рази) та тривалості одного епізоду ГРІ (на 2,2 дні) ГРІ; у дітей дошкільного віку зменшилась кількість випадків ГРІ з ускладненим перебігом, а у дітей шкільного віку зменшилась кратність та тривалість гострих бронхітів (у 2,2 рази та на 3,1 дні відповідно). Позитивний вплив бронхо-муналу на імунний статус проявляється у дітей дошкільного віку підвищенням CD3⁺, CD4⁺, CD22⁺, що поєднується з підвищенням та нормалізацією імунорегуляторного показника та підвищенням концентрації IgG за рахунок субкласу IgG₁. У дітей шкільного віку спостерігається зниження вмісту IgA та підвищення вмісту IL-1Я у сироватці крові, що відбувається на фоні перерозподілення співвідношення субкласів IgG за рахунок значного підвищення IgG₂ та зниження IgG₁.

Вперше показано, що у дітей, які повторно та тривало хворіли на ГРІ, які не отримали позитивного ефекту від терапії бронхо-муналом П, призначення циклоферону сприяє покращенню стану їх здоров'я у 65% спостережень за рахунок зменшення кратності у 1,8 разів протягом року та тривалості на 2,3 днів для одного епізоду ГРІ. Також позитивний ефект проявлявся за рахунок відсутності випадків ускладненого перебігу ГРІ у дітей дошкільного віку та зменшенням кратності гострих бронхітів у 2,4 рази та скорочення тривалості одного епізоду на 3,3 дні у дітей шкільного віку. Вплив терапії циклофероном на показники імунного статусу дітей не залежно від віку відзначався за рахунок підвищення вмісту CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ та концентрації сироваткового IgG за рахунок підвищення субкласу IgG₂.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено групу високоінформативних показників, які передують формуванню у дітей схильності до високої кратності та тривалості гострих респіраторних інфекцій. Доведено, що сукупність визначених факторів слід враховувати при визначенні групи ризику формування контингенту часто хворіючих дітей і вирішення питання про обсяг профілактичних заходів для них.

Визначено клінічні та лабораторні критерії для призначення імуномодуляторів бронхо-муналу П та циклоферону в комплексні реабілітаційних заходів у повторно хворіючих на гострі респіраторні інфекції дітей. Зокрема, показано, що наявність у ПТХД віком від 3 до 14 років ускладненого перебігу ГРІ, хронічних вогнищ інфекцій у сполученні зі змінами імунного статусу в інтеркурентному періоді є показаннями для призначення бронхо-муналу.

При відсутності клініко-імунологічної ефективності терапії бронхо-муналом у ПТХД віком від 3 до 14 років препаратом вибору може бути циклоферон.

Розроблено прості непараметричні таблиці немашинного використання, що дозволяють прогнозувати ефективність різних видів імунної терапії (бронхо-мунал, циклоферон) у дітей, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції.

Результати роботи впроваджені у практику ДМКЛ №1 та ДМКЛ №2 м. Дніпропетровська; МДЛ №2 та міському дитячому пульмонологічному відділенні МЛ №3 м. Донецька; ДМЛ №2 м. Кривого Рогу та поліклінічних відділеннях №1 та №2 ДЛ №1 м. Запоріжжя. Основні положення дисертації включені у програму навчання студентів на кафедрах педіатрії Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Особисто автором проаналізована наукова та патентна література за проблемою, яка вивчалась, визначено мету і задачі дослідження. Автором проведено клінічне обстеження, аналіз лабораторних показників, результатів лікування 178 дітей. Виконано статистичний аналіз результатів дослідження, написано текст дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів у лікувальну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи обговорювались та докладались на І Національному конгресі України з імунології, алергології та імунореабілітації (Алушта, Крим, 1998), на V науково-практичній конференції “Актуальні питання алергології, клінічної і лабораторної імунології” (Київ, 2000), науково-практичній конференції “Антибактеріальна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (Київ, 2001), конгресі педіатрів з міжнародною участю “Ребенок и общество: проблемы воспитания и образования” (Київ, 2001), European respiratory society (Berlin, 2001), щорічній конференції, присвяченої пам'яті проф. В.М. Сидельнікова (Київ, 2001), І та ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з питань імунології та педіатрії (Київ, 2001, 2002).

Публікації. Основні положення дисертації викладено у 1 монографії, 5 фахових журнальних публікаціях, 8 тезах науково-практичних конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 167 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, перелік використаних літературних джерел налічує 212 найменувань, які займають 27 сторінок. Робота ілюстрована 22 таблицями, 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для вирішення поставлених задач протягом 1998-2001 років проведено обстеження 140 дітей, які повторно та тривало хворіли гострими респіраторними інфекціями (ІІ Б група здоров'я) та 38 епізодично хворіючих дітей віком від 3 до 14 років (І та ІІ А групи здоров'я, практично здорові діти).

Вибір дитини та включення її до групи часто хворіючих проводився на підставі критеріїв Альбицького. За віковою ознакою всі діти були поділені на дві групи: І група - від 3 до 6 років (81 дитина) та ІІ група - від 7 до 14 років (59 дітей).

У всіх дітей, які були під наглядом, проведене вивчення анамнестичних та клінічних особливостей, фенотипічних ознак, показників фізичного розвитку, результатів бактеріологічних висівів зі слизових зіву, імунологічного статусу. Всі дослідження проводили в інтеркурентному періоді (через 3-4 тижні після перенесеного гострого респіраторного епізоду) та після проведеної імунної терапії.

Вміст імунокомпетентних клітин вивчався за допомогою імунофлуоресцентного методу, ідентифікацію клітин проводили за допомогою моноклональних антитіл: ІКО- 90 (CD3), ІКО-86 (CD4), ІКО-31 (CD8), ІКО-120 (CD22) (Інститут онкології, м. Москва)

Кількісне визначення сироваткових імуноглобулінів А, М, G та субкласів імуноглобуліну G - IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄ (поліклональні моноспецефічні антисироватки, Інститут ім Габричевського, НПО “Мікрофлора”, Москва) проводили методом радіальної імунодифузії у гелі за G. Mancini et al (1965).

Рівень інтерлейкінів IL-1в та IL-6 у сироватці крові визначався набором реагентів Immunotech (Франція) з використання імуноферментного методу.

Статистична обробка отриманих результатів була проведена на персональному комп'ютері Sync Master 550 b за допомогою статистичних програм “Statgraf”, “Matstat”, “Exel-2000”, послідовного аналізу Вальда. При вивченні значущості відмінностей статистичних вибірок використовувалися пара- та непараметричні критерії.

Результати досліджень та їх обговорення. Всі діти з групи повторно та тривало хворіючих на час першого огляду мали високу кратність та тривалість гострих респіраторних інфекцій не залежно від віку. У середньому ці показники становили 5-6 епізодів ГРІ протягом року. Тривалість одного респіраторного епізоду у середньому складала 13-14 днів.

При вивченні анамнестичних даних у повторно та тривало хворіючих дітей визначено, що обтяженість перинатального (82,4%) та постнатального анамнезу (гестози 47,5% вагітних, ознаки внутрішньоутробної гіпоксії 23,8%, недоношеність 43%, народження шляхом Кесарева перетину 10%; середньо-сумарний індекс кореляції r=0,58, p<0,03), прояви фонових станів раннього віку у 62,7% випадків (рахіт -26%, ексудативно-катаральний - 33% та лімфатичний 10% діатези), раннє штучне вигодовування (54% спостережень) (r=0,56 - 0,61, p<0,05), старт першого епізоду ГРІ на першому році життя (76,3%, p<0,03), високий індекс перенесених дитячих вірусних інфекцій (вітряна віспа, краснуха, епідемічний паротит) - 53,4% випадків, фенотипічні особливості у вигляді сполучення карих очей і темно-русявого волосся у хлопчиків (70,8%) та сполучення блакитних очей і світло-русявого волосся у дівчинок (64,5%) (p<0,05) є найбільш інформативними чинниками, які передують формуванню високої кратності та тривалості гострих респіраторних інфекцій.

Об'єктивне обстеження, проведене в інтеркурентному періоді, показало, що серед дітей, які повторно та тривало хворіли гострими респіраторними інфекція-ми, у 57,1% спостережень реєструвався астенічний синдром проти 23,7% у ЕХД, синдром хронічної інтоксикації реєструвався у 35,7% проти 10,5% відповідно (p<0,03). Синдром периферичної лімфоаденопатії був зареєстрований у всіх дітей з групи ПТХД проти 20% спостережень у епізодично хворіючих дітей (p<0,02).

У дітей з групи повторно та тривало хворіючих серед вогнищ хронічної інфекції аденоїдні вегетації були відмічені в 50,7% спостережень проти 28,8% у групі порівняння, у 61,4% спостережень реєструвався хронічний тонзиліт проти 34,3% випадків у епізодично хворіючих дітей (p<0,03).

Проведення в інтеркурентному періоді бактеріологічних досліджень показало, що у 100 % випадків у дітей, які мали високу кратність та тривалість гострих респіраторних інфекцій зі слизових зіву висівалася патологічна флора у порівнянні з 22,5% випадків у ЕХД (p<0,03). Найчастіше реєструвався St. аureus (42,4% випадків проти 12,2% у ЕХД), на другому місті Str. haemoliticus (35,8% проти 10,3%), на третьому місці Str. рneumoniae у 17,8%, гриби роду Candida були зареєстровані у 4% випадків. Треба відзначити, що серед ПТХД бактеріальні міксти були зареєстровані у 2/3 всіх випадків.

Результати вивчення стану імунної системи в інтеркурентному періоді у дітей, які повторно та тривало хворіла на ГРІ у співставленні з епізодично хворіючими дітьми представлена у табл. 1.

В імунному статусі часто хворіючих дітей, не залежно від віку (табл.1), визначались низькі рівні абсолютного та відносного вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та -Т супресорів у сироватці крові, реєструвалось порушення співвідношення вмісту CD4⁺/CD8⁺ переважно за рахунок більш виразного зниження кількості CD4⁺ субпопуляцій Т-лімфоцитів (p<0,05).

Концентрації прозапальних інтерлейкінів IL-1в та IL-6 у сироватці крові (табл. 1, p<0,05) дітей, які повторно та тривало хворіли гострими респіраторними інфекціями, залежали від віку: у дітей віком від 3 до 6 років дані показники не відрізнялись від такових у епізодично хворіючих, у той час, як у дітей від 7 до 14 років реєструвався низький вміст прозапальних інтерлейкінів IL-1в та IL-6 у сироватці, що на наш погляд свідчить про виснаженість системи імунітету.

Вміст В-лімфоцитів у часто хворіючих дітей в інтеркурентному періоді (табл.1) був вірогідно низьким не залежно від віку дитини. Висока концентрація сироваткового IgA була зареєстрована у дітей шкільного віку (p<0,05), концентра-ції сироваткових IgM та IgG у дітей, які повторно та тривало хворіли на гострі респіраторні інфекції вірогідно не змінювались у порівнянні з показниками ЕХД.

Розподілення субкласів IgG у сироватці крові дітей, які повторно та тривало хворіла на ГРІ, залежало від віку: у дітей дошкільного віку реєструвався вірогідно висока концентрація IgG₂, а у дітей віком від 7 до 14 років - концентрації субкласів G₂, G₃, та G₄ були вірогідно низькими відповідно показників ЕХД (табл.1, p<0,05), що може свідчить про порушення протикапсульного захисту у цих дітей.

Таким чином, ПТХД в інтеркурентному періоді характеризувались проявами астенічного синдрому, синдрому хронічної інтоксикації та периферичної лімфоаденопатії, бактеріовиділенням патологічної флори зі слизових зіву, наявністю вторинних вогнищ інфекції за рахунок аденоїдних вегетації або хронічного тонзиліту, перебіг ГРІ у частини дітей був ускладненим, у всіх дітей реєструвалась висока кратність (більше 6) та тривалість (більше 14 днів) епізодів гострих респіраторних інфекцій.

Стан імунної системи в інтеркурентному періоді, який характеризується ознаками супресорної спрямованості, дисімуноглобулінемією та порушенням протикапсульного захисту, є обґрунтуванням необхідності проведення реабілітації імунотропними препаратами у дітей, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції.

Нами було вивчено клініко-імунологічну ефективність терапії бактеріальним імуномодулятором (бронхо-мунал П) та індуктором інтерферону (циклоферон) в схемі імунореабілітації дітей, які часто хворіють на ГРІ.

Всі діти, які були під наглядом, напередодні отримували терапію адаптогенами, вітамінотерапію. Отоларингологом проводилось лікування носоглотки, вогнищ хронічної інфекції, всі діти періодично одержували антибактеріальну терапію, але позитивних змін з боку високої кратності та тривалості гострих респіраторних інфекцій не відмічалось, проведені бактеріологічні дослідження показали наявність бактеріовиділення патологічної флори у всіх дітей, що обумовило призначення бронхо-муналу П у схему їх імунореабілітації.

Бронхо-мунал П призначався за стандартною схемою: одноразово по 3,5 мг вранці, натще, запиваючи рідиною протягом 10 днів. Повний курс вміщував три послідовних дачі препарату по десять днів кожного місяця.

За нашими даними, застосування бронхо-муналу П у 71,6% спостережень у ПТХД дошкільного віку та у 66,1% спостережень у ПТХД шкільного віку призводило до зменшення кратності протягом року (у середньому у 1,2 рази) та тривалості одного епізоду ГРІ (на 2,2 дні), також відмічено зменшення кількості випадків ГРІ з ускладненим перебігом на 30% у дітей дошкільного віку та зменшення кратності та тривалості гострих бронхітів у дітей шкільного віку (у 2,2 рази та на 3,1 дні відповідно).

Позитивний вплив терапії бактеріальним імуномодулятором бронхо-муналом П на імунний статус часто хворіючих ГРІ дітей у порівнянні з аналогічними показниками в інтеркурентному періоді проявлявся у дітей віком від 3 до 6 років підвищенням абсолютного та відносного вмісту CD3⁺ від 15,6±1,6% до 33,5±3,4%, CD4⁺ від 16,4±1,4% до 25,6±2,1%, CD22⁺ від 20,2±1,8% до 30,0±3,1%, що відбувалось у поєднанні з підвищенням та нормалізацією імунорегуляторного показника та підвищенням концентрації IgG до 13,4±0,9 г/л за рахунок субкласу IgG₁ (6,91±0,4г/л); р<0,03.

У дітей віком від 7 до 14 років, які часто хворіли на ГРІ, в імунному статусі після терапії бронхо-муналом П спостерігалось зниження вмісту IgA до 1,59±0,16 г/л та підвищення вмісту IL-1Я до 239±21 пг/моль у сироватці крові, характерним було перерозподілення співвідношення субкласів IgG за рахунок значного підвищення IgG₂ до 1,97±0,2 г/л та зниження IgG₄ до 0,08±0,009 г/л; р<0,05 у порівнянні з показниками цих дітей в інтеркурентному періоді до лікування.

Показані зміни імунного статусу після терапії бронхо-муналом свідчать про наявність неспецифічної стимуляції бактеріальними антигенами імунної системи у часто хворіючих дітей.

Частина дітей основної групи (n=43) утримувала високу кратність та тривалість гострих респіраторних інфекцій не зважаючи на проведену терапію бронхо-муналом П. Всі діти даної підгрупи характеризувались особливостями клінічної картини у вигляді наявності аденоїдних вегетацій І-ІІ ступеню, проявів субкомпенсованого тонзиліту, в анамнезі - ускладнений перебіг ГРІ за рахунок пневмоній, виділення патологічної бактеріальної флори зі слизових оболонок зіву, висока кратність та тривалість ГРІ та/або гострих бронхітів, яка зберігається після терапії бронхо-муналом П, При об'єктивному обстеженні у всіх дітей були відмічені прояви астенічного синдрому, синдрому хронічної інтоксикації та синдрому периферійної лімфоаденопатії. Дана група дітей обмежувала віковий період від 4 до 6 років або від 9 до 10 років, що співпадало з активізацією соціальної активності дітей у зазначений період життя. Імунологічні особливості у дітей цієї підгрупи характеризувались значним вірогідним зниженням абсолютного та відносного вмісту CD8⁺ та високим імунорегуляторним показником.

Беручи до уваги вище перелічені клініко-імунологічні особливості цих дітей нами була запропонована терапія індуктором інтерферону (циклоферон) у цих дітей. Циклоферон призначався одноразово з розрахунку 6-8-10 мг/кг за схемою: 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 дні терапії внутрішньом'язово.

У 65% спостережень нами була зареєстрована клініко-імунологічна ефективність терапії циклофероном у вигляді зменшення кратності у 1,8 разів протягом року та тривалості на 2,3 днів для одного епізоду ГРІ, що супроводжувалось відсутністю випадків ускладненого перебігу ГРІ у дітей дошкільного віку та зменшенням кратності гострих бронхітів у 2,4 рази та скорочення тривалості одного епізоду на 3,3 дні у дітей шкільного віку.

Зміни показників імунного статусу після терапії циклофероном не залежно від віку дитини були представлені відновленням вмісту загальної кількості Т-клітин та їх субпопуляцій. Концентрація сироваткового IgG відновлювалась за рахунок підвищення субкласу IgG₂ (р<0,05) у порівнянні з аналогічними імунологічними показниками у дітей до терапії циклофероном.

Вірогідно, відновлення вмісту Т-клітин та їх субпопуляцій після терапії циклофероном у часто хворіючих дітей пов'язане з впливом інтерферону на процеси проліферації та диференціювання імунокомпетентних клітин.

На підставі проведеного аналізу 129 клініко-імунологічних показників нами були створені прості непараметричні таблиці немашинного використання, які дозволяють вирішити не лише питання необхідності проведення імунної терапії, але й прогнозувати ефективність різних її видів (бронхо-мунал П, циклоферон) у дітей з високою кратністю та тривалістю гострих респіраторних інфекцій, що дозволяє диференційовано та індивідуально підійти до вибору препарату.

Беручи до уваги, що обстеження імунної системи часто хворіючої дитини за допомогою використання тестів ІІ рівню є малодоступним в умовах дільничої дитячої поліклініки, для оптимізації роботи лікаря-педіатра нами були створені прогностичні таблиці (табл. 2), які допомагають індивідуально вирішити питання необхідності призначення імуномодулюючого препарату (бронхо-мунал, циклоферон) з розрахунком його можливої ефективності. При використанні запропонованих таблиць сума балів від 38 до 46 у часто хворіючої дитини свідчить про доцільність імунотерапії бронхо-муналом, а при сумі балів від 23 до 26 дитина має показання для призначення циклоферону.



ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішення наукової задачі щодо проведення диференційованої імунореабілітації дітей, які часто хворіють на гострі респіраторні інфекції, представлені клініко-імунологічні показання та обґрунтована необхідність призначення препаратів бактеріального походження (бронхо-мунал П) та індукторів інтерферону (циклоферон) у часто хворіючих дітей.

1. Факторами ризику повторних та затяжних за перебігом гострих респіраторних інфекцій є обтяження перинатального (гестози вагітних, ознаки внутрішньоутробної гіпоксії) та постнатального анамнез (народження дитини шляхом Кесаревого перетину, недоношеність), наявність раннього штучного вигодовування, фонових станів раннього віку (рахіт, ексудативно-катаральний та лімфатичний діатези), виникнення першого гострого респіраторного епізоду на першому році життя, високий індекс перенесених дитячих інфекційних хвороб, фенотипічні особливості у вигляді сполучення карих очей і темно-русявого волосся у хлопчиків та сполучення блакитних очей і світло-русявого волосся у дівчинок.

2. У дітей віком від 3 до 14 років, які повторно та тривало хворіють гострими респіраторними інфекціями, в інтеркурентному періоді в імунному статусі на фоні низького імунорегуляторного показника (CD4⁺/CD8⁺) реєструються низькі рівні вмісту CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ та CD22⁺ субпопуляцій лімфоцитів у периферичний крові.

3. У повторно та тривало хворіючих дітей в інтеркурентному періоді визначаються порушення співвідношення субкласів імуноглобуліну G у сироватці крові в залежності від віку дитини: у дітей дошкільного віку реєструється високий вміст IgG₂, а у дітей шкільного віку - низький вміст IgG₂, G₃, G₄.

4. Вміст прозапальних інтерлейкінів IL-1Я та IL-6 у сироватці крові дітей, які повторно та тривало хворіли на гострі респіраторні інфекції, в інтеркурентному періоді залежать від віку: у дітей від 7 до 14 років реєструється вірогідне зниження прозапальних IL-1Я та IL-6, а у дітей від 3 до 6 років ці показники не відрізняються від такових у епізодично хворіючих.

5. Терапія бронхо-муналом П за стандартною схемою сприяє зменшенню тривалості гострих респіраторних інфекцій, кратності їх епізодів, зменшенню кількості випадків ГРІ з ускладненим перебігом та супроводжується нормалізацією показників імунного статусу у 71,6% у дітей віком від 3 до 6 років та у 66,1% спостережень у дітей віком від 7 до 14 років, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції.

6. Використання циклоферону в схемі імунореабілітації дітей, які повторно та тривало хворіли гострими респіраторними інфекціями, у яких не було відмічено ефективності при використанні бронхо-муналу П приводе до клінічного поліпшення у вигляді зменшення кратності гострих респіраторних інфекцій у 1,8 разів протягом року, тривалості гострого респіраторного епізоду на 2,3 дні та відновлення імунологічних показників у 65% спостережень.

7. Проста математична модель прогнозування імовірності ефективності різних видів імунної терапії (бронхо-муналом, циклофероном), яка була нами створена, дозволяє вирішити питання щодо необхідності проведення імунної терапії та зробити вибір найбільш доцільного імунного препарату для включення в схему імунореабілітації окремого індивідуума.

Практичні рекомендації

Формування групи дітей з високим ризиком розвитку повторних та тривалих гострих респіраторних інфекцій можна проводити на підставі наявності наступних ознак: перинатальна та постнатальна обтяженість анамнезу за рахунок наявності гестозів вагітних, недоношеності, ознак внутрішньоутробної гіпоксії, змішаного та штучного типів вигодовування дитини, проявів рахіту, ексудативного та лімфатичного діатезів, фенотипічних проявів у вигляді сполучення карих очей і темно-русявого волосся у хлопчиків або сполученні блакитних очей і русявого волосся у дівчаток, виникнення першого гострого респіраторного епізоду на першому році життя, присутність в анамнезі перенесеної вітряної віспи, краснухи, епідемічного паротиту, аденоїдні вегетації І-ІІ ступеню та ознаки хронічного тонзиліту. Даний контингент дітей потребує підвищеної уваги лікаря-педіатра та обумовлює необхідність проведення профілактичних засобів щодо недопущення високої кратності та тривалості ГРІ.

Показаннями для призначення бактеріального імуномодулятора бронхо-муналу П в схему реабілітації дітей є присутність змін імунологічного статусу в інтеркурентному періоді у дітей з високою кратністю та тривалістю ГРІ у вигляді зниження вмісту CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ та CD22⁺ Т-лімфоцитів на фоні низького імунорегуляторного індексу (CD4⁺/CD8⁺), що поєднується з клінічними проявами у вигляді наявності ознак синдрому хронічної інтоксикації та астенічного синдрому, синдрому периферичної лімфоаденопатії, виділення зі слизових зіву патологічної флори за рахунок St. аureus та Str. Hemolyticus.

Препаратом вибору в імунореабілітації дітей, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні інфекції, при неефективності терапії бактеріальним імуномодулятором бронхо-муналом, може виступати індуктор інтерферону - циклоферон.

Використання простих непараметричних таблиць немашинного використання, які були нами створені, дозволяє вирішити питання щодо необхідності проведення імунної терапії у дитини, яка повторно та тривало хворіє на гострі респіраторні інфекції, або прогнозувати можливу ефективність терапії бронхо-муналом П чи циклофероном у дитини з групи ПТХД.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Фенотипічні особливості часто хворіючих дітей - Дніпропетровськ, УкО ІМА-прес.-2000-64с. (Співавт. Абатуров О.Є., Вернік Г.Г., Агафонова О.О.) Участь у написанні 30% монографії, проводила підбір та обстеження фізичного розвитку у дітей, проводила аналіз та частково математичну обробку отриманих результатів, літературно оформила фрагмент роботи

2. Клініко-імунологічна ефективність бактеріального імуномодулятора у дітей з повторними та тривалими гострими респіраторними захворюваннями. - Український медичний часопис. - №5/25.-ІХ-Х-2001-С. 127-129.

3. Вміст субкласів імуноглобуліну G у сироватці крові дітей з повторними та тривалими гострими респіраторними захворюваннями // Медичні перспективи. - том VI. - №4. - 2001.- С.107-110. (Співавт. Абатуров О.Є.) Забезпечення підбору та аналізу літературних джерел, підбору та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

4. Реабілітація дітей з частими гострими респіраторними захворюваннями за допомогою циклоферону // ПАГ. - №6. - 2001. - С.49-51. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р., Абатуров О.Є) Забезпечення підбору та аналізу літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, часткове літературне оформлення роботи

5. Реабілітація імунної системи у дітей з частими гострими респіраторними захворюваннями за допомогою циклоферону // Медицинская реабилитация в педиатрии. - Вип.7-2002-С.147-149 (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

6. Вміст прозапальних інтерлікінів (ІЛ-1в та ІЛ-6) у сироватці крові дітей з повторними та тривалими гострими респіраторними захворюваннями // Український медичний часопис.-2002.-№ 5 (31)-ІХ-Х.-С.122-124. (Співавт. Абатуров О.Є.). Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

7. Застосування бронхо-муналу при імунореабілітації дітей, які повторно та тривало хворіють на респіраторні інфекції // V науково-практична конференція “Актуальні питання алергології, клінічної і лабораторної імунології // Імунологія та алергологія-№2-3-2000-С.71-72. (Співавт. Абатуров О.Є.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

8. Використання циклоферону у дітей з частими гострими респіраторними інфекціями / V науково-практична конференція “Актуальні питання алергології, клінічної і лабораторної імунології // Імунологія та алергологія. - № 2-3-2000-С.72 (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р., Кривуша О.Л.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

9. Вплив терапії циклофероном на вміст субкласів імуноглобуліну G (IgG) у сироватці крові дітей, які повторно та тривало хворіють на гострі респіраторні захворювання // Материалы конгресса педиатров с международным участием “Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования”. - Киев-2001-С. 94-95 (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р., Абатуров О.Є.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

10. Efficacy of inductor of endogenous interferon's, cyclopheroni, in of children with frequent acute respiratory infection (FARI) // 11 th European Respiratory Society, Berlin, Germani - Annual Congress. -European Respiratory Journal. - 2001. - №3437. - 511 s. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р., Кривуша О.Л.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, часткове літературне оформлення роботи

11. Особливості інтерлейкінового статусу у дітей з повторними та тривалими гострими респіраторними захворюваннями (ПТХД) // І Всеукраїнська науково-практична конференція з питань імунології та педіатрії // Перинатологія та педіатрія. - №3-2001-С. 95 (Співавт. Абатуров О.Є) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

12. Вплив терапії циклофероном на рівень цитокінів IL-1Я та IL-6 у дітей з частими гострими респіраторними захворюваннями (ЧХД) // І Всеукраїнська науково-практична конференція з питань імунології та педіатрії //Перинатологія та педіатрія.-№3-2001-С. 91 (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

13. Особенности иммунного статуса у детей, которые повторно и длительно болеют острыми респираторными инфекциями (ПДБД) в интеркурентном периоде / ІІ Всеукраїнська науково-практична конференція з питань імунології та педіатрії //Перинатологія та педіатрія- №3-2002-С. 105 (Соавт. Абатуров А.Е.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

14. Прогнозирование эффективности разных видов иммунной терапии (бронхо-мунал П, сочетанное последовательное использование тимогена и бронхо-мунала П, циклоферон) у детей с высокой кратностью и длительностью эпизодов острых респираторных инфекций - Тези ІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції з питань імунології та педіатрії //Перинатологія та педіатрія.-№3.-2002.-С.90-91. (Соавт. Шостакович-Корецкая Л.Р., Абатуров А.Е.) Забезпечення підбору та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводення аналізу та математичної обробки отриманих результатів, літературне оформлення роботи

Размещено на Allbest.ru

...