Клініко-імунологічний моніторинг хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію на фоні хіміотерапії та застосуванні імунотропних препаратів

Размещено на http://allbest.ru

Академія медичних наук України

Інститут гематології та трансфузіології

УДК 616 - 006.446/6-017:615.37:615.28

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Клініко-імунологічний моніторинг хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію на фоні хіміотерапії та застосуванні імунотропних препаратів

14.01.31 - Гематологія та трансфузіологія

Лисенко Дмитро Андрійович

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому державному медичному університеті ім. М.І. Пирогова.

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник Ісакова Людмила Михайлівна

Інститут гематології та трансфузіології АМН України, завідувач лабораторії цитології та імунології, заступник директора Інституту гематології та трансфузіології АМН України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Виговська Ярослава Іллівна

Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України

завідувач гематологічного відділення

доктор медичних наук, професор

Бордонос Володимир Герасимович

Київський Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

завідувач лабораторії імунології науково-дослідного лабораторного центру

Провідна установа: Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є Кавецького НАН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться 13.11.2002 р., о 14-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01. в Інституті гематології та трансфузіології АМН України (04060, м. Київ, вул. Берлинського, 12).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гематології та трансфузіології АМН України (04060, м. Київ, вул. Берлинського, 12).

Автореферат розісланий 02.10.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Коміссаренко В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Терапія хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ) є великою медико-соціальною проблемою, що пов'язано із значним числом хворих серед людей працездатного віку, швидким прогресуванням захворювання та інвалідізацією пацієнтів, також деякими авторами виявлено зростання смертності від ХМЛ на територіях постраждалих від аварії на ЧАЕС Глузман Д.Ф., 1996, Виговська Я.І, Качоровський Б. В. і співавт., 1995).

Як свідчать світові статистичні дані, ХМЛ займає 5 місце (15-20 % від загальної кількості хворих) в структурі гемобластозів, щорічна захворюваність дорівнює 1,0 -1,7 на 100 тисяч населення, середній вік хворих на ХМЛ - 40-50 років (McCaffrey R.P., Foss F.M., 1999). За даними різних клінік в структурі госпіталізації частка хворих на ХМЛ складає 16,8 %, середня тривалість ліжко дня - 16,2 - 43,6. Причинами госпіталізації пацієнтів є : бластна криза (БК), різноманітні ускладнення, в тому числі інфекційні (Лория С.С., Полянская А.М., и соавт., 1990).

Клінічний перебіг ХМЛ, якість життя пацієнтів, значною мірою, обумовлені імунологічними порушеннями, які спостерігаються у переважної більшості хворих. Останні є причиною виникнення різноманітних інфекційних ускладнень у близько однієї третини пацієнтів (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А., 1998), це приводить, в свою чергу, до погіршення якості і скорочення тривалості життя хворих на ХМЛ. В зв'язку з викладеним вище, з наукової та практичної точки зору, є обгрунтованим пошук нових та ефективних методів корекції імунного статусу хворих на ХМЛ .

Одним із перспективних напрямків імунокорекції є застосування препаратів тимусу, полісахаридних імуномодуляторів та інтерферонів (Гусева С.А., 1991, Lim S. H., Coleman S., 1997). Однак стан імунітету хворих та його зміни в процесі лікування, роль ураження окремих ланок цієї системи вивчені недостатньо, дані літератури з цього приводу суперечливі. Існують протилежні погляди на активність окремих ланок імунітету у хворих на ХМЛ на тлі лікування (Шардаков В.И., 1989). Деякі дослідники відмічають зниження показників всіх ланок імунітету в період загострення хвороби, інші приводять дані про переважні ураження фагоцитарної ланки імунітету (Выговская Я.И., Логинский В.Е. и соавт., 1986, Абдулкадыров К.М., Гусева С.А., 1993). Відмічаються комплексні порушення Т-клітинного імунітету при ХМЛ навіть при імуномодуляції (Гордиенко А.И., Исакова Л.М., 1998). Не розроблені рекомендації з включення імунотропних препаратів в програмне лікування ХМЛ в фазу акселерації (ФА). Існують поодинокі дослідження, які присв?ячені проблемам імунокорекції в фазу БК із застосуванням левамізолу (Стаковецкая З.С., 1987).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках науково - дослідних робіт Вінницького державного медичного університету : “Вивчити клінічну ефективність комплексного лікування хворих на хронічний бронхіт з супутнім дисбактеріозом кишечника, з використанням ентеросорбції препаратами сілексу та розробити і впровадити в практику схеми лікування” № державної реєстрації 0199 U0 040 42

Враховуючи викладене вище було сформульовано мету роботи :

Мета роботи - підвищення ефективності супровідної терапії хворих на ХМЛ при проведенні ПХТ за допомогою застосування імунотропних препаратів та розробка і впровадження в практику раціональних схем імунокорекції для покращення якості життя пацієнтів.

Основні задачі дослідження:

1.Вивчити динаміку клінічних проявів ХМЛ в ФА на тлі інтенсивної хіміотерапії у групах хворих з послідуючим включенням імунотропних препаратів (тимогену та лаферону).

2.Оцінити вплив дії тимогену та лаферону, в комплексному лікуванні на основні клініко-гематологічні показники хворих на ХМЛ та провести моніторинг основних імунологічних показників у хворих на ХМЛ на фоні імунокоригуючої терапії.

3.Проаналізувати показники якості життя хворих на ХМЛ в залежності від стандартних протоколів лікування та з застосуванням імунотропних препаратів.

4.Розробити методики та практичні рекомендації з імунокоригуючої терапії при застосуванні тимогену або лаферону в комплексному лікуванні хворих на ХМЛ.

Об'єкт дослідження - хворі на ХМЛ в ФА при проведенні поліхіміотерапії та наступній імунокорекції.

Предмет дослідження - клініко-імунологічні зміни в 92 випадках проведення поліхіміотерапії та наступної імунокорекції тимогеном та лафероном у хворих на ХМЛ в ФА.

Методи дослідження:Для діагностики використовувались загальноклінічні, гематологічні, цитохімічні, імунологічні методи дослідження 1 та 2 рівнів (визначення титру комплементу, фагоцитарного числа та індексу, рівнів Ig A, M, G, В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів, їх субпопуляцій, за допомогою диференційних антигенів на мембрані лімфоїдних клітин з використанням моноклональних антитіл (МКА) на протоковому лазерному цитофлюориметрі, ЦІК, ТГА), визначення якості життя хворих на ХМЛ (індекс Карновські), статистичні методи дослідження .Імунологічні дослідження виконані на базі імунологічного відділу Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова при допомозі Москальової Л.І. та дослідження антигенів на мембрані лімфоїдних клітин з використанням МКА на протоковому лазерному цитофлуориметрі в лабораторії цитології та імунології Інституту гематології та трансфузіології АМН України (зав. Ісакова Л.М.) провідним науковим співробітником Гордієнко А.І.

Наукова новизна одержаних результатів: Вперше досліджено динаміку показників різних ланок імунітету на тлі хіміотерапії та проведення імунокоригуючого лікування, виявлено несуттєву динаміку показників неспецифічної резистентності та гуморального імунітету на тлі ПХТ та введення імунотропних препаратів.

Вивчено механізм розвитку інфекційних ускладнень, пов'язаних з імунологічними порушеннями на тлі ПХТ, у хворих на ХМЛ, виявлено, що інфекційні ускладнення виникають на фоні посилення Т-клітинного імунодефіциту.

Вперше показано ефективність застосування імунокорекції тимогеном та лафероном у хворих на ХМЛ в ФА після проведення ПХТ. Виявлено, що імунокорекція тимогеном у хворих на ХМЛ після проведення ПХТ супроводжується нормалізацією показників Т-клітинного імунітету (загальної кількості Т-лімфоцитів, Т-хелперів, співвідношення Т-хелперів/Т-супресорів), та суттєвим зменшенням кількості інфекційних ускладнень.

Застосування лаферону після ПХТ викликає збільшення рівня Т-хелперів - 50,1 % при збереженні загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3), паралельно зафіксовано зменшення в 1,5 рази кількості інфекційних ускладнень.

Також виявлено взаємозв'язок покращення імунологічного стану та якості життя у пацієнтів при проведенні імунокорекції тимогеном та лафероном в порівнянні з стандартною ПХТ.

Вперше виявлено явище аутоеритрофагоцитозу при ХМЛ в ФА та досліджено основну роль гуморальних порушень (ЦІК, IgA ) в розвитку цього феномену.

Вперше проведене дослідження експресії антигену CD95 на клітинах периферичної крові у хворих на ХМЛ після ПХТ та наступній імунокорекції. Виявлено зменшення вмісту лімфоцитів із експресією CD95 на тлі застосування тимогену.

Практичне значення одержаних результатів: На основі аналізу проведених досліджень виявлені клініко-імунологічні особливості впливу ПХТ та імунокорекції, що дозволяє покращити лікування та якість життя хворих на ХМЛ, шляхом проведення імунотропної терапії при застосуванні тимогену та лаферону. Виявлені особливості впливу тимогену та лаферону на клініко-імунологічний стан пацієнтів, що дозволяє диференційовано проводити імунокоригуючу терапію у хворих на ХМЛ в ФА при ПХТ.

Розроблені показання та протипоказання до застосування цих препаратів у хворих на ХМЛ в ФА після проведення ПХТ.

Дані методи апробовані в гематологічному відділенні та імунологічному відділі лабораторії Вінницької обласної клінічної лікарні імені М.І. Пирогова. Матеріали досліджень впроваджені в педагогічний процес на циклах гематології Вінницького державного медичного університету імені М.І. Пирогова.

Особистий внесок здобувача: Автором особисто визначено актуальність теми, вибрані та виконані дослідження - клініко-гематологічне обстеження хворих, взяття матеріалу та його аналіз, опрацьовано методики досліджень, сформульовано завдання, відібрані клінічні групи хворих, здійснена клінічна оцінка результатів імунологічних обстежень, комплексний аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів досліджень та висновки з них.

Апробація результатів дисертації: Матеріали роботи оприлюднені та обговорені на ІІ Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (м. Вінниця,1998), IV Українській науково-практичній конференції з актуальних питань алергології, клінічної та лабораторної імунології (м. Київ, 1999), XIV з'їзді терапевтів України (м. Київ, 1999), VIII конгресі світової федерації українських лікарських товариств (м. Львів-Трускавець, 2000), ІV з'їзді гематологів та трансфузіологів України (м. Київ, 2001) .

Публікації: За матеріалами дисертації опубліковано 11 робіт, з них 4 статті в наукових журналах, 2 статті в збірниках наукових праць та 3 тези доповідей, отримано 2 патенти - 6 G 01N 33/46. (у співавторстві з Москальовою Л. М.), 6 А 61К 31/00 (у співавторстві з В.П. Маленьким).

Серед них 3 публікації в виданнях, що входять до переліку видань, затверджених ВАК України, як профільні з медичних наук.

Обсяг та структура дисертації:Дисертація викладена на 139 сторінках комп'ютерного тексту, з них 117 сторінок тексту, 22 сторінки - список літератури. Ілюстративний матеріал нараховує 26 таблиць (8 на окремих сторінках) і 9 рисунків. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису методів і матеріалів, трьох розділів власних досліджень, розділу аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків та практичних рекомендацій, списку використаної літератури, що включає 201 джерело.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовується актуальність теми, визначається мета і завдання роботи, її наукова новизна, практична цінність, а також подано інформацію про апробацію роботи, впровадження її результатів, публікації автора. лейкемія імунотропний тимоген лаферон

У першому розділі висвітлено стан вивчення особливостей імунітету та сучасного лікування і застосування імунотропної терапії у хворих на ХМЛ. Відзначається неоднозначність поглядів на пошкодження та впливу цитостатичного лікування на різні ланки імунітету при ХМЛ. Особливо неоднозначно оцінюється імунний статус у хворих на ХМЛ в ФА. В роботах, які присвячені застосуванню імунотропних препаратів при ХМЛ, в основному розглядаються питання про терапію хворих в хронічну фазу.

Дані про застосування імунотропних препаратів у хворих в ФА практично відсутні. В роботі проаналізовані сучасні напрямки імунокорекції у хворих на ХМЛ та характеристики імунотропних препаратів.

У другому розділі обґрунтовано вибір напрямку досліджень та охарактеризовано об'єкт, методи і матеріали дослідження. Під спостереженням перебувало 92 випадки проведення ПХТ у хворих на ХМЛ в ФА , які отримували цитостатичне лікування - цитозар 100 мг п/к на добу курсом 5 днів та рубоміцин 40 мг/м2/добу - 2 дні. Діагноз та стадія захворювання ХМЛ визначались по загальноприйнятим критеріям за клініко-гематологічними параметрами (по H. Kantarjian, 1993). Хворі були розподілені на три однакові клінічні групи -32, 30 і 30 осіб, відповідно. В першій групі були хворі, яким проводилась тільки ПХТ. В другій - ПХТ і з 6-7 дня лікування призначався тимоген, в добовій дозі 100 мг внутрішньом'язево, курсом 1000 мг. Дозування тимогену відноситься до малих доз і складало, в середньому, 0,5-1 мг/кг маси тіла пацієнта. В третій групі до ПХТ з 5 - 7 дня лікування додавався лаферон по 3 млн. МО внутрішньом'язево, 1 раз на 3 дні (курс 9 млн. МО).

З метою одержання об'єктивної вичерпної інформації про стан хворого здійснювався щоденний клінічний нагляд та моніторинг лабораторно-імунологічних показників в динаміці спостереження до початку та після лікування. Зокрема фізікальне обстеження, що характеризували виявлені при опитуванні скарги: геморагії на шкірі, кровотечі, збільшення лімфовузлів, аускультативні феномени, стан серцево-судинної системи, неврологічні зміни, збільшення розмірів печінки та селезінки, температура тіла.

Згідно загальноприйнятим методикам проводилось лабораторне обстеження крові, яке складалось із підрахунку кількості еритроцитів, гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів та лейкоцитарної формули з цитоморфологічним дослідженням клітинних елементів, визначення ШОЕ.

Проводився аналіз ступеня токсичності по клініко-лабораторним параметрам у відповідності до рекомендацій ВООЗ та Міжнародного протиракового союзу з основних клініко-лабораторних показників.

Всім хворим проводились імунологічні тести 1 та 2 рівнів. Визначались тести першого рівня: Т-лімфоцити (Е-РОК), В-лімфоцити (ЕАС-РОК), сироваткові імуноглобуліни А, М, G (по Манчіні), фагоцитарні показники (фагоцитарне число та фагоцитарний індекс). Фагоцитарний індекс визначався як середня кількість фагоцитованих мікроорганізмів в одній фагоцитуючій клітині, та фагоцитарне число, що визначався відсотком фагоцитуючих нейтрофільних гранулоцитів на 100 клітин. В якості фагоцитуючого об'єкту використовувався штам 1725 стафілококка. До тестів другого рівня віднесено: процентний та кількісний склад субпопуляцій Т-лімфоцитів (Т-хелперів та Т-супресорів) за допомогою тесту Е-РОК з теофіліном з визначенням теофілін чутливих та теофілін стійких Т-лімфоцитів, рівень гетерофільних аглютинінів (реакція Пауля-Буннеля), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) за допомогою селективної преципітації комплексів, титр комплементу за 100 % гемолізом, які визначались згідно загальноприйнятих методик.

У частини хворих - 15 пацієнтів (по 5 осіб з кожної групи) проводили паралельно оцінку імунного статусу при використанні методу протокової цитофлюориметрії з ідентифікацією популяційного та субпопуляційного складу клітин з моноклональними антитілами з набору Simultest IMK PLUS (BD, USA) які специфічні до поверхневих антигенів - CD (кластерів диференціювання) - CD3, CD4, CD8, CD19, CD3/HLA-DR. Дослідження проводили за стандартною методикою на протоковому лазерному цитофлюориметрі FACscan ( BD, USA). Окремо оцінювали рівень експресії антигену FAS/Apo-1- CD95 на лімфоцитах та клітинах гранулоцитарного ряду у 12 пацієнтів (по 4 з кожної групи) до та після імунокорекції.

При порівнянні імунологічних показників хворих, досліджених методами розеткоутворення, теофілін чутливості та протоковою цитофлюориметрією у процентному співвідношенні популяцій не виявлено суттєвих розбіжностей, що дозволило екстраполювати результати обстежень хворих із застосуванням різних методик .

Для оцінки автоімунних порушень нами запропонований тест визначення аутофагоцитозу нейтрофілами еритроцитів, який полягає у визначенні проценту нейтрофілів, що фагоцитують власні еритроцити при інкубації 1 мл крові хворого на протязі однієї години, в термостаті при температурі 37°С, до загальної кількості нейтрофілів.

Оцінка якості життя пацієнтів проводилась до лікування і після лікування по найбільш поширеному індексу Карновські.

Отримані дані оброблені за допомогою методів варіаційної статистики. Достовірність розбіжностей визначались через критерій Стьюдента (t) і оцінювалась за допомогою довірчої вірогідності р. Розбіжності вважались достовірними при р<0,05. Для визначення статистичної достовірної різниці рівня експресії антигену CD95 використовувався критерій Вілкоксона, що рекомендується при аналізі малих вибірок.

У третьому розділі подано характеристику клініко-гематологічних змін у хворих на ХМЛ в процесі лікування ПХТ та при наступному застосуванні імунотропних препаратів. Найбільш вираженими проявами хвороби на початку лікування виявились анемічний, астенічний, мієлопроліферативний та гепато-лієнальний синдроми, розбіжностей в посиндромній характеристиці хворих на початок лікування між трьома групами не зафіксовано. В усіх трьох групах не зафіксовано в динаміці значного зменшення гепато-лієнального синдрому, що вказує на незначну ефективність цитостатичної терапії. При застосуванні лаферону у 78 % (26 пацієнтів) зафіксовано грипоподібний синдром різного ступеню проявів. Всі ці симптоми ліквідовувались прийомом парацетамолу, але 4 пацієнти виявили значну температурну реакцію, що не піддавалась впливу парацетамолу і не приймали в подальшому лаферон (з дослідження виключені).

Геморагічний синдром, який був наявний у частини хворих в кожній групі на тлі лікування дещо посилився в усіх трьох групах. Симптоми ураження серцево-судинної системи (ССС) спостерігались у всіх пацієнтів з різним ступенем проявів. Неврологічні розлади зафіксовані в усіх трьох групах в поодиноких випадках : 1 - в групі “ПХТ”, 1 - в групі “ПХТ + тимоген”, 2 - “ПХТ + лаферон”. Інфекційні ускладнення спостерігались в усіх трьох групах, але частіше спостерігались у групі ПХТ без імунокорекції - 6/32 випадків і переважали інфекційні ускладнення пов'язані з ураженням дихальної систем.

В усіх трьох групах спостерігалась, як наявність анемії середнього ступеню, так і незначна тромбоцитопенія, значний лейкоцитоз, що характерно для ФА ХМЛ. В лейкограмі на тлі ПХТ кількість незрілих гранулоцитів в ПК суттєво не зменшилась і з статистично достовірною різницею (р<0,05) зменшилась при застосуванні тимогену та лаферону. Рівень еозинофілів в групі з ПХТ без імунокорекції склав 4,2?2,1, в інших двох групах не перевищував 4, після ПХТ в усіх трьох групах рівень еозинофілів практично не відрізнявся (р>0,05). На тлі лікування відбулось зменшення кількості бластних клітин в статистично значимих цифрах (р<0,05), що вказує на гематологічну ефективність застосованого лікування.

В цілому, на тлі ПХТ збільшилась кількість більш зрілих форм гранулоцитарного ряду, за рахунок зменшення відсотку незрілих гранулоцитів і мієлобластів, що вказує на досягнення позитивного клінічного ефекту.

Підсумовуючи результати клініко-гематологічного обстеження хворих можемо констатувати ознаки прогресування хвороби на початку ПХТ - наявність мієлопроліферативного, анемічного, гепато-лієнального синдромів (значного збільшення селезінки та печінки), лейкоцитозу, анемії, появу значної кількості бластів в ПК.

Наведені дані свідчать про приналежність даної групи хворих до групи з високим ризиком і медіаною тривалості життя до 15 місяців. На тлі лікування цитостатиками у хворих на ХМЛ в ФА досягається стан клінічного покращення і клініко-гематологічні показники характерні для ХФ. Проведення ПХТ супроводжується чисельними токсичними ефектами, які відповідають 2 ступеню токсичності, зокрема: ураження ССС, дихальної системи, виникнення інфекційних ускладнень, гіпертермії.

В четвертому розділі наведено результати імунологічного обстеження хворих на ХМЛ в ФА при проведенні ПХТ та наступному застосуванні імунотропних препаратів - лаферону та тимогену. В групі контролю - 32 пацієнти, яким проводили стандартну ПХТ без імунокорекції, імунологічні обстеження показали, що на тлі ПХТ показники неспецифічної резистентності (індекс фагоцитозу, титр комплементу, відсоток фагоцитуючих лейкоцитів) не мали суттєвої динаміки (розбіжність статистично недостовірна (р>0,05)). Результати свідчать про існування комплексного порушення неспецифічної резистентності, а саме, зниження титру комплементу та індексу фагоцитозу відносно норми.

При визначенні показників гуморального імунітету (кількість В-лімфоцитів, рівні IgA, M, G) теж не виявлено суттєвої динаміки показників на тлі ПХТ (розбіжність статистично недостовірна (р>0,05)).

При обстеженні хворих на ХМЛ в ФА найбільш суттєвими виявились зміни в системі Т - клітинного імунітету(табл. 1), які посилились в динаміці і проявлялись, як зниженням пан-Т-клітинних маркерів (CD3), так і субпопуляції лімфоцитів Т-хелперів (р<0,05). Загальна кількість Т-лімфоцитів (CD3) на тлі імунокорекції лафероном не мала суттєвої динаміки, тоді як під впливом тимогену на тлі ПХТ вона зросла. При вивченні змін в субпопуляційному складі Т-лімфоцитів виявлено, що при імунокорекції тимогеном спостерігалось статистично достовірне (р<0,05) збільшення субпопуляцій Т-хелперів, Т-супресорів, з переважним збільшенням Т-хелперів і нормалізацією імунорегуляторного індексу з 0,7 до 1,3 (р<0,05).

При застосуванні лаферону відмічалось суттєве (р<0,05) збільшення відсотку Т-хелперів, з паралельним зменшенням вмісту Т-супресорів (р<0,05), і значним збільшенням імунорегуляторного індексу. Кількість Т-активованих лімфоцитів (CD3/ HLA-DR) на тлі впливу лаферону та тимогену теж суттєво збільшилась, але більше при імунокорекції лафероном. Динаміка показників експресії антигенів Т-лімфоцитів вказує на збереженість відповіді цієї ланки імунітету у хворих на ХМЛ навіть в термінальну фазу захворювання на вплив імуномодулюючих препаратів - тимогену та лаферону і втрату контролю імунної системи над пухлинним клоном

Таблиця 1.

Експресія рівня CD антигенів на лімфоцитах периферичної крові у хворих на ХМЛ при ПХТ та імунокорекції (у відсотках)

		СD3	CD 19	CD 4	CD8	CD4/ СD8	CD3/ HLA-DR
ПХТ	A	59±_,9	6,7±_,1	23±1,2	36±_,8	_,6±_,1	3,1±--_,4
	B	37±3,1*	8,2±_,5	16±_,8--	28--±1.1--	_,6±_,_7	2,7--±_,5
ПХТ + лаферон	A	58±_,2--	7,9±_,2	21±_,9	38--±1,3	_,6±_,_3	3,2±--_,4
	B	55±1,4--**	7,4±_,7--	42±1,4--*,--**	14±_,9--*,--**	2,7±_,_9--*,--**	12,1±1,3--*,--**
ПХТ + тимоген	A	61±1,1	7,7±_,3	24±_,7	33--±1,2	_,7±_,_3	2,9--±_,4
	B	87±2,3*,**	8,1±_,2	44±1.1--*,**	39±_,7--**	1,3±_,_6--*,--**	9,8±_,3--*,--**

Примітка: А - 5 - 7 день ПХТ, В - 15 - 17 день ПХТ, * - статистично достовірна різниця (р<0,05) між показниками до та після імунокорекції, ** - статистично достовірна різниця (р<0,05) з показниками групи ПХТ без імунокорекції.

При застосуванні тимогену та лаферону в показниках неспецифічної резистентності та гуморального імунітету спостерігалась подібна картина до групи контролю незначна динаміка показників і суттєве покращення показників Т-клітинного імунітету.

При вивченні динаміки експресії антигену CD95 на тлі ПХТ і при застосуванні імунотропних препаратів (тимогену та лаферону) виявили (таблиця 2) : При застосуванні ПХТ зафіксовано незначне посилення експресії антигену CD95 на клітинах як нейтрофільного, так і лімфоцитарного ряду, що може свідчити про однакову направленість дії цитостатиків як на нормальні імунокомпетентні клітини, так і на лейкемічний клон. Відсутність значної динаміки на клітинах мієлоїдної спрямованості свідчить про наявність групи клітин резистентної до ПХТ. Динаміка експресії CD95 лімфоцитарного ряду вказує на те, що при застосуванні тимогену зменшується пул лімфоцитів готових до запуску апоптозу, що і є можливим шляхом протективної дії препарату на тлі впливу ПХТ. На це вказує і динаміка експресії антигену CD95 на лімфоцитах при ПХТ без імунокорекції - підвищення відсотку рівня експресії після впливу цитостатиків, відповідно - збільшення кількості лімфоцитів готових до запуску апоптозу.

Таблиця 2

Експресія антигену CD95 на клітинах периферичної крові при ХМЛ в ФА на тлі ПХТ та наступній імунокорекції

Групи хворих	Показники рівня експресії антигену CD95
	Нейтрофільний ряд	Лімфоцитарний ряд
	А	В	А	В
ПХТ	81 (62-86)	89 (85-97)	64 (55-71)	84 (72-91)
ПХТ + лаферон	76 (57-82)	93 (90-96)	62 (56-71)	87 (78-96)
ПХТ + тимоген	83 (47-95)	85 (72-98)	58 (53-60)	8 (0-23)*

Примітки : дані приведені у вигляді середньоарифметичної, в дужках вказано розмах показників, * - позначена статистично достовірна (р<0,05) розбіжність між показниками (по критерію Вілкоксона), А - 5 - 7 день ПХТ, В - 15 -17 день ПХТ, значення наведені у відсотках.

При обстеженні трьох груп хворих на ХМЛ виявлено 11 осіб, у крові яких зафіксовано аутоеритрофагоцитоз нейтрофілів (4 - в групі з ПХТ, 3 - в групі ПХТ + тимоген, 4 - ПХТ + лаферон).

Показники гемограми, клітинного імунітету, неспецифічної резистентності та об'єктивні дані у осіб з феноменом аутоеритрофагоцитозу суттєво не відрізнялись від показників інших хворих. При порівнянні даних гуморального імунітету були виявлені істотні розбіжності в рівнях IgA та ЦІК (р<0,05).

У п'ятому розділі представлені дані по обґрунтуванню та практичному застосуванню імунотропних препаратів тимогену та лаферону.

Враховуючи комбіновану (імуностимулюючу та імунокоригуючу) дію при глибоких комплексних порушеннях Т-клітинного імунітету доцільно призначати тимоген, оскільки при його застосуванні досягається нормалізація як кількісних (загальна кількість Т-лімфоцитів, Т-хелперів, Т-супресорів) так і якісних показників Т-клітинного імунітету (імунорегуляторний індекс Т-хелпери/Т-супресори збільшується в 1,8 рази). А при, переважно, імунорегуляторних порушеннях доцільно використовувати лаферон, який виявив імунокоригуючі властивості. Застосування лаферону після ПХТ викликає збільшення рівня Т-хелперів, CD3 HLA-DR , при збереженні загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3), викликає значне (в 4,5 раз) збільшення імунорегуляторного індексу, паралельно зафіксовано зменшення інфекційних ускладнень в 1,5 рази.

До початку лікування у хворих трьох груп зафіксований однаковий рівень (р >0,05) індексу Карновські - в першій групі “(ПХТ)” 26 ± 1, в другій групі “(ПХТ + лаферон)” - 25 ± 2, а в третій групі “(ПХТ + тимоген)” відповідно - 27 ± 3.

Ця оцінка якості життя свідчить про те, що у всіх трьох групах значна частина хворих потребувала проведення інтенсивної терапії, що було зумовлено наявністю хвороби в термінальній стадії з її чисельними клінічними проявами та ускладненнями. Після проведеного лікування показники суттєво відрізнялись, в першій групі показники індексу Карновські суттєво не змінились, в групі з лафероном незначно покращились- до 38 ± 3 (р >0,05), при застосуванні тимогену якість життя становила 58 ± 4 (р<0,05 в порівнянні з першою групою).

Основною причиною, що погіршувала якість життя на тлі ПХТ без імунокорекції стала наявність інфекційних ускладнень, з продовженням госпіталізації та зменшенням фізичної активності. Можемо констатувати позитивний вплив імунокоригуючої терапії тимогеном та лафероном на функціональний стан пацієнтів, особливо суттєво стан хворих покращився на тлі застосування тимогену. Розглянуто приклади клініко-імунологічних змін у хворих на ХМЛ при проведенні ПХТ і на тлі імунокорекції тимогеном.

У шостому розділі проведено аналіз даних клініко-імунологічного моніторингу хворих на ХМЛ в ФА на тлі ПХТ та з наступним застосуванням імунотропних препаратів - тимогену та лаферону.

Отримані результати свідчать про велику кількість пацієнтів (20-25% від загальної кількості в групі), в яких діагностовано ФА на першому році захворювання. При подальшому аналізі можемо відзначити, що попередньо отримуване лікування проводилось у переважної більшості без урахування групи ризику, монохіміотерапією мієлосаном або гідреа.

Лише 3 пацієнти із 92 (3 %) на протязі захворювання отримували препарати ІФН-альфа, що складає незначну кількість на загальному фоні. Проведення цитостатичної терапії без урахування груп ризику, по сучасним даним, приводить до суттєвого скорочення строку життя хворих (Собынич В.А., Климов В.С., 2000).

На тлі проведення ПХТ в трьох групах зафіксовані показники об?єктивних даних та основні параметри гемограми, що відповідають стану клінічного покращення. Дані про наявність у частини хворих на ХМЛ явища аутоеритрофагоцитозу, як автоімунного феномену, дозволяє доповнити патогенез анемічного синдрому ХМЛ ще одним фактором, що потребує окремого терапевтичного підходу.

Наші дані свідчать, що інфекційні ускладнення частіше (6/32) відмічались в групі де проводилась ПХТ без імунокорекції та зафіксоване посилення Т-імунодефіциту, без суттєвої динаміки показників неспецифічної резистентності та гуморального імунітету.

При покращенні показників Т-клітинної ланки при застосуванні тимогену та лаферону паралельно відбулось і зменшення кількості інфекційних ускладнень (2/30 та 4/30 випадки, відповідно).

Беручи до уваги глибоку скооперованість імунокомпетентних клітин, їх постійну взаємодію при формуванні відповіді на патогенний фактор (Ярилин А.А., 1999), неможливо не відмітити першорядну роль ураження Т-клітинної ланки в виникненні інфекційних ускладнень при проведенні ПХТ у хворих на ХМЛ в ФА.

Застосування тимогену у хворих на ХМЛ в ФА при проведенні ПХТ, враховуючи суттєве (р<0,05) покращення якості життя у вигляді зменшення кількості інфекційних ускладнень на тлі введення препарату і позитивних змін в Т-клітинному імунітеті, є безумовно доцільним.

ВИСНОВКИ

1.У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, яка полягає у з'ясуванні впливу поліхіміотерапії на клініко-імунологічні показники у хворих на ХМЛ в фазу акселерації та при застосуванні імунотропних препаратів. У хворих на ХМЛ в фазу акселерації при проведенні поліхіміотерапії виявляються прояви комбінованих імунологічних порушень, з переважним ураженням клітинного імунітету, що проявляється зниженням загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3) на 61,9 %, субпопуляцій Т-хелперів 71,7 %, Т-супресорів на 66,6 % та зниженим імунорегуляторним індексом. Порушення супроводжуються виникненням інфекційних ускладнень у 22 % випадків.

2.При проведенні поліхіміотерапії у хворих на ХМЛ в фазу акселерації досягається стан клініко-гематологічного покращення, що супроводжується клінічними проявами ураження системи кровотворення, серцево-судинної та дихальної систем, що відповідають другому ступеню токсичності.

3.При імунокорекції тимогеном досягається покращення як кількісних (загальна кількість Т-лімфоцитів, Т-хелперів, Т-супресорів) так і якісних показників Т-клітинного імунітету (імунорегуляторний індекс збільшується в 1,8 рази). Досягається збільшення загальної кількості Т-лімфоцитів на 42,6 %, Т-хелперів - 83,3%, Т-супресорів - 18,8%. Застосування тимогену суттєво зменшує кількість інфекційних ускладнень.

4.Застосування лаферону після поліхіміотерапії сприяє збільшенню рівня Т-хелперів - 50,1 %, при збереженні загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3), паралельно зафіксовано зменшення в 1,5 рази кількості інфекційних ускладнень.

5.Проведення поліхіміотерапії та імунокорекція лафероном суттєво не впливає на рівень експресії антигену CD95. Тимоген суттєво (р ? 0,05) зменшує популяцію лімфоцитів з експресією антигену CD95 після поліхіміотерапії.

6.У частини хворих (11,9 % від загальної кількості) виявлено феномен аутоеритрофагоцитозу, який є проявом комплексних імунологічних порушень з переважним ураженням гуморальної ланки імунітету із суттєвим (р?0,05) підвищенням рівня ЦІК та IgA.

7.Застосування лаферону та тимогену 10 денним курсом не впливає на показники неспецифічної резистентності та гуморального імунітету, покращуючи показники клітинного імунітету, зменшує ризик виникнення інфекційних ускладнень, покращуючи якість життя хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію.

Практичні рекомендації: 1.Хворим на хронічну мієлоїдну лейкемію в фазу акселерації необхідно проводити моніторинг імунологічних показників при проведенні ПХТ та після неї, починаючи з 5 - 7 дня лікування цитостатиками.

2.Доцільно доповнити імунологічне обстеження хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію визначенням аутоеритрофагоцитозу.

3.Враховуючи властивості тимогену покращувати якісні і кількісні показники Т-клітинного імунітету, препарат доцільно призначати при зниженні загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3) та субпопуляцій Т-хелперів, Т-супресорів з 5 - 7 дня ПХТ в дозі 100 мкг/день, в/м - курсом 10 днів з 5 - 7 дня лікування цитостатиками.

4.При переважно імунорегуляторних порушеннях (зменшенні індексу Т-хелперів/Т-супресорів (CD4/CD8), значному зниженні Т-активованих лімфоцитів (CD3/HLA-DR)) доцільно призначати з імунокоригуючими цілями лаферон з 5 - 7 дня лікування цитостатиками ПХТ по 3 млн. МО в/м 1 раз в три дні при моніторингу температурної реакції.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Лисенко Д.А. Імунокорекція тимогеном при проведенні поліхіміотерапії хворих хронічним мієлолейкозом// Вісник Вінницького державного медичного університету. - 1998.- №1.- С. 150 -151.

2.Лисенко Д.А. Феномен гемофагоцитозу, як прояв імунологічних порушень при хронічному мієлолейкозі// Вісник Вінницького державного медичного університету. - 1998.- №2.- С. 428.

3.Лисенко Д.А., Ісакова Л.М. Перспективи використання індукторів апоптозу при хронічній мієлоїдній лейкемії// Онкология. - 2001.- №4 (Т.3).- С. 290 - 293. Дисертантом проведено вивчення та підбір матеріалів з даної публікації, аналіз даних та підготовлено матеріал до публікації

4.Лисенко Д.А. , Гордієнко А.І., Ісакова Л.М. Імунний статус та рівень експресії антигену СD95 на клітинах крові хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію при поліхіміотерапії та наступному застосуванні імунотропних препаратів// Український журнал гематології та трансфузіології. - 2002. - №4. - С. 29 - 33. Дисертантом проведений збір матеріалу, клініко-лабораторні дослідження, статистична обробка, інтерпретація даних.

5.Лисенко Д.А., Москальова Л.І. -- Деклараційний патент на винахід 6 G 01N 33/46. “Спосіб діагностики автоімунного компонента анемії при хронічному мієлолейкозі”. Дисертантом проведений збір та аналіз даних по методиці обстеження, обґрунтовано та розроблено методику, проведений аналіз та інтерпретація отриманих даних.

6.Лисенко Д.А., Маленький В.П. Деклараційний патент на винахід 6 А 61К 31/00 “Спосіб лікування хронічного мієлолейкозу”. Дисертантом обґрунтовано теоретично та розроблено методично застосування тимогену, проведений аналіз та інтерпретація клініко-лабораторних показників на тлі застосування тимогену, розроблені показання та протипоказання до застосування препарату при хронічній мієлоїдній лейкемії.

7.Лисенко Д.А. Асоційоване застосування тимогену та поліхіміотерапії// Матеріали ІІ Української наукової конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”. - Вінниця. -1998. - С. 207.

8.Лисенко Д.А. Корекція імунологічного стану хворих на хронічний мієлолейкоз на фоні поліхіміотерапії// Матеріали XIV з?їзду терапевтів України. - Київ. - 1998. - С. 526 -527.

9.Лисенко Д.А. Імунологічні порушення при хронічному мієлолейкозі під час проведення поліхіміотерапії// Імунологія та алергологія. (IV Українська науково - практична конференція з актуальних питань алергології та клінічної імунології) - № 3. -1999. - С. 92.

10.Ісакова Л., Гордієнко А., Третяк Н., Лисенко Д. Застосування імунотропних препаратів в терапії хронічної мієлоїдної лейкемії// Тези доповідей VIII конгресу світової федерації українських лікарських товариств. - Львів - Трускавець.-2000.- С. 223.

11.Лисенко Д.А., Ісакова Л. М., Гордієнко А.І. Динаміка експресії FAS - рецептора на клітинах крові у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію в фазу бластної кризи// Збірник наукових праць IV з'їзду гематологів та трансфузіологів. - Київ.: Нора - прінт. - 2001. - С. 65.

АНОТАЦІЯ

Лисенко Д.А. Клініко - імунологічний моніторинг хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію на фоні хіміотерапії та застосуванні імунотропних препаратів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 - гематологія та трансфузіологія.- Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2002.

Проведено клініко-імунологічний моніторинг 92 хворих на ХМЛ в ФА на тлі ПХТ та при застосуванні імунотропних препаратів тимогену та лаферону.

Вперше на Україні виявлено, що ПХТ переважно впливає на клітинний імунітет із зниженням загальної кількості Т-лімфоцитів, субпопуляцій Т-хелперів, Т-супресорів, збереженням зниженого співвідношення Т-хелперів/Т-супресорів, що супроводжується виникненням інфекційних ускладнень у 22 % випадків..

При імунокорекції тимогеном на тлі ПХТ досягається нормалізація кількісних (загальної кількості Т-лімфоцитів, субпопуляцій Т-хелперів, Т-супресорів) і якісних показників Т-клітинного імунітету (збільшується співвідношення Т-хелперів/Т-супресорів), паралельно зменшується кількість інфекційних ускладнень в 3 рази.

Тимоген суттєво зменшує популяцію лімфоцитів з експресією антигену CD95.

Застосування лаферону після ПХТ викликає збільшення рівня Т-хелперів при збереженні загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3), викликає збільшення імунорегуляторного індексу, при цьому зафіксовано зменшення в 1,5 рази інфекційних ускладнень.

У частини хворих (11,9 % від загальної кількості) виявлено феномен аутоеритрофагоцитозу, який є проявом ураження гуморальної ланки імунітету із підвищенням рівня ЦІК та IgA.

Застосування лаферону та тимогену 10 денним курсом нормалізує показники клітинного імунітету, зменшує ризик виникнення інфекційних ускладнень, покращуючи якість життя хворих на ХМЛ в ФА.

Ключові слова : хронічна мієлоїдна лейкемія, поліхіміотерапія, імунітет, імунотропні препарати.

АННОТАЦИЯ

Лысенко Д.А. Клинико-иммунологический мониторинг больных хронической миелоидной лейкемией на фоне химиотерапии и применении иммунотропных препаратов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.31 - гематология и трансфузиология. - Институт гематологии и трансфузиологии АМН Украины, Киев, 2002.

Проведено клинико-иммунологический мониторинг 92 случаев проведения полихимиотерапии (ПХТ) цитозаром и рубомицином и последующего применения иммунотропных препаратов тимогена и лаферона больных хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в фазу акселерации (ФА) . Больные были разделены на три одинаковые клинические группы - 32, 30 и 30 человек. В первой группе были больные, которым проводилась только ПХТ. Во второй - ПХТ и с 5 - 7 дня лечения назначался тимоген, в суточной дозе 100 мг внутримышечно, курсом 1000 мг. В третьей группе до ПХТ с 5 - 7 дня лечения вводился лаферон по 3 млн. МО внутримышечно, 1 раз на 3 дня (курс 9 млн. МО).

При анализе клинико-гематологических изменений в начале лечения наиболее выраженными проявлениями оказались анемический, астенический, миелопролиферативный и гепато-лиенальный синдромы, существенной разницы в посиндромной характеристике больных в начале лечения между группами не зафиксировано. Инфекционные осложнения были во всех группах, но чаще наблюдались в группе ПХТ без иммунокоррекции - 6/32 случаев. Во всех трех группах выявлена анемия средней степени тяжести, незначительная тромбоцитопения, значительный лейкоцитоз. На фоне ПХТ увеличилось количество зрелых форм гранулоцитарного ряда, за счет уменьшения незрелых гранулоцитов и миелобластов, что указывает на достижение позитивного клинического эффекта во всех трех группах.

В группе контроля - 32 пациента, которым проводили стандартную ПХТ без иммунокоррекции, на фоне ПХТ показатели неспецифической резистентности (индекс фагоцитоза, титр комплемента, процент фагоцитирующих лейкоцитов) и гуморального иммунитета (количество В-лимфоцитов, уровни IgA, M, G) не имели существенной динамики. Наиболее существенными оказались изменения в Т-клеточном иммунитете, которые усилились на фоне ПХТ, и проявлялись снижением общего количества Т-лимфоцитов и субпопуляций Т-хелперов.

При применении тимогена и лаферона показатели неспецифической резистентности и гуморального иммунитета были идентичными показателям группы контроля и не имели существенной динамики. Общее количество Т-лимфоцитов на фоне применения лаферона не имело существенной динамики, тогда как под влиянием тимогена на фоне ПХТ оно выросло. При иммунокоррекции тимогеном наблюдалось статистически достоверное увеличение субпопуляций лимфоцитов Т-хелперов и Т-супреcсоров, больше Т-хелперов, и нормализация соотношения Т-хелперов/Т-супреcсоров с 0,7 до 1,3, а при применении лаферона отмечалось существенное увеличение количества лимфоцитов Т - хелперов, с параллельным уменьшением количества лимфоцитов Т -супреcсоров, и значительным увеличением соотношения Т-хелперов/Т-супреcсоров. Количество Т-активированных лимфоцитов (CD3/ HLA-DR) на фоне действия лаферона и тимогена тоже существенно увеличилось. При изучении динамики экспрессии антигена CD95 после ПХТ и при применении тимогена и лаферона выявлено незначительное усиление экспрессии антигена CD95 на клетках нейтрофильного ряда во всех трех группах, и лимфоцитарного ряда, в группах, где поводили ПХТ и ПХТ с применением лаферона, при применении тимогена экспрессия антигена CD95 на лимфоцитах уменьшается. При обследовании трех групп больных ХМЛ выявлено 11 человек, в крови которых обнаружен аутоэритрофагоцитоз. Показатели гемограммы, клеточного иммунитета, неспецифической резистентности и объективные данные у пациентов с феноменом аутоэритрофагоцитоза существенно не различались от показателей других больных. При сравнении данных гуморального иммунитета были выявлены существенные различия в уровнях Ig A та ЦИК. В начале наблюдения у больных всех трех групп определялся сравнимый уровень индекса Карновски. После проведенного лечения показатели существенно различались - в первой группе показатели индекса Карновски существенно не изменились, в группе с лафероном - незначительно улучшились - до 38 ± 3 , при применении тимогена существенно увеличился (58 ± 4) в сравнении с первой группой.

Проведен анализ клинико-иммунологического мониторинга больных ХМЛ ФА на фоне ПХТ и последующем применении иммунотропных препаратов - тимогена и лаферона, результаты которого свидетельствуют о большом количестве больных у которых диагностированы ФА на первом году заболевания. Данные о более частом (6/32) возникновении инфекционных осложнений при усилении Т-клеточного иммунодефицита на фоне ПХТ и, наоборот, уменьшении числа инфекционных осложнений при улучшении показателей Т-клеточного иммунитета свидетельствуют о преимущественной роли факторов клеточного иммунитета при развитии инфекционных осложнений у больных ХМЛ в ФА после ПХТ. Применение иммунотропных препаратов тимогена и лаферона у больных ХМЛ в ФА после ПХТ уменьшает количество инфекционных осложнений и улучшает качество жизни пациентов.

Ключевые слова: хроническая миелоидная лейкемия, полихимиотерапия, иммунитет, иммунотропные препараты.

ANNOTATION

Lisenko D.A. Clinical-immunological monitoring of the patients with chronic myeloid leukemia on a background polychymiotherapy and application immunotrops of drugs - Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a specialty 14.01.31 - haematology and transfusiology. - Institute Haematology and Transfusiology AMS of Ukraine, Kyiv, 2002.

Is carried out clinical-immunological monitoring 92 case of the patients CML in a accelerated phase (AP) on a background polychymiotherapy (PCT) and at application immunotrops of preparations tymogen and laferon.

For the first time on Ukraine is revealed, that PCT mainly influences on cells immunity with reduction of total Т-lymphocytes (CD3), subpopulations Т-helpers і T-supressors, preservation of a parity Т-helpers/T-supressors , that is accompanied by occurrence of infectious complications at 22 % of cases.

At immunocorrection tymogen on a background PCT the normalization quantitative (total Т- lymphocytes (CD3), subpopulations Т-helpers і is reached T-supressors) and qualitative parameters Т-cells of immunity the parity Т-helpers/T-supressors) is increased, and the quantity of infectious complications in 3 times decreases.

Tymogen essentially reduces population lymphocytes with expression of an antigen CD95.

The application laferon on a background PCT causes increase of a level Т-helpers, expression of antigens CD3-HLA-DR, at preservation of total Т-lymphocytes , causes increase immunoregulator of an index thus the reduction in 1,5 times of infectious complications is fixed.

At a part of the patients (11,9 % from general amount is revealed a phenomenon autoerytrophagocytosis which is by display of a defeat gumoral a link of immunity with increase of a level CIC at IgA.

The application laferon and tymogen by 10-day time rate normalizes parameters cells immunity, reduces risk of occurrence of infectious complications, improving quality of life of the patients CML in АP.

Key words: chronic myeloid leukemia, polychymiotherapy, immunity, immunotrops of drugs.

Размещено на Allbest.ru

...