Хронічні вірусні гепатити В та С. Поширеність, клініко-морфологічні паралелі

В цілому можна констатувати, що при хронічних вірусних гепатитах, інтенсивність апоптозу є достатньою для руйнування печінки, але недостатньою для повної елімінації вірусів.

Були також досліджені взаємозв'язки, які встановлюються між біохімічними показниками та морфологічною картиною ХВГ. Для цього хворі були розділені на групи залежно від ступеня запально-некротичних змін (ІГА за Knodell) в печінці (табл. 7).

Таблиця 7

Біохімічні показники у хворих на хронічні вірусні гепатити В, С та В+С з різним ступенем запально-некротичних змін в печінці (Mm)

Показники в сироватці крові	Здорові особи, n=16	Індекс гістологічної активності, бали
		0-3	4-6	7-9	10-13
		n = 14	n = 21	n = 11	n = 9
Індекс фіброзу, бали	0	0,930,13	1,710,12	3,000,47	3,330,44
Індекс стеатозу,бали	0	0,500,23	0,570,21	0,730,36	1,890,35
% хворих з депозитами заліза	0	21	52	64	67
АлАТ,мкмоль/год/мл	0,420,05	2,030,19	1,880,19	2,760,33	3,010,36*
ГГТП,мкмоль/год.мл	2,490,40	5,370,60	5,770,44	6,110,85	8,991,11*
ГАГ, мкмоль/л	36,91,43	40,22,49	44,91,87	45,64,05	50,93,28*
ГК, мкг/л	35329	47629	54025	59533*	62455*
АФП, МО/л	5,170,79	7,420,92	8,120,99	10,01,24	10,81,47
ІЛ-6, нг/л	7,091,40	32,72,74	46,83,03*	56,12,07*	68,34,00*
ФНП-, нг/л	58,512,8	28118	38527*	50534*	62747*
ІЛ-1, нг/л	13,53,07	35,12,42	43,22,09*	53,43,04*	64,83,49*
2-мікроглобулін, мг/л	1,570,30	3,460,49	4,120,34	4,610,24*	5,590,63*
Феритин, мкг/л	53,016,6	1569,4	20814*	23316*	25211*
Залізо, мкмоль/л	18,11,37	26,31,26	30,40,92*	33,51,10*	36,80,93*
Сума нітратів та нітритів, ммоль/л	0,150,021	0,220,016	0,300,013*	0,360,017*	0,390,016*
Нітротирозин, мкг/л	7,401,14	29,61,89	37,31,55*	44,52,88*	54,72,89*
Диєнові кон'югати, од.опт.щіл./мл	0,930,069	1,390,031	1,520,034*	1,590,030*	1,620,023*
Білкові карбонільні групи, од.оп. щіл./мл	47,72,64	72,02,8	79,32,0	86,12,8*	94,31,9*
Сфінгозин, мкмоль/л	0,230,015	0,420,02	0,520,02*	0,630,03*	0,740,03*
1,2-ДАГ, мг/л	1106,8	1583,1	1722,1*	1853,1*	2013,8*
ЛФХ, мг/л	79,84,9	1194,4	1394,8*	1574,9*	1795,7*

Примітка: “*” - Р<0,05 - порівняно зі хворими з ІГА 0-3 бали

Виявилось, що в групах з високим значення ІГА накопичувались пацієнти з високим індексом фіброзу і стеатозу та депозитами заліза в печінці. Вміст маркерів фіброзу (ГАГ та ГК) виявляв певну залежність від важкості морфологічних змін в печінці. Найбільші зміни реєструвались з боку ГК, рівень якої у сироватці крові хворих 1-ої, 2-ої, 3-ої та 4-ої груп зростав на 34, 52, 68, 76%, відповідно, у порівнянні з контролем. Відзначалась також тенденція до збільшення вмісту маркера малігнізації - АФП по мірі зростання ІГА.

Активність АлАТ та АсАТ та показники холестазу не виявляли чіткої залежності від ІГА і у хворих з важкими морфологічними змінами в печінці, нерідко були нормальні значення показників.

В той же час рівень цитокінів, показники обміну заліза, нітрозативного та оксидативного стресу, апоптозу виявляли чітку залежність від важкості морфологічної картини гепатиту. Зокрема, рівні ІЛ-6, ФНП- і ІЛ-1 вірогідно зростають не лише у порівнянні з контролем, але і прогресивно підвищуються по мірі наростання морфологічних змін в печінці. Кореляційний аналіз також підтвердив наявність тісного зв'язку (r=0,51-0,56) між ступенем некроінфламаторної активності гепатиту і вмістом цитокінів.

Вміст -2-мікроглобуліну виявляв тенденцію до підвищення в залежності від глибини морфологічних змін в печінці, концентрація феритину, заліза в сироватці крові хворих більш чітко синхронізувалась з морфологічною картиною гепатиту. Так, у порівнянні з пацієнтами з ІГА 0-3 бали вміст феритину у пацієнтів з ІГА 4-6 балів зростав на 33%, ІГА 7-9 балів - на 49%, ІГА 10-13 балів - на 62%. Динаміка концентрації заліза в цих групах склала 16, 27 та 40%, відповідно.

По мірі прогресування морфологічних змін в печінці наростають явища нітрозативного та оксидативного стресу. Так, якщо в групі пацієнтів ХВГ з індексом Knodell 0-3 бали сумарний вміст нітратів та нітритів перевищував такий у здорових осіб на 47%, то у хворих з ІГА 4-6 балів - на 92%, а у хворих з ІГА 7-9 балів - на 138%, а у пацієнтів з ІГА 10-13 балів на 158%. Рівень нітротирозину в цих групах перевищував контроль на 400, 500, 601 та 739%, відповідно. Кореляція між ІГА та рівнем нітротирозину і нітратів та нітритів склала 0,58 та 0,55.

Вміст диєнових кон'югатів, карбонільних груп також зростає пропорційно важкості запально-некротичних змін в печінці. Ступінь морфологічних змін в печінці тісно пов'язана зі вмістом ліпідних медіаторів апоптозу в сироватці крові. Вміст сфінгозину у хворих з індексом Knodell 4-6 балів достовірно перевищує такий у хворих з індексом 0-3 бали на 23%, а у хворих з ІГА 7-9 та 10-13 балів - на 50% та 76%. Паралельно ІГА зростає також вміст 1,2-ДАГ (на 9, 17 та 27% порівняно з 1-ою групою хворих), і рівень ЛФХ - на 17, 32 та 50%, відповідно. Коефіцієнти кореляції між ІГА та рівнем сфінгозину, 1,2-ДАГ та ЛФХ знаходились в межах 0,51-0,57.

Також оцінений зв'язок між ступенем фіброзу печінки та біохімічними показниками. Дослідження виявили чітку залежність вмісту ГАГ та ГК від гістологічно виявленого ступеня фібротичних процесів в печінці. Так, вміст ГК у пацієнтів з помірним фіброзом складав 58418 мкг/л, у хворих з вираженим фіброзом - 67730, тоді як у пацієнтів з слабким фіброзом 45624. Тісний зв'язок між гістологічно доведеним ступенем фіброзу та рівнем біохімічних його маркерів був підтверджений кореляційним аналізом (r= 0,55-0,66).

Встановлено, що посилення процесів фіброгенезу в печінці йде паралельно з активацією синтезу медіаторів запалення. У пацієнтів з ХГВ, ХГС та ХГВ+С і особливо з HCV-цирозом вміст ІЛ-6, ФНП- та ІЛ-1 вірогідно корелює, як з концентрацією ГК та ГАГ в сироватці крові, так і зі ступенем фібротичних змін в печінці. Коефіцієнти кореляції між важкістю фіброзу печінки та рівнем ІЛ-6 у пацієнтів з ХГВ, ХГС та ХГВ+С складають, 0,56, 0,58 та 0,59, відповідно, а з рівнем ФНП- - 0,47, 0,59 та 0,60. Кореляційний аналіз підтвердив існування тісного зв'язку між ступенем фіброзу печінки і вмістом сфінгозину, 1,2-ДАГ та ЛФХ. Зокрема, якщо у пацієнтів з слабким фіброзом печінки рівень цих медіаторів в сироватці крові складав, відповідно 0,480,023 мкмоль/л, 1683,5 1304,5 мг/л, то у пацієнтів з помірним фіброзом вже 0,560,030, 1763,6 1425,7, а у хворих з вираженим фіброзом - 0,680,034, 1913,9, 1695,6.

Сироваткові маркери обміну заліза виявились тісно пов'язаними з відкладеннями заліза в печінці. У пацієнтів з депозитами заліза реєструється вірогідно більш високі рівні феритину та заліза в сироватці крові, ніж у хворих без депозитів заліза. На нашу думку рівень феритину та заліза в сироватці крові задовільно віддзеркалює зміни в метаболізмі заліза в печінці і може служити неінвазивним маркером перевантаження печінки залізом. Як показав аналіз, рівень феритину вище 200 нг/л та заліза вище 30 мкмоль/л зустрічався у 83 та 90% пацієнтів з гістологічно підтвердженими депозитами заліза в печінці та лише у 12 та 19% хворих без депозитів заліза. Серед пацієнтів з депозитами заліза частіше зустрічаються хворі з більш важкими морфологічними змінами в печінці, у них реєструються більш глибокі зміни зі сторони цитокінів, показників нітрозативного та оксидативного стресу і апоптозу. Так, наприклад, рівень ФНП- у пацієнтів з депозитами заліза становив 50229 нг/л, тоді як у хворих без депозитів заліза - лише 33423.

Встановлена залежність між ступенем стеатозу печінки і зниженням вмісту загального холестерину та холестерину в ліпопротеїнах низької щільності та зростанням рівня тригліцеридів в сироватці крові. Так, наприклад, у пацієнтів з помірним ожирінням печінки вміст тригліцеридів вірогідно зростає на 27%, а при вираженому стеатозі - на 58%. Найтісніше ожиріння печінки виявилось пов'язаним з рівнем сироваткових тригліцеридів (r=0,55-0,64), що свідчить про можливість використання визначення рівня тригліцеридів в сироватці крові як індикатора стеатозу печінки у пацієнтів з ХГС та мікст-гепатитом В+С.

Особливу групу склали хворі, у яких ХВГ протікає з нормальною активністю трансаміназ. Саме у таких хворих особливо актуальною є проблема пошуку адекватних біохімічних еквівалентів морфологічним змінам в печінці.

Морфологічні дослідження показали, що практично у всіх хворих з нормальним рівнем трансаміназ виявлялись помірні, або хоча б мінімальні зміни в печінці. Зокрема, якщо у пацієнтів з підвищеною активністю трансаміназ ІГА становив 6,330,47, індекс фіброзу - 2,150,20, а ступінь стеатозу - 0,960,17, то у хворих з нормальною активністю трансаміназ - 4,000,42, 1,380,26 та 0, відповідно. У хворих з високою активністю трансаміназ депозити заліза виявлялись у 55%, а у пацієнтів з нормальною активністю ферментів - у 37%.

Ці дані вказують на те, що: по-перше, не дивлячись на нормальний рівень трансаміназ в печінці цих пацієнтів продовжується активний запально-некротичний та фібротичний процес; по-друге, інтенсивність морфологічних змін у них дещо менша, ніж у хворих з підвищеними трансаміназами; по-третє, активність АлАТ та АсАТ неадекватно відображає ступінь важкості запально-некротичних змін в печінці. Звідси випливає необхідність пошуку більш чутливих неінвазивних маркерів пошкодження печінки. Ця проблема була детально висвітлена раніше. Зауважимо, що серед біохімічних маркерів найбільш чутливими показниками пошкодження печінки виявились цитокіни, нітронітрозин, сфінгозин, 1,2-ДАГ та ЛФХ.

Враховуючи, обмежену ефективність ІФН в лікуванні ХВГ, особливої ваги набуває розробка чутливих тестів для прогнозування результатів лікування і динамічного контролю за ІФН-терапією, оскільки відомі на сьогодні показники не повністю задовольняють цим вимогам.

Проведені дослідження показали, що предикторами ефективного лікування ІФН може бути низький вміст прозапальних цитокінів, особливо ІЛ-6 та ФНП-, показників нітрозативного стресу (нітротирозину), медіаторів апоптозу (сфінгозину, 1,2-ДАГ, ЛФХ). Концентрації ІЛ-6 вище 50 нг/л, ФНП- вище 400 нг/л, а ІЛ-1 вище 40 нг/л, нітротирозину - вище 40 мкг/л, сфінгозину - вище 0,55 мкмоль/л зменшує вірогідність позитивної відповіді на терапію ІФН. Предикторами резистентності до ІФН є також наявність депозитів заліза в печінці.

ІФН призначався хворим на ХВГ в стандартних дозах. Контрольований період лікування склав на менше 6 місяців. У хворих на ХГС терапія виявилась успішною у 55% та у хворих на мікст-гепатит у 57%.

У пацієнтів з ХГС та мікст-гепатитом В+С, які позитивно відповіли на призначення ІФН, з самого початку терапії спостерігалось поступове зниження активності АлАТ, рівнів запальних цитокінів, показників нітрозативного та оксидативного стресу та апоптозу з їх нормалізацією до 6 місяця спостереження. Подібним чином поводили себе і інші досліджені показники: фіброзу (ГК та ГАГ), холестазу (білірубін та ГГТП), обміну заліза (сироваткове залізо та феритин).

В той же час у пацієнтів з ХГС та ХГВ+С нон-респондерів спостерігалась стагнація значень зазначених вище показників, або навіть поглиблення біохімічних розладів.

Таким чином, вперше в Україні виявлена реальна поширеність HBV та HCV інфекції серед донорів та вагітних жінок і хворих на хронічні захворювання печінки.

Вперше на основі співставлення біохімічних, вірусологічних та морфологічних даних визначена діагностична цінність цитокінів, показників оксидативного, нітрозативного стресу та апоптозу, як критеріїв важкості запально-некротичних та фібротичних змін в печінці. Поглиблено уявлення про роль медіаторів запалення та апоптозу в патогенезі вірусного ураження печінки. Показано, що саме вірусна реплікація причетна до активації синтезу прозапальних цитокінів, накопичення заліза, активації процесів оксидативного та нітрозативного стресу, апоптозу. Встановлено, що перевантаження печінки залізом та ліпідами є фактором, що поглиблює ступінь морфологічних та лабораторних проявів вірусної інфекції.

Проведено комплексну оцінку відомих предикторів ефективності ІФН-терапії у хворих на ХВГ. Вперше доведено, що визначення вмісту ІЛ-6, ФНП-, нітротирозину, сфінгозину, 1,2-ДАГ і ЛФХ є чутливими предикторами ефективності ІФН-терапії та надійними тестами для динамічного контролю за лікуванням.

ВИСНОВКИ

діагностика гепатит хронічний вірусний

В дисертації наведено узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється у визначенні інфікованості вірусами гепатитів В і С різних верст населення та етіологічної структури хронічних вірусних гепатитів; клініко-морфологічних особливостей їх перебігу; ролі прозапальних цитокінів, медіаторів апоптозу, нітрозативного та оксидативного стресу в патогенезі та лабораторній діагностиці хронічних вірусних гепатитів.

У обстежених донорів виявлено високий рівень інфікованості вірусами гепатитів В та С. За результатами визначення HBs-антигену поширеність HBV-інфекції серед донорів склала 1,9%, а доповнення спектру маркерів за рахунок анти-HBs, анти-HВе та анти-HВcor дозволило діагностувати HBV-інфекцію у 54,8% донорів. За даними дослідження анти-HCV серед донорів виявлено у 8,9%. При цьому у 63,4% інфікованих донорів наявність цих маркерів супроводжувалась клініко-біохімічними маніфестаціями HBV- та HCV- інфекції.

Високій рівень інфікованості вірусами гепатитів В та С виявлено у вагітних: HBs-антигену у 2,9%, анти-HCV у 4,2% обстежених. Доповнення спектру маркерів HВV-інфекції за рахунок анти-HBs, анти-HВе та анти-HВcor дозволило діагностувати її у 24,3% вагітних. У 30,8% інфікованих вагітних були виявлені клініко-біохімічні ознаки активності процесу.

Віруси ГВ та ГС займають домінуюче місце в формуванні ХЗП (67,4%), виступаючи як моно інфекція та мікст-патологія. Відсутність повної етіологічної розшифровки діагнозу призводить до лікування хворих з ХЗП, асоційованих з HВV/HСV без урахування фази інфекційного процесу.

В етіологічній структурі ХВГ основне місце займає ХГС (54,6%), що переважно реєструється у осіб молодого віку (50%), які вживають наркотичні препарати (54%). На ХГВ припадає 28,6% випадків. Основними клінічними проявами ХВГ були: астеновегетативний (77,1%), диспептичний (48,1%) та гепатомегалія (68,1%).

Наявність мікст-інфекції (В+С) за даними клініко-лабораторних досліджень не супроводжується додатковим зростанням важкості ураження печінки, характеризується середньоважким перебігом з переважанням коінфекції з реплікативною активністю HCV та інтегративною фазою HBV-інфекції, тоді як морфологічна картина цієї форми гепатиту проявляється більш глибокими фібротичними змінами та зростанням ступеню поліморфізму гепатоцитів.

Наявність та інтенсивність клінічних проявів, вірусної реплікації при ХГВ у 73,3% випадків співпадає з активністю запального процесу в печінці за даними морфологічного дослідження. При реплікативній фазі спостерігаються ознаки ХГ помірного ступеня, морфологічна картина при інтегративному ХГВ відповідає слабкому ступеню активності. В той же час при ХГС у 62,2% випадків значні морфологічні зміни в печінці не супроводжувалися адекватними клінічними проявами та вірусною реплікацією.

Масштаби змін рівнів цитокінів, показників оксидативного та нітрозативного стресу, апоптозу визначаються реплікативною активністю вірусів гепатитів, тривалістю захворювання і корелює з виразністю запально-некротичних та фібротичних змін в печінці.

Існує слабка кореляція між біохімічними показниками цитолізу та ІГА у хворих ХВГ (r = 0,46 для 54 хворих), яка мало диференціює різні ступені важкості морфологічних змін в печінці у цих пацієнтів.

У значної частини хворих на хронічні вірусні гепатити (24-26%) та 46% пацієнтів з HCV-цирозом печінки реєструється нормальний рівень показників цитолізу (АлАТ та АсАТ), не дивлячись на високу реплікативну активність вірусу, значні запально-некротичні зміни в печінці (індекс гістологічної активності - 4,000,42) та фібротичні зміни (індекс фіброзу -1,380,26). У 37% цих пацієнтів виявлялись депозити заліза. Для діагностики активності гепатиту у пацієнтів з нормальним рівнем трансаміназ можуть бути використані рівень запальних цитокінів, нітротирозину, карбонільних груп, заліза, сфінгозину, 1.2-диацилгліцерину та лізофосфатидилхоліну, аберантні значення яких виявляються у 50-78% таких пацієнтів

У 38% хворих на ХГС, 81% хворих HCV-цироз у 28% хворих на ХГВ+С та 19% хворих на ХГВ виявляється кріоглобулінемія, яка у більшості випадків поєднується з наявністю автоантитіл до фосфоліпідів, нуклеїнових кислот, ядер та мітохондрій. Вірусний гепатит з наявністю автоімунних розладів характеризується більш важким перебігом, наявністю позапечінкових проявів інфекції, більш значними морфологічними і лабораторними ознаками ураження печінки.

Фіброз печінки при хронічних вірусних гепатитах локалізується перицелюлярно, перисинусоідально; по ходу портального тракту і навколо тріад. Виявлено, що ступінь фіброзу печінки тісно корелює як з вмістом прозапальних цитокінів (r = 0,45-0,59), так і показниками апоптозу (r = 0,52-0,56).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Враховуючи високий рівень інфікованості донорів вірусами гепатитів В та С і неспроможність прийнятої в Україні системи тестування донорської крові, слід максимально обмежити застосування крові та її препаратів в клінічній практиці. Існуючий комплекс обстеження донорів має бути розширеним за рахунок маркерів HВeAg та анти-Hвcor.

В зв'язку зі значною поширеністю HBV та HCV-інфекцій серед вагітних і високим ризиком інфікування новонароджених та персоналу необхідно проводити тестування всіх вагітних на маркери вірусних гепатитів, а спостереження за інфікованими вагітними та ведення пологів має проводитись з дотриманням усіх протиепідемічних заходів з обов'язковою вакцинацією новонароджених.

З метою попередження поширення HBV/HCV-інфекції донори та вагітні з наявністю маркерів цих захворювань повинні бути взяті на диспансерний нагляд, з проведенням при необхідності специфічного лікування.

Враховуючи, що в структурі хронічних гепатитів вірусні гепатити складають 56 %, а цирози печінки у 85% випадків мають вірусне походження, лікування та диспансеризація пацієнтів з захворюваннями печінки має проводитись в інфекційних стаціонарах або спеціалізованих гепатологічних центрах.

Обстеження пацієнтів з ХЗП на першому етапі повинно включати розширене вірусологічне та морфологічне тестування, оцінку активності запального процесу та функціонального стану печінки. В залежності від гістологічної картини та реплікативної активності вірусів подальше спостереження за пацієнтами має здійснюватись диференційовано.

З огляду на недостатню чутливість загальноприйнятих лабораторних тестів, оцінку активності хронічних вірусних гепатитів слід проводити з залученням таких тестів, як рівень прозапальних цитокінів, показників нітрозативного та оксидативного стресу (нітротирозин та карбонільні групи білків) і апоптозу (сфінгозин, 1,2-диацилгліцерин).

Для динамічного спостереження за пацієнтами з хронічними вірусними гепатитами з нормальним рівнем трансаміназ слід залучати морфологічні (індекси гістологічної активності, фіброзу, стеатозу, депозити заліза), вірусологічні (полімеразна ланцюгова реакція) та біохімічні (запальні цитокіни, нітротирозин, сфінгозин) маркери.

У зв'язку зі значною частотою виявлення автоантитіл та тісну їх кореляція з рівнем кріоглобулінів у хворих на ХГС та ХГВ+С, для скринінгу автоімунних розладів доцільно використовувати доступний в клінічних умовах спектрофотометричний метод визначення кріоглобулінів.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Рудинский В.Ф., Мороз Л.В., Рудинский О.В. Современные аспекты патогенеза клиники, лечения и профилактики вирусных гепатитов А, Е, В, Д, С, G.- Вінниця: Друкарня ВДМУ ім. М.І. Пирогова, 2000.- 84 с. (Ідея і зміст глав 3, 4, 5, 6, 7, 11 належить дисертанту, Рудинський В.Ф. - глави 1, 2, 8, 9, 10, Рудинський О.В. - технічна допомога).

2. Мороз Л.В. Eфективність полісорба у хворих на вірусний гепатит та деякі механізми його фармакологічної дії // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 1997.- №11.- С. 21-23.

3. Мороз Л.В. Ускладнення та побічні ефекти інтерферонотерапії хронічних вірусних гепатитів // Інфекційні хвороби.- 1999.- №4.- С. 55-59.

4. Мороз Л.В. Патогенез, клініка, діагностика та класифікація автоімунного гепатиту // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 1999.- №3(2).- С. 464-467.

5. Мороз Л.В. Предиктори ефективності інтерферонотерапії // Сучасні інфекції.- 1999.- №2.- С. 74-78.

6. Мороз Л.В. Роль эхографического исследования печени с использованием метода денситометрии в диагностике хронических вирусных гепатитов // Вісник морфології.- 2000.- №6(1).- С. 119-122.

7. Мороз Л.В. Ехографічне дослідження селезінки у хворих на хронічні вірусні гепатит // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2000.- №4(1).- С. 37-39.

8. Мороз Л.В. Морфологічні зміни в печінці при хронічному вірусному гепатиті В на основі аналізу біопсійного матеріалу // Вісник морфології.- 2000.- №6(2).- С. 93-95.

9. Мороз Л.В., Кириленко Т.А. Досвід лікування віафероном хронічних вірусних гепатитів В та С // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2000.- №4(2).- С. 503-506. (ідея і зміст належать дисертанту, Кириленко Т.А. здійснила консультативну допомогу).

10. Мороз Л.В. Етіологічна структура хронічних вірусних гепатитів // Інфекційні хвороби.- 2000.- №2.- С. 22-24.

11. Мороз Л.В. Взаємозв'язок хронічного автоімунного і вірусного гепатиту С // Сучасні інфекції.- 2000.- №3.- С. 38-42.

12. Мороз Л.В., Біктіміров В.В., Поповіч О.О., Літинецький Б. Морфологічні зміни в печінці при аутоімунному гепатиті // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- №5(1).- С. 36-38. (Ідея і зміст належить дисертанту, Біктіміров В.В. - консультативна допомога, Поповіч О.О. і Літинецький Б. - технічна допомога).

13. Мороз Л.В. Ультраструктурні зміни в гепатоцитах при хронічному вірусному гепатиті В // Вісник морфології.- 2001.- №7(2).- С. 179-181.

14. Мороз Л.В. Рівень цитокінів ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6 та нітритів і нітратів у хворих на вірусні гепатити та цироз печінки // Сучасна гастроентерологія.- 2001.- №1(3).- С. 66-68.

15. Мороз Л.В. Морфологічні особливості активності та стадійності хронічного вірусного гепатиту В за даними пункційної біопсії печінки // Буковинський медичний вісник.- 2001.- Т. 5, №1-2.- С. 228-230.

16. Мороз Л.В. Показники нітрозативного стресу та ліпідні медіатори апоптозу у хворих на хронічний вірусний гепатит В // Сучасна гастроентерологія.- 2001.- №4 (6).- С. 23-25.

17. Мороз Л.В. Фібропластичні зміни в печінці при вірусних гепатитах В+С //Лабораторная диагностика.- 2001.- №4.- С. 51-52.

18. Мороз Л.В. Морфологічна верифікація вірусного гепатиту С за даними біопсійного дослідження // Інфекційні хвороби.- 2001.- №3.- С. 16-19.

19. Мороз Л.В. Ультраструктурні основи формування внутрішньо часточкового фіброзу печінки при хронічних вірусних гепатитах // Інфекційні хвороби.- 2002.- №1.- С. 35-37.

20. Мороз Л.В. Морфобіохімічні паралелі при хронічних вірусних гепатитах // Вісник морфології.- 2001.- Т.7, №2.- С. 233-235.

21. Мороз Л.В. Динаміка показників нітрозативного стресу та ліпідних медіаторів апоптозу у хворих на гострий вірусний гепатит В // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- №5(2).- С. 491-495.

22. Мороз Л.В. Рівень медіаторів запалення та апоптозу у пацієнтів з хронічним вірусним мікст-гепатитом В та С // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- №5(2).- С. 495-499.

23. Мороз Л.В. Прозапальні цитокіни як маркери ефективності інтерферонотерапії // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2002.- №6(1).- С. 80-83.

24. Мороз Л.В. Морфологічні зміни в печінці при змішаному хронічному гепатиті В і С // Вісник морфології.- 2001.- Т.7, №1.- С. 83-86.

25. Мороз Л.В. Розповсюдженість маркерів вірусних гепатитів В та С серед донорів / В сб. “Вирусные гепатиты с парантеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы”.- Киев.- 2001.- С. 50-53.

26. Мороз Л.В. Клініко-морфологічні критерії активності хронічного вірусного гепатиту С / В сб. “Вирусные гепатиты с парантеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы”.- Киев.- 2001.- С. 203-206.

27. Мороз Л.В. Опыт работы гепатологического центра / В сб. “Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы”.- Киев.- 2001.- С. 338-341.

28. Рудинський В.Ф., Мороз Л.В., Никитюк М.П., Незгода І.І. Клініко-морфологічні особливості вірусного гепатиту А у носіїв HВsAg / в кн. “Нове в діагностиці та лікуванні вірусних хвороб”.- Суми-Тернопіль, 1997.- С. 31-32. (Ідея і зміст належить дисертанту, Рудинський В.Ф. - консультативна допомога, Никитюк М.П. і Незгода І.І. - технічна допомога).

29. Мороз Л.В. Вплив -інтерферону на монооксигеназну активність цитохрому Р450 у хворих на хронічні вірусні гепатити та в експерименті в щурів / Мат. наук.-практ. конф. “Вірусні гепатити і СНІД” і пленуму Асоціації інфекціоністів України.- Запоріжжя.- 1999.- С. 74-75.

30. Мороз Л.В. Полімеразна ланцюгова реакція в діагностиці HCV-інфекції / Мат. наук.-прак. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України “Нове в діагностиці і терапії інфекційних хвороб” 18-19 травня.- Львів, 2000.- С. 45-46.

Анотація

Мороз Л.В. Хронічні вірусні гепатити В та С. Поширеність, клініко-морфологічні паралелі. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 - інфекційні хвороби. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена питанням удосконалення та оптимізації діагностики хронічних вірусних гепатитів на основі вивчення їх поширеності, клінічних та морфологічних особливостей перебігу, співставлення клінічних, біохімічних та морфологічних проявів, ролі прозапальних цитокінів, показників оксидативного, нітрозативного стресу та медіаторів апоптозу у патогенезі захворювання та як предикторів ефективності терапії.

Виявлена висока інфікованість вірусами гепатитів В та С різних верст населення, їх домінуюча роль у формуванні хронічних захворювань печінки, що передбачає необхідність лікування таких хворих в спеціалізованих інфекційних стаціонарах. Встановлено, що хворі на ХГС переважають в етіологічній структурі хронічних вірусних гепатитів, більшість захворівших становлять особи молодого віку з парентеральним вживанням наркотичних речовин.

На основі комплексного морфофункціонального дослідження печінки уточнений механізм прогресуючого запального процесу при вірусному гепатиті В. Удосконалені морфологічні критерії діагностики гепатитів В і С на різних етапах запального процесу. Глибоко вивчено морфогенез хронічного гепатиту з поєднаною HBV/HCV інфекцією у співставленні з клінічними, лабораторними та вірусологічними маркерами інфекції.

У одних і тих самих хворих досліджені взаємозв'язки та співвідношення між окремими ланками патогенезу вірусного ураження печінки, що включають продукцію запальних цитокінів, активних форм кисню та азоту, ініціацію процесів апоптозу. Встановлено чіткий кореляційний зв'язок між ступенем запально-некротичних та фібротичних змін в печінці та вищезазначеними процесами.

На основі співставлення біохімічних, вірусологічних та морфологічних даних визначена діагностична цінність цитокінів, показників оксидативного, нітрозативного стресу та апоптозу, як критеріїв важкості запально-некротичних та фібротичних змін в печінці хворих на вірусні гепатити. Показано, що саме вірусна реплікація причетна до активації синтезу прозапальних цитокінів, накопичення заліза, активації процесів оксидативного та нітрозативного стресу, апоптозу.

З'ясовано, що традиційні лабораторні ознаки цитолізу, холестазу, фіброзу неповно репрезентують істинну картину ураження печінки, в той час як вміст медіаторів запалення та апоптозу тісно корелює з виразністю некротично-запальних та фібротичних змін в печінці. Доведено, що рівень запальних цитокінів, нітротирозину, карбонільних груп білків, сфінгозину, 1,2-диацилгліцерину та лізофосфатидилхоліну у хворих на хронічні гепатити з нормальною активністю трансаміназ та низькою реплікативною активністю вірусів адекватно відображає морфологічну картину вірусного ураження печінки.

Ключові слова: хронічний вірусний гепатит, морфологія, апоптоз, прозапальні цитокіни.

Аннотация

Мороз Л.В. Хронические вирусные гепатиты В и С. Распространенность, клинико-морфологической параллели. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 - инфекционные болезни. Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Громашевского АМН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена вопросам усовершенствования и оптимизации диагностики хронических вирусных гепатитов на основе изучения их распространенности, клинических и морфологических особенностей течения, сопоставление клинических, биохимических и морфологических проявлений, роли провоспалительных цитокинов, показателей оксидативного, нитрозативного стресса и медиаторов апоптоза в патогенезе заболевания и как предикторов эффективности терапии.

Выявлена высокая инфицированность вирусами гепатитов В и С разных групп населения, их доминирующая роль в формировании хронических заболеваний печени, что предусматривает необходимость лечения таких больных в специализированных инфекционных стационарах. Установлено, что больные на ХГС преобладают в этиологической структуре ХВГ, большинство заболевших составляют лица молодого возраста с парентеральным употреблением наркотических веществ.

На основе комплексного морфофункционального исследование печени уточнен механизм прогрессирующего воспалительного процесса при ХГВ. Усовершенствованы морфологические критерии диагностики гепатитов В и С на разных этапах воспалительного процесса. Глубоко изучен морфогенез ХГ с микст НBV/HCV инфекцией в сопоставлении с клиническими, лабораторными и вирусологическими маркерами инфекции.

Исследованы взаимосвязи и соотношения между отдельными звеньями патогенеза вирусного поражения печени, что включает продукцию воспалительных цитокинов, активных форм кислорода и азота, инициацию процессов апоптоза. Установлена четкая корреляционная связь между степенью воспалительно-некротических и фибротических изменений в печени с вышеупомянутыми процессами.

На основе сопоставления биохимических, вирусологических и морфологических данных определена диагностическая ценность цитокинов, показателей оксидативного, нитрозативного стресса и апоптоза, как критериев тяжести воспалительно-некротических и фибротических изменений в печени больных с ХВГ. Показано, что именно вирусная репликация причастная к активации синтеза цитокинов, накопление железа, активации процессов оксидативного и нитрозативного стресса, апоптоза.

Доказано, что традиционные лабораторные признаки цитолиза, холестаза, фиброза неполно репрезентуют истинную картину поражения печени, в то время как содержание медиаторов воспаления и апоптоза тесно коррелирует с выразительностью некрозо-воспалительных и фибротических изменений в печени. Уровень цитокинів, нитротирозина, карбонильных групп белков, сфингозина, 1,2-диацилглицерина и лизофосфатидилхолина у больных с ХВГ с нормальной активностью трансаминаз и низкой репликативной активностью вирусов адекватно отображает морфологическую картину вирусного поражения печени.

Определенная частота криоглобулинемии, других аутоиммунных нарушений и внепеченочных проявлений хронической HCV, HBV и микст-инфекции. Наличие аутоиммунных нарушений сопровождается более глубокими морфо-биохимическими нарушениями в печени.

Хронический микст-гепатит В+С характеризуется, сравнительно с моноинфекциями, меньшей активностью воспалительно-некротических процессов, при более глубоких фибротических изменениях и возрастании степени полиморфизма гепатоцитов.

Успешная терапия больных с вирусными гепатитами, независимо от этиологии, ведет к нормализации уровня цитокинов, маркеров оксидативного, нитрозативного стресса и апоптоза.

Ключевые слова: хронический вирусный гепатит, морфология, апоптоз, провоспалительны цитокины.

Summary

Moroz L.V. Chronic Viral Hepatites B and C. the Prevalence and Clinicomorphological Parallels. - The Manuscript.

The thesis on the competition of the scientific degree of Doctor of Medical Sciences on speciality 14.01.13 - Infectious Diseases. Institute of Epidemiology and Infectious Diseases of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The thesis is devoted to the questions of the improvement and the optimization of the Chronic Viral Hepatites (CVH) diagnostics on the basis of the study of their prevalence and clinicomorphological peculiarities. The author has carried out the comparison of the clinical, biochemical and morphological data in Chronic Viral Hepatites. The role of the proinflamatory cytokines, the oxidative and nitrozative stress indices and the apoptosis mediators in the disease pathogenesis is cleared up. These indices are shown to be treatment efficacy predictors.

The author has discovered the high contaminatity of the different population sections with the viruses of hepatitis B and C. These viruses are found to play a dominating role in the liver chronic diseases formation that causes the necessity of the treatment of such patients in the specialized infectious in-patients departments.

The patients with CVH C are shown to prevail in the CVH etiologic structure. The majority of these patients are the young persons periodically taking narcotics.

On the basis of the liver complex morphofunctional investigation the mechanism of the progressing inflamatory process in viral hepatitis B is specified. The diagnostics morphological criteria of hepatitis B and C on the different stages of the inflamatory process are perfected.

The morphogenesis of Chronic Hepatites with the combined HBV/HCV infection is deeply studied by means of the comparison of the clinical, laboratory and virological infection markers.

Key words: chronic viral hepatitis, morphology, apoptosis, proinflamatory cytokines.

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

1,2-ДАГ - 1,2-діацилгліцерин

АлАТ - аланінамінотрансфераза

АсАТ - аспартатамінотрансфераза

АФП _ -фетопротеїн

ГАГ - глікозаміноглікани

ГВГ - гострий вірусний гепатит

ГГВ - гострий гепатит В

ГГТП _ гама-глутамілтранспептидаза

ГК - гіалуронова кислота

ІГА - індекс гістологічної активності

ІЛ 1 _ інтерлейкін 1

ІЛ-6 - інтерлейкін 6

ІФА - імуноферментний аналіз

ІФН - інтерферон

ЛФХ - лізофосфатидилхолін

МГЦ - міський гепатологічний центр

ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція

СФМ - сфінгомієлін

ФІ - фосфатидилінозитол

ФНП- _ фактор некрозу пухлин

ФХ - фосфатидилхолін

ХВГ - хронічний вірусний гепатит

ХГ - хронічний гепатит

ХГВ - хронічний гепатит В

ХГВ+С - хронічний гепатит В+С

ХГС - хронічний гепатит С

ХЗП - хронічні захворювання печінки

Размещено на Allbest.ru

...