Зміни центральної, внутрішньосерцевої, печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції у хворих на хронічний гепатит та їх корекція препаратами цитопротекторної та інотропної дії

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О. О. Богомольця

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичний наук

ЗМІНИ ЦЕНТРАЛЬНОЇ, ВНУТРІШНЬОСЕРЦЕВОЇ, ПЕЧІНКОВОЇ ГЕМОДИНАМІКИ І МІКРОЦИРКУЛЯЦІЇ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ПРЕПАРАТАМИ ЦИТОПРОТЕКТОРНОЇ І ІНОТРОПНОЇ ДІЇ

14.01.02 - внутрішні хвороби

САПОЖНІКОВ АРТУР РАТМІРОВИЧ

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Амосова Катерина Миколаївна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1, завідувач.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, академік АМН України, член-кореспондент НАН України, член-кореспондент Російської АМН, Коркушко Олег Васильович, Інститут геронтології АМН України, відділ клінічної фізіології і патології внутрішніх органів, керівник відділу.

Доктор медичних наук, професор свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України кафедра госпітальної терапії №2, завідувач.

Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія.

Захист відбудеться “ 16 ” травня 2002 року о 13.30. годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця за адресою: 01004, м. Київ, вул. Терещенківська, 25/10.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця за адресою: 01004, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий “ 14 ” квітня 2002 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, доцент А.Я. Кузьменко

АНОТАЦІЇ

Сапожніков А.Р. Зміни центральної, внутрішньосерцевої, печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції у хворих на хронічний гепатит та їх корекція препаратами цитопротекторної та інотропної дії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби - Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, Київ, 2002.

Дисертацію присвячено вивченню змін центральної, внутрішньосерцевої, печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції у хворих на хронічний гепатит та їх корекції . Вперше комплексно проаналізовано стан систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка, змін ворітно-печінкового кровообігу у хворих на хронічний гепатит за допомогою допплероехокардіографії. Виявлено, що при еу- і гіперкінетичних типах центральної гемодинаміки має місце компенсація порушень ворітно-печінкового кровообігу, а при гіпокінетичному типі - декомпенсація з порушенням порто-артеріального співвідношення. Уточнені зміни мікроциркуляції у хворих на хронічний гепатит. У роботі виконана комплексна оцінка впливу препаратів цитопротекторної дії (ессенціале, гептрал і мілдронат) на функцію міокарду, печінковий кровоток та мікроциркуляцію у хворих на хронічний гепатит і розроблені рекомендації з їх диференційованого застосування. Вперше обґрунтовані показання щодо застосування в лікуванні хворих на хронічний гепатит препарату з позитивною інотропною дією - кліфту.

Ключові слова: хронічний гепатит, систолічна, діастолічна функція, ворітно-печінковий кровообіг, мікроциркуляція, цитопротектор, інотропізм.

Сапожников А.Р. Изменения центральной, внутрисердечной, печеночной гемодинамики и микроциркуляции у больных хроническим гепатитом и их коррекция препаратами цитопротекторного и инотропного действия. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни - Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, Киев, 2002.

Диссертация посвящена изучению изменений центральной, внутрисердечной, печеночной гемодинамики и микроциркуляции у больных хроническим гепатитом, их комплексной оценке и обоснованию дифференцированной коррекции препаратами цитопротекторного и положительного инотропного действия.

Обследовано 92 больных хроническим гепатитом вирусной этиологии, средний возраст которых составил 41,3±1,2 года.

Этиологическая диагностика хронических гепатитов осуществлялась на основании определения стандартных маркеров вирусов гепатита В и С HbeAg, антиHBE, антиHBC, HbsAg, антиHbsAg, антиHСV в лаборатории Главного военного клинического госпиталя Министерства Обороны Украины и Украинского лечебно-диагностического центра.

Впервые проведен комплексный анализ состояния систолической и диастолической функции левого желудочка, изменений воротно-печеночного кровообращения у больных хроническим гепатитом с помощью допплерэхокардиографии. Показаны гетерогенность состояния центральной гемодинамики и универсальность диастолической дисфункции, обусловленной как нарушениями активного расслабления миокарда, так и повышенной жесткостью камеры желудочка, что свидетельствует о формировании при этой патологии кардиомиопатии. Выявлено, что при эу- и гиперкинетическом типах центральной гемодинамики имеет место компенсация нарушений воротно-печеночного кровообращения, а при гипокинетическом типе - декомпенсация с нарушением порто-артериального соотношения вследствие абсолютного и относительного снижения кровотока в печеночной артерии. Уточнены изменения микроциркуляции у больных хроническим гепатитом. Впервые показано, что для хронического гепатита, протекающего с эу- и гипокинетическим типами центральной гемодинамики, характерен синдром спастико-атонической дистонии, выраженность которого коррелирует с выраженностью изменений центральной и печеночной гемодинамики. Впервые показано, что повышение внутрипеченочного сосудистого сопротивления артериальному кровотоку у больных хроническим гепатитом отчасти может быть обусловлено тотальным характером спастико-атонической дистонии микрососудов. В работе проведена комплексная оценка влияния препаратов цитопротекторного действия, включая эссенциале, гептрал и милдронат, больных хроническим гепатитом. На основе оценки влияния различных препаратов цитопротекторного действия на центральную, внутрисердечную, печеночную гемодинамику и микроциркуляцию у больных хроническим гепатитом вирусной этиологии разработаны показания к их дифференцированному применению и определена их эффективность. Впервые проведена комплексная оценка влияния препарата с положительным инотропным действием - сердечного гликозида клифт на функциональное состояние миокарда, печеночный кровоток и микроциркуляцию, определена его эффективность и обоснованы показания для включения его в терапию хронического гепатита. Разработаны рекомендации для оптимизации коррекции и профилактики нарушений порто-артериального кровообращения печени и дисфункции левого желудочка у больных хроническим гепатитом, доказана целесообразность определения типа центральной гемодинамики, состояния систолической и диастолической функции левого желедочка и печеночной гемодинамики сонографическим методом и оценки состояние микроциркуляции с помощью биомикроскопии бульбарной конъюнктивы. При выраженных проявлениях синдрома спастико-атонической дистонии микрососудов в качестве цитопротектора в составе комплексной терапии рекомендовано использовать гептрал, в связи с большей выраженностью его корригирующего влияния на нарушения микроциркуляции, способствующего нормализации сопротивления в системе печеночной артерии. При сочетании у больных хроническим гепатитом выраженной спастико-атонической дистонии микрососудов с гипотоническим типом центральной гемодинамики или выраженной диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка в качестве цитопротектора предпочтение следует отдать милдронату. Больным с гипокинетическим типом центральной гемодинамики и нарушением равновесия порто-артериального кровотока вследствие снижения артериального печеночного кровотока показано включение в комплексную терапию кардиотонического препарата клифта, который способствует коррекции нарушений печеночной и центральной гемодинамики и нормализации систолической и диастолической функции левого желудочка. Ввиду отсутствия существенного влияния клифта на состояние микроциркуляции, его следует сочетать с назначением цитопротектора, выбор которого определяется наличием и выраженностью спастико-атонической дистонии микрососудов.

Ключевые слова: хронический гепатит, систолическая, диастолическая функция, воротно-печеночное кровообращение, микроциркуляция, цитопротектор, инотропизм.

The Sapojhnicov A. R. Changes of central, intraheart, liver haemodinamic and microcirculation in the patients with chronic hepatit and their correction by preparations of citoprotection and inotroption of action. - Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.02 - internal illnesses - National medical university by name А. А. Boyomolci, Kiev, 2002.

The dissertation take great care to study and correction of changes central, intraheart, liver haemodinamic and microcirculation in the patients with chronic hepatit. The complex analysis of a condition sistolic and diastolic function of left ventricle of heart, changes of porto-liveris haemocirculation in the patients with chronic hepatit with the help dopplercardiographic for the first time is carried out. It is revealed, that at eu- and hipercinetics types central haemodinamic indemnification of infringements porto-arterial blood circulation takes place and at hypocinetic type - decompesation with infringement of a porto-arterial parity. The changes of microcirculation at the patients with chronic hepatit are specified. In work the complex estimation of influence of preparations with citoprotections action (essentiale, heptral and mildronat) on a functional condition of miocard, liveris bloodcirculetion and microcirculation of the patients with chronic hepatit is carried out and the recommendations till them for differential application are developed. The indications to inclusion in therapy of the patients with chronic hepatit of a preparation with positive inotropical action clift for the first time are proved.

Key words: chronic hepatit, systolic, diastolic function, porto-liveris bloodcirculetion, microcirculation, citoprotector, inotropism.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Проблема лікування хворих на хронічний гепатит (ХГ) залишається актуальною і на теперішній час, що пояснюється високою захворюваністю та високою частотою розвитку важких ускладнень, таких, як цироз і рак печінки (Ж. І. Возіанова, 1992; О. Я. Бабак, 1998). За даними ВООЗ, кількість хворих на ХГ вірусної етіології в різних країнах світу перевищує 1 мільярд (Y. J. Gleendon, 1993). Традиційні методи, які застосовуються при лікуванні ХГ, мають невисоку ефективність (М. Ю. Коломоєць, 1997; А. Н. Окороков, 1998; Ж. І. Возіанова, 2000), що обумовлює необхідність пошуку нових підходів до терапевтичного лікування таких хворих (Нейко Є. М., 2000).

У літературі останніх років почали з'являтися повідомлення, що свідчать про наявність взаємозв'язку між змінами центральної і печінкової гемодинаміки у хворих на цироз печінки (Г. І. Кунцевич і співавт., 1994; О. Г. Котенко,1999; А. С. Свінціцький, 1993). Результати подібних досліджень при ХГ дуже нечисленні й суперечливі і базуються на даних застарілого і малоінформативного реографічного методу (Т. Н. Саніна, 1985; Л. Я. Сергета і співавт., 1986), а механізми виникнення порушень центральної гемодинаміки залишаються практично не вивченими.

Відомо, що при ХГ має місце морфологічна перебудова печінкового кровотоку зі зміною калібру мікросудин, їх спазмом, збідненням судинної мережі та агрегацією еритроцитів (К. А. Дюбенко, 1986; Я. Рутгайзер, 1986; Є. М. Нейко, 1999). Подібні зміни у хворих на ХГ виявлені також в мікросудинах бульбарної кон'юнктиви (Н. І. Клименко, 1987; І. Т. Калюжний і співавт., 1993), що свідчить про їх універсальний характер (О. В. Коркушко, 1998). Однак, роль порушень мікроциркуляції у формуванні змін внутрішньосерцевої і печінкової гемодинаміки при цій патології не визначена. Очевидно, що розуміння природи цих процесів у хворих на ХГ відкриває перспективи для розробки методів їх диференційованої корекції, здатних підвищити ефективність лікування.

Вирішенню цих питань і присвячена дана робота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану науково-дослідницьких робіт Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, затвердженого МОЗ України, і є фрагментом теми: “Нові підходи до фармакотерапії серцевої недостатності” (№ держреєстрації 0196U004716). Дисертант в комплексній темі виконав окремі фрагменти.

Мета і завдання дослідження.

Мета роботи - оптимізація лікування хворих на ХГ на основі визначення характеру змін центральної, внутрішньосерцевої, печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції у таких хворих та їх диференційованої корекції за допомогою препаратів цитопротекторної і позитивної інотропної дії.

Завдання дослідження:

Оцінити систолічну і діастолічну функції лівого шлуночка (ЛШ) і стан ворітно-печінкового кровотоку у хворих на ХГ залежно від типу центральної гемодинаміки.

Виявити зміни в ланках мікроциркуляторного русла за результатами біомікроскопії бульбарної кон'юнктиви (БМБК) і їх взаємозв'язок зі станом центральної гемодинаміки.

На основі комплексної оцінки виявлених змін внутрішньосерцевої гемодинаміки, ворітно-печінкового кровопостачання і мікроциркуляції у хворих на ХГ обґрунтувати диференційовані методи їх корекції.

Оцінити ефективність корекції порушень внутрішньосерцевої гемодинаміки, ворітно-печінкового кровообігу і мікроциркуляції у хворих на ХГ за допомогою препаратів цитопротекторної (ессенціале, гептрал, мілдронат) і позитивної інотропної дії (кліфт) та науково обґрунтувати рекомендації їх диференційованого застосування.

Об'єкт дослідження: хворі на хронічні вірусні гепатити.

Предмет дослідження: стан центральної, внутрішньосерцевої та печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції.

Методи дослідження: клінічні - для оцінки особливостей клінічного перебігу ХГ у залежності від гемодинамічних варіантів, біохімічні - для оцінки ступеня активності запального процесу і виразності печінково-клітинної недостатності, імунологічні - для визначення етіології ХГ, допплерехокардиографія - для визначення стану внутрішньосерцевого та печінкового кровотоку, біомікроскопія бульбарної кон'юнктиви (БМБК) - для оцінки структурно-функціональних зрушень мікроциркуляторного русла, статистичні - для аналізу та оцінки достовірності отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше був здійсненний комплексний аналіз стану систолічної і діастолічної функції ЛШ у хворих на ХГ за допомогою високоінформативного методу допплероехокардіографії. Продемонстровані гетерогенність стану центральної гемодинаміки і універсальність діастолічної дисфункції, яка обумовлена як порушеннями активного розслаблення міокарду, так і підвищеною жорсткістю камери шлуночка, що свідчить про формування кардіоміопатії при цій патології .

Вперше на основі допплерівського дослідження ворітно-печінкового кровообігу у хворих на ХГ виявлено, що при еу- і гіперкінетичному типах центральної гемодинаміки має місце компенсація її порушень, а при гіпокінетичному типі - декомпенсація із спотворенням порто-артеріального співвідношення внаслідок абсолютного і відносного зниження кровотоку в печінковій артерії.

Уточнено зміни мікроциркуляції у хворих на ХГ. Вперше продемонстровано, що для ХГ, який має перебіг з еу- і гіпокінетичним типами центральної гемодинаміки, характерний синдром спастико-атонічної дистонії, виразність якого корелює з змінами центральної і печінкової гемодинаміки. Вперше продемонстровано, що підвищення внутрішньопечінкового судинного опору артеріальному кровотоку у хворих на ХГ може бути обумовлене тотальним характером спастико-атонічної дистонії мікросудин.

Вперше була здійснена комплексна оцінка впливу різних препаратів цитопротекторної дії на функціональний стан міокарду, печінковий кровоток і мікроциркуляцію у хворих на ХГ і розроблені рекомендації щодо їх диференційованого застосування. Вперше обґрунтовані показання щодо застосування в комплексній терапії ХГ препарату з позитивною інотропною дією кліфт і визначена його ефективність.

Практичне значення отриманих результатів. Вперше здійснена оцінка ефективності застосування в комплексній терапії хворих на ХГ вірусної етіології препаратів, які впливають на стан центральної, внутрішньосерцевої гемодинаміки і мікроциркуляції.

Вперше визначено, що гепатопротектори ессенціале і гептрал поліпшують реологічні властивості крові за даними БМБК, сприяючи гомогенізації кровотоку і зниженню агрегації еритроцитів, а також зменшенню ознак спастико-атонічної дистонії, яка характерна для таких пацієнтів. Продемонстровано, що застосування гептралу, на відміну від ессенціале, призводить до збільшення числа функціонуючих капілярів та відкриття капілярної мережі.

Вперше показано, що при лікуванні хворих на ХГ, який має перебіг з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки доцільно використовувати препарати з позитивною інотропною дією, які мають мінімальну гепатотоксичну дію у терапевтичних дозах. Застосування препарату кліфт з такими властивостями в терапії цієї категорії хворих сприяє нормалізації показників систолічної і діастолічної функції ЛШ, компенсації механізмів перебудови порто-артеріального кровообігу печінки.

Вперше продемонстровано, що включення мілдронату в комплексну терапію хворих на ХГ сприяє нормалізації показників діастолічної функції ЛШ цих пацієнтів за рахунок нормалізації показників його релаксації та параметрів жорсткості камери.

Результати дисертаційного дослідження дали можливість розробити рекомендації стосовно диференційованного призначення гепатопротекторів есенціале, гептралу, мілдронату, а також кліфту.

Результати досліджень використовуються у навчальній програмі на кафедрі госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету і на кафедрі військової терапії Військово-медичної академії. Диференційовані методи корекції порушень центральної, внутрішньосерцевої гемодинаміки, порто-артеріального кровообігу печінки і мікроциркуляції застосовуються в практичній роботі Київської міської центральної клінічної лікарні і Головного військового клінічного госпіталю МО України.

Особистий внесок здобувача. Автор дисертації особисто розробив програму і методологію дослідження, обстежив хворих відповідно до розробленої програми, провів всі клінічні спостереження та інструментальні дослідження, самостійно здійснив узагальнення та аналіз отриманих результатів, їх статистичну обробку. Разом з науковим керівником сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), на науково-практичній конференції молодих вчених Української військово-медичної академії (Київ, 2000 р.)

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 робіт, у тому числі 6 журнальних статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 в інших журналах та в матеріалах наукового з'їзду.

Структура й обсяг дисертації . Повний обсяг дисертації 193 сторінки. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 242 найменування (з них 184 українсько-російсько мовних і 58 закордонних) і додатків. Робота ілюстрована 10 таблицями і 20 рисунками. Основний текст дисертації викладено на 102 сторінках.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження.

Робота базується на результатах обстеження 92 хворих на ХГ (середній вік 41,3±1,1), що знаходилися на стаціонарному обстеженні і лікуванні в гастроентерологічному відділенні Головного військового клінічного госпіталю МО України за період 1996-1999 років.

Верифікація діагнозу ХГ проводилась на підставі клінічного обстеження, результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження відповідно до рекомендацій міжнародної групи гепатологів і комітету Всесвітнього конгресу гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994). Первинна діагностика здійснювалася відповідно до загальноприйнятих критеріїв (С. Н. Соринсон, 1996, Ж. І. Возіанова, 2000) з урахуванням даних лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Визначення етіології ХГ і репликативної активності вірусів проводилось у відповідності з рекомендаціями V. Desmet і співавт. (1995) і В. В. Сєрова (1996).

У більшості обстежених пацієнтів (67 хворих, 72,8%) спостерігався хронічний вірусний гепатит В з низькою реплікативною активністю - Нвеаg-негативний (інтегративний) ХГ. У 19 (20,7%) було верифіковано мікст форму вірусного гепатиту з низькою репликативною активністю - Нвеаg-негативный, антинсV-позитивний хронічний вірусний гепатит. У 6,5% випадків (6 хворих) етіологічну належність ХГ виявити не вдалося - невизначений хронічний вірусний гепатит (НХВГ). У всіх обстежених хворих на ХГ було виявлено мінімальну активність запального процесу згідно з критеріями, які запропоновані Н. В. Харченко (2000).

У дослідження не включалися пацієнти з клініко-інструментальними ознаками захворювань серцево-судинної системи, хронічної ниркової недостатності, хворі на алкоголізм, наркоманію, цироз печінки, ВІЛ-інфіковані.

Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб (середній вік 40,5±0,9 років), порівнянних по статі і віку (93,3% чоловіків).

Медикаментозна комплексна терапія обстежених хворих на ХГ здійснювалася відповідно до сучасних вимог щодо лікування ХГ із низькою реплікативною активністю (О. Я. Бабак, 1998; І. І. Дегтярьова, 1999; А.С. Свінціцький, 2000).

23 пацієнти додатково отримували препарат мілдронат (Grindex, Латвія) перорально в дозі 750 мг на добу, а 14 пацієнтів - гептрал (Knoll Fafmaceutici Spa, Італія) у дозі 800 мг на добу внутрішньовенно протягом п'яти днів, а потім перорально 1200 мг на добу 10-12 діб. Для оцінки ефективності препаратів з позитивною інотропною дією при ХГ 14 хворим із гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки в комплексну терапію додатково був включений препарат кліфт (Knoll Farmaceutici Spa, Італія) 0,75 мг на добу перорально.

Обстеження пацієнтів здійснювалося при надходженні до стаціонару і на 14-17-ту добу застосованої терапії.

Для вирішення поставлених завдань при обстеженні хворих на ХГ і контрольної групи були застосовані загальноклінічні, лабораторні й інструментальні методи дослідження.

Етіологічна діагностика ХГ здійснювалася на підставі визначення стандартних маркерів вірусів гепатиту В и С HbeAg, антиHBE, антиHBC, HbsAg, антиHbsAg, антиHСV у лабораторії ГВКГ і Українського лікувально-діагностичного центру.

Біохімічні методи дослідження, що дозволяли визначити ступінь активності запального процесу і виразність печінково-клітинної недостатності, здійснювалися на базі лабораторного відділення Головного військового клінічного госпіталю МО України. Вони включали визначення рівнів аланінамінотрансферази, лактатдегідрогенази, білірубіну та його фракцій у сироватці крові; також вивчалась білковосинтезуюча функція печінки.

Вивчення печінкового кровотоку здійснювалося за допомогою дуплексного сканування з кольоровим допплерівським картуванням потоків у реальному масштабі на апараті Logiq 500 (General Electric, США) датчиком 3,5 МГц. Оцінювали спектральні потоки у ворітній вені й у печінковій артерії з визначенням діаметрів цих судині лінійних швидкостей кровотоку в них (ЛШК). Розрахунок об'ємних швидкостей венозного й артеріального кровотоків (ОШК) проводився за формулою Е. І. Гальперина (1992). Оцінка виразності венозного застою в печінці базувалася на розрахунку індексу застою (IZ). Для оцінки тонусу судин у басейні печінкової артерії і дистального опору кровотоку визначався індекс резистентності (IR) кровотоку по печінковій артерії за формулою Е. І. Гальперина (1992).

Всім хворим було застосовано ультразвукове дослідження серця на апараті Logiq 500 General Electric (США) датчиками 3,5 і 2,5 МГц.

Визначали наступні показники: товщину міжшлункової перетинки (МШП, см) і задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ, см); передньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП, см), кінцево-діастолічний (КДО, мл) і кінцево-систолічний (КСО, мл) об'єми ЛШ (L. Teicholz і співавт., 1976), приведені до площі поверхні тіла (КДІ і КСІ, мл/м²); фракцію викиду (ФВ); ударний індекс (УІ, мл/м²) ЛШ по J. Gardin і співавт. (1984) і A. Bouchard і співавт. (1987).

У беззупинному допплерівському режимі, синхронізованому з ЭКГ, здійснювався вимір часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT, с) (Н. Шиллер і М. А. Осипов, 1993).

Для оцінки скорочувальної активності ЛШ був використаний індекс КСТ/КСО (К. Sagawa, 1981).

Для визначення параметрів діастолічної функції ЛШ всім хворим проводилося допплерівське дослідження трансмітрального кровотоку з оцінкою наступних часових і швидкісних показників: тривалості фази раннього наповнення лівого шлуночка (ТЕ, с), тривалості фази систоли лівого передсердя (ТА, c), пікових швидкостей трансмітрального кровотоку в фазу раннього наповнення (РVЕ, см/с), передсердної систоли (PVA, см/с) і їх співвідношення (Е/А, од), інтегралів лінійних швидкостей раннього наповнення ЛШ (ViЕ, см) і систоли лівого передсердя (ViА, см).

На підставі вищевказаних допплерографічних показників визначали наступні розрахункові значення: відсотковий внесок систоли лівого передсердя в діастолічне наповнення ЛШ (AFF, %) за формулою E. J. Benjamin і співавт., (1992), кінцево-діастолічний тиск ЛШ (КДТ, мм рт. ст) по Th.Strk і співавт.(1989), кінцево-діастолічну піддатливість камери ЛШ за допомогою індексу КДТ/КДО (Е. І. Чазов, 1982).

Для виключення впливу ЧСС на величини всіх показників у часі (ТЕ, ТА, IVRT) при аналізі використовували частки від поділу на , с^Ѕ.

Мікроциркуляція вивчалась за допомогою біомікроскопії бульбарної кон'юнктиви (БМБК) на щілинній лампі ЩЛ-56 зі збільшенням 1^х15. Оцінка порушень мікроциркуляції проводилася за системою критеріїв Л. Т. Малої і співавт. (1977) з визначенням кон'юнктивального індексу (КІ), частот спостереження судинних, позасудинних і внутрішньосудинних порушень.

Результати досліджень оброблялися за допомогою методів варіаційної статистики. Вірогідність розходжень при порівнянні середніх арифметичних величин визначали за допомогою t-критерію Ст'юдента, а при порівнянні частоти ознаки (у відсотках) методом альтернативного варіювання (О. П. Мінцер і співавт.,1991).

Кореляційний аналіз здійснювався за допомогою статистичного пакета прикладних програм Statgraphics (версія 3,6) (С. Г. Григор'єв із співавт., 1992, С. Н. Лапач і співавт., 2000) на персональному комп'ютері IBM PC/AT.

Результати досліджень та їх обговорення.

Аналіз стану центральної гемодинаміки у обстежених хворих на ХГ показав його неоднорідність. Частіше всього у таких пацієнтів зустрічаються гіперкінетичний і еукінетичний типи (відповідно 35 і 33 пацієнти, 38,5% і 35,2%). Гіпокінетичний тип центральної гемодинаміки зустрічався дещо рідше (у 26,4% випадків, 24 пацієнти).

У хворих з еукінетичним типом центральної гемодинаміки достовірні зміни показників систолічної функції ЛШ в порівнянні з нормою були відсутні . При гіпокінетичному типі мало місце достовірне зниження в порівнянні з нормальними величинами УІ і СІ ЛШ (відповідно в 1,09 і 1,18 разів, р відповідно <0,01 і <0,001), однак без зниження ФВ (р>0,05). Для хворих на ХГ з гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки було характерне збільшення ФВ

(у 1,1 рази, р<0,05), УІ (на 12,0%, р<0,05) і СІ в 1,2 рази (р<0,001) через зменшення КСІ (на 12,9%, р<0,01) при нормальних значеннях КДІ (р>0,05). При цьому скорочувальна активність міокарду ЛШ за даними показника КСТ/КСО у пацієнтів з еу- і гіперкінетичним типами центральної гемодинаміки була вірогідно підвищена в порівнянні з нормою (відповідно на 16,4 і 21,7%, р<0,001 в обох випадках) без статистично вагомих міжгрупових розбіжностей, а при гіпокінетичному типі вона не відрізнялася від такої у осіб контрольної групи (р>0,05).

Аналіз стану діастолічної функції ЛШ у хворих на ХГ показав відсутність статистично достовірних розбіжностей її показників залежно від типу центральної гемодинаміки. Для таких пацієнтів було характерне порушення розслаблення міокарду ЛШ (зниження IVRT у 1,1-1,3 рази, р у всіх випадках < 0,001) і його підвищена жорсткість за даними показника КДТ/КДО (у 1,4-1,5 разів, р у всіх випадках < 0,001) у поєднанні зі зростанням ролі систоли лівого передсердя в діастолічному наповненні ЛШ (зростання AFF у 1,3-1,4 рази, р у всіх випадках < 0,001).

Підвищення скорочувальної активності ЛШ у пацієнтів з ХГ, який має перебіг з еу- і гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки, відзначене нами вперше. У цієї категорії хворих раніше не вивчався також стан діастоличної функції ЛШ.

Кровоток у ворітній вені також істотно залежав від стану центральної гемодинаміки. При гіпокінетичному типі центральної гемодинаміки зміни параметрів портального кровотоку (ЛШК і ОШК, діаметр судини) в порівнянні з нормою були відсутні, однак, мала місце тенденція до підвищення індексу застою (на 21,1%, р<0,05). При еукінетичному типі центральної гемодинаміки, поряд з більш високою середньою величиною IZ у порівнянні з нормою (на 26%, р<0,001) відзначалося збільшення об'ємної швидкості портального кровотоку (на 13,0%, р<0,05). У хворих з гіперкінетичним типом мало місце збільшення у порівнянні з нормою об'ємної швидкості кровотоку (на 26%, р<0,001), індексу застою (на 47,4%, р<0,001) і, на відміну від пацієнтів з еу- і гіпокінетичними типами центральної гемодинаміки, розширення ворітної вени (на 11,4%,р<0,05).

Отримані нами результати свідчили про те, що параметри кровотоку в печінковій артерії у хворих на ХГ з еукінетичним типом центральної гемодинаміки практично не відрізнялися від таких у осіб контрольної групи. При гіпокінетичному типі середні значення показників, що характеризують кровоток у печінковій артерії, були знижені порівнянно з нормою (ЛШК на 10,7 % і ОШК на 16,2%, р відповідно < 0,001 0,05), а при гіперкінетичному типі - підвищені (відповідно на 14,6% і 29,6%, р в обох випадках < 0,001). При цьому відзначалося підвищення IR у пацієнтів всіх порівнювальних підгруп, що свідчило про збільшення регіонарного судинного печінкового опору; максимально це було виражено у підгрупі пацієнтів з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки.

Аналіз показників, що відображають стан печінкового і портального кровотоку у хворих на ХГ показав, що при еукінетичному типі центральної гемодинаміки незмінений кровоток у печінковій артерії поєднувався із підсиленням портального кровотоку - збільшенням його ОШК і наростанням IZ.

При гіпокінетичному типі зниження порівнянно з нормою печінкового артеріального кровотоку (ЛШК на 10,7%, ОШК на 16,2%, р <0,001 і <0,05) не супроводжувалося змінами швидкісних і об'ємних параметрів портального кровотоку, однак мали місце початкові ознаки портального застою (збільшення IZ на 21,4%, р<0,05).

При гіперкінетичному типі центральної гемодинаміки середні значення показників кровотоку в печінковій артерії перевищували норму (ЛШК на 14,6% і ОШК на 29,6%, р в обох випадках <0,001), що супроводжувалося підсиленням кровотоку по ворітній вені внаслідок збільшення ОШК (на 26,2%, р<0,001) при невеликому, але статистично достовірному збільшенні її діаметра (на 11,4%, р<0,05).

Відповідно до думки Т. І. Саніної і співавт. (1985), компенсація порушень ворітно-печінкового кровообігу у хворих на дифузні захворювання печінки спрямована в першу чергу на підтримку якісного складу крові, що надходить до печінки. Досягається це або внаслідок рефлекторного звуження печінкової артерії, або внаслідок відносного збільшення портального кровотоку. Саме такі зміни виявлені нами у пацієнтів з гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки. Опосередковано такий висновок підтверджується відсутністю зміни порівнянно з нормою в цій підгрупі середньої величини порто-артеріального коефіцієнта, який характеризує співвідношення кровотоку в печінковій артерії і ворітній вені (відповідно 3,2±0,2 і 3,1±0,2 од, р > 0,05).

Менш сприятливий для хворих на ХГ гіпокінетиний тип центральної гемодинаміки, оскільки зміни показників кровотоку у ворітній вені і печінковій артерії, виявлені нами при цьому варіанті перебігу ХГ, свідчили про порушення співвідношення між портальним і артеріальним кровопостачанням: незмінні параметри кровотоку у ворітній вені і знижений кровоток у печінковій артерії. При цьому середнє значення порто-артеріального коефіцієнту у пацієнтів цієї групи на 32,7% перевищувало норму (р<0,05), що не спостерігалося у пацієнтів інших підгруп.

Ці зрушення відбувалися з підвищеним регіонарним органним судинним опором, про що свідчило підвищення індексів резистентності печінкової артерії у всіх хворих на ХГ. Ймовірно, ці порушення порто-артеріального кровообігу передують відносно добре вивченим його змінам у хворих на цироз печінки (І. Г. Кунцевич і співавт., 1994, 1995; О. Г. Котенко, 1999), перебіг якого характеризується відкриттям внутрішньопечінкових і пресинусоїдальних шунтів, що супроводжується зниженням органного опору.

Проаналізований нами стан мікроциркуляції у хворих на ХГ також показав наявність її істотних змін залежно від наявного типу центральної гемодинаміки. При ХГ, який має перебіг з гіперкінетичним типом центральної гемодинаміки, мали місце зміни тільки внутрішньо- і позасудинних ланок мікроциркуляції зі зміною реологічних властивостей крові (більш частим, ніж у осіб контрольної групи, виявленням агрегації еритроцитів II ст.(у 2,8 рази, p<0,05), більш високою частотою зустрічаємості периваскулярного набряку (у 1,3 рази, р<0,05). При еукінетичному типі, поряд з аналогічними внутрішньо- і позасудинними змінами, мав місце синдром спастико-атонічної дистонії з більш частим, ніж у осіб контрольної групи, спазмом артеріол (у 4,1 рази, р>0,01), штопороподібною звитістю венул (у 2,2 рази, р<0,05). При гіпокінетичному типі центральної гемодинаміки зміни мікроциркуляції були максимальними і складалися з наявності синдрому спастико-атонічної дистонії (у 42% хворих), що протікає з порушеннями в капілярній ланці мікроциркуляції (зниженням числа функціонуючих капілярів у 2,3 рази, р<0,01).

Первинний аналіз отриманих результатів давав підставу припустити існування взаємозв'язку між порушеннями в мікроциркуляції, внутрішньосерцевії гемодинаміці та ворітно-печінковому кровотоці у хворих на ХГ. З метою підтвердження наявності цих взаємозв'язків нами був здійснений кореляційний аналіз, який продемонстрував наявність у хворих на ХГ прямих кореляційних зв'язків середньої сили між значенням інтегрального показника БМБК КІ й загальнопериферичного судинного опору (ЗПСО), а також IR печінкової артерії (r відповідно 0,46 і 0,31, p в обох випадках < 0,05). Наявність цих зв'язків свідчить про те, що в міру прогресування порушень мікроциркуляції збільшуються ЗПСО і судинний опір у басейні печінкової артерії. При цьому негативний кореляційний зв'язок середньої сили між КІ й УІ (r -0,35, p < 0,05) характеризує зниження серцевого викиду при підсиленні виразності мікроциркуляторних порушень у таких хворих.

Взаємозалежність стану центральної гемодинаміки і кровотоку в печінковій артерії підтверджують кореляційні зв'язки середньої сили між УІ, її об'ємним кровотоком і IR печінкової артерії (r відповідно 0,39 і - 0,31, p в обох випадках < 0,05), а також ФВ і об'ємним кровотоком (r 0,46, p < 0,05).

З метою оцінки можливості впливу препаратів з цитопротекторною і інотропною дією і визначення ефективності їх впливу на внутрішньосерцеву, центральну, печінкову гемодинаміку і мікроциркуляцію нами здійснена апробація таких препаратів: ессенціале, гептралу фірми Knoll Fafmaceutici Spa (Італія), мілдронату фірми grindex (Латвія) і кліфту фірми Knoll Fafmaceutici Spa (Італія).

Аналіз динаміки досліджуваних показників у хворих, що отримували лікування цими препаратами, показав, що загальноприйнята терапія із застосуванням ессенціале, протягом 14-17 днів істотно не впливала на стан внутрішньосерцевої гемодинаміки і кровоток у ворітній вені та печінковій артерії. Про це свідчить відсутність статистично вагомих розбіжностей показників до і після такої терапії (р>0,05)

Застосування гептралу в комплексній терапії хворих на ХГ зумовлювало істотне поліпшення стану всіх ланок мікроциркуляторного русла. Це проявлялося нормалізацією реологічних властивостей крові (збільшення, у порівнянні з вихідним, частоти зустрічаємості гомогенного кровотоку в 4,5 рази (р<0,001), зниження грубозернистого в 4,0 рази, дрібнозернистого в 1,9 рази (р в обох випадках < 0,05) і зменшенням виразності дифузного периваскулярного набряку (у 3,3 рази, р<0,001). Такі зміни свідчили про відкриття капілярного русла і зворотний розвиток синдрому спастико-атонічної дистонії мікросудин. Позитивні зрушення МЦ русла супроводжувалися зниженням опору в басейні печінкової артерії (на 14,3%, р<0,001) і його нормалізацією при відсутності істотних зрушень показників внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Лікування хворих при застосуванні мілдронату приводило до зниження регіонарного печінкового судинного опору зі зниженням IR на 5,5% (р<0,001), однак, без зміни швидкісних параметрів кровотоку в печінковій артерії. Згідно з отриманими нами даними, такий ефект застосованої терапії був пов'язаний з периферичною артеріодилятуючою дією мілдронату. Про це свідчив виявлений позитивний вплив такої терапії на мікроциркуляторне русло бульбарної кон'юнктиви. Поліпшення реологічних властивостей крові виявлялося збільшенням частоти виявлення гомогенного кровотоку з 25,8 до 42,4% (р<0,05) і зниженням частоти агрегації еритроцитів II ст. з 22,7 до 9,09%(р<0,05).

Комплексна терапія хворих на ХГ із застосуванням мілдронату істотно не впливала на стан систолічної функції ЛШ, яка у цих хворих була збережена, однак сприяла зворітному розвитку його діастолічної дисфункції. При цьому відзначалася істотна позитивна динаміка стану активного розслаблення міокарда ЛШ (зниження IVRT у порівнянні з вихідним на 7,5% (р<0,05), і пасивної жорсткості його камери (зниження середнього значення індексу КДТ/КДО на 15,3%, р>0,05). Позитивний вплив мілдронату на діастолічну дисфункцію, ймовірно, був обумовлений безпосереднім метаболічним впливом препарату на міокард ЛШ. Мілдронат мав також істотний безпосередній вазодилятуючий ефект, що проявлялося нормалізацією ЗПСО і зниженням регіонарного печінкового судинного опору за даними IR печінкової артерії (на 5,5%, р<0,001. Вплив мілдронату на мікроциркуляторне русло складався з поліпшення реологічних властивостей крові у поєднанні зі зростанням частоти зустрічаємості гомогенного кровотоку (на 63,2%, р<0,05), зменшенням частоти агрегації еритроцитів П ступеня (на 59,9%, р<0,05) і зникненні тромбозів в артеріолах, а також зменшенням звитості венул і частоти зустрічаємості дифузного периваскулярного набряку (на 64,4%, р<0,001). Все це свідчить про зниження виразності ознак спастико-атонічного синдрому, характерного для цих пацієнтів.

Порівняльний аналіз показників внутрішньосерцевої і печінкової гемодинаміки після лікування у хворих на ХГ, що отримували різну метаболічну терапію, свідчить, що її вплив на систолічну функцію ЛШ, кровоток у печінковій артерії і ворітній вені був однаковим. При цьому комплексна терапія з включенням мілдронату здійснювала більш виражений нормалізуючий вплив на стан діастолічної функції ЛШ у порівнянні з терапією з використанням ессенціале і гептралу.

Аналіз стану МЦ після лікування хворих , що отримували різну метаболічну терапію, свідчив про те, що більш виражений вплив на нього мало призначення гептралу. Це сприяло більшій гомогенізації кровотоку, що підтверджує більш часте виявлення в них гомогенного кровотоку (у 2 рази в порівнянні з пацієнтами, які отримували ессенціале, і в 1,5 рази у порівнянні з пацієнтами, що отримували мілдронат, р відповідно <0,001 і <0,01).

Результати виконаних досліджень дозволили підтвердити та обґрунтувати висунуте нами раніше припущення щодо сприятливого впливу препаратів з позитивною інотропною дією і, зокрема кліфту, на стан ворітно-печінкового кровообігу у хворих на ХГ із гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки. Позитивний ефект проявився нормалізацією показників систолічної, діастолічної функцій ЛШ, що було зумовлено, імовірно, безпосередньою інотропною дією препарату (збільшення КСТ/КСО в порівнянні з нормою на 22,1%, р<0,001). Зниження підвищеного ЗПСО на 15,4% у порівнянні з вихідним (р<0,001) з найбільшою імовірністю обумовлено прямою периферичною вазодилятуючою дією кліфту. Під час застосованої терапії була виявлена також нормалізація кровотоку в печінковій артерії (нормалізація ЛШК і ОШК) що, імовірно, обумовлено як корекцією зрушень центральної гемодинаміки, так і зниженням регіонарного судинного опору (зниженням індексу резистентності печінкової артерії в порівнянні з вихідним на 5,6%, р<0,05). Така терапія істотно не впливала на стан судинної ланки МЦ за даними БМБК , однак сприяла поліпшенню реологічних властивостей крові у пацієнтів, що її отримували.

мікроциркуляція хронічний гепатит лікування

ВИСНОВКИ

В дисертації наведене теоретичне узагальнення та дістало подальшого розвитку вирішення наукової задачі лікування хворих на хронічні вірусні гепатити на основі диференційованої корекції змін центральної, внутрішньосерцевої та печінкової гемодинаміки і мікроциркуляції з використанням в комплексній терапії лікарських засобів цитопротекторної і позитивної інотропної дії.

Хворі на ХГ гетерогенні за станом центральної гемодинаміки. При цьому, за даними ехокардіографії гіперкінетичний тип, який обумовлений зниженням ЗПСО і підвищенням скорочувальної спроможності міокарду, визначається в 38,5% випадків, еукінетичний у 35,2% і гіпокінетичний (внаслідок зниження скорочувальної спроможності) в 26,3%.

У 82,3% хворих на ХГ визначається діастолічна дисфункція ЛШ яка, у переважній більшості випадків (77,2%), обумовлена порушенням розслаблення міокарду та зростанням жорсткості, що може свідчити про розвиток метаболічної кардіоміопатії. Їі наявність і виразність не пов'язані з гіпертрофією міокарда і не залежать від типу центральної гемодинаміки.

Зміни ворітно-печінкового кровообігу залежать від типу центральної гемодинаміки. При її гіпер- і еукінетичних типах підвищення регіонарного печінкового судинного опору супроводжується збільшенням кровотоку у печінковій артерії й одночасно у ворітній вені, що забезпечує зберігання незмінного порто-артеріального співвідношення, хоча і з початковими ознаками венозного застою в органі. Властиве гіпокінетичному типу центральної гемодинаміки подальше підвищення печінкового судинного опору у поєднанні зі зниженим серцевим викидом призводить до зменшення печінкового артеріального кровотоку і викликає порушення нормального порто-артеріального співвідношення.

За даними БМБК для хворих на ХГ характерні істотні порушення мікроциркуляції, що пов'язано з характером змін центральної гемодинаміки. При гіперкінетичному типі центральної гемодинаміки мають місце тільки зміни її внутрішньо- і позасудинної ланки у вигляді ознак погіршення реологічних властивостей крові і периваскулярного набряку. При еукінетичному типі до них приєднується синдром спастико-атонічної дистонії мікросудин, який при ХГ, що протікає з гіпокінетичним типом, зростає за своєю виразністю і супроводжується редукцією капілярного русла і порушенням кровотоку в мікросудинах.

Комплексна терапія хворих на ХГ із застосуванням ессенціале сприяє поліпшенню стану, головним чином, внутрішньосудинної ланки мікроциркуляції, що не супроводжується, проте, змінами показників ворітно-печінкового кровотоку. Використання в якості гепатопротектора гептралу робить більш виразним нормалізуючий вплив на всі ланки мікроциркуляції цих хворих, що призводить до зворітного розвитку синдрому спастико-атонічної дистонії мікросудин, відкриттю капілярної мережі і, як наслідок, нормалізації опору в системі печінкової артерії за даними оцінки індексу її резистентності.

Комплексна терапія хворих на ХГ із застосуванням мілдронату сприяє зменшенню виразності порушень у всіх ланках мікроциркуляції, зниженню підвищеного внутрішньопечінкового судинного опору і нормалізації ЗПСО. Цей ефект поєднується зі зменшенням діастолічної дисфункції ЛШ за рахунок поліпшення розслаблення міокарду.

У хворих на ХГ, що протікає з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки, кардіотонічна терапія кліфтом призводить до відновлення ворітно-печінкової рівноваги шляхом нормалізації кровотоку в печінковій артерії внаслідок зворітного розвитку систолічної і діастолічної дисфункції ЛШ і системної периферичної вазодилятуючої дії препарату без істотних змін стану судинної ланки мікроциркуляції.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для оптимізації профілактики порушень порто-артеріального кровообігу печінки і дисфункції ЛШ і їх корекції у хворих на ХГ доцільно визначати тип центральної гемодинаміки, стан систолічної і діастолічної функції ЛШ і печінкової гемодинаміки сонографічним методом і оцінювати стан мікроциркуляції за допомогою БМБК.

При виражених проявах синдрому спастико-атонічної дистонії мікросудин в якості цитопротектора у складі комплексної терапії більш доцільно використовувати гептрал, ніж ессенціале, у зв'язку з більшим коригуючим його впливом на порушення мікроциркуляції, що сприяє нормалізації опору в системі печінкової артерії.

При поєднанні у хворих на ХГ вираженої спастико-атонічної дистонії мікросудин з гіпотонічним типом центральної гемодинаміки або вираженою діастолічною дисфункцією міокарду ЛШ в якості цитопротектора перевагу варто віддати мілдронату.

Хворим на ХГ з гіпокінетичним типом центральної гемодинаміки і порушенням рівноваги порто-артеріального кровотоку внаслідок зниження артеріального печінкового кровотоку доцільне застосування в комплексній терапії кардіотонічного препарату кліфт, що сприяє корекції порушень печінкової і центральної гемодинаміки і нормалізації систолічної і діастолічної функції ЛШ. Через відсутність істотного впливу кліфту на стан мікроциркуляції, його варто поєднувати з призначенням цитопротектора, вибір якого визначається наявністю і виразністю спастико-атонічної дистонії мікросудин.

Список опублікованих праць здобувача за темою дисертації

1. Амосова Е. Н., Лыховский О. И., Сапожников А. Р., Сидорова Л. Л. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных диффузными поражениями печени // Матеріали XIV з'їзду терапевтів України, Київ. - 1998. - С.80-81. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

2. Амосова К. М., Сидорова Л. Л., Лиховський О. І., Сапожніков А. Р. Стан систолічної і діастолічної функцій лівого шлуночка у хворих на хронічний вірусний гепатит та вплив на них комплексної терапії з включенням мілдронату // Ліки. - 2000. - №3 - С. 19-22. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

3. Лыховский О. И., Сапожников А. Р. Состояние внутрисердечной и печеночной гемодинамики у больных хроническим гепатитом и циррозом печени // Проблемы военного здравоохранения и пути его реформирования. - Киев. - 1997. - С. 240-242. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

4. Лыховский О. И., Сапожников А. Р., Сидорова Н. Н. Функциональное состояние микроциркуляторного русла у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П. Л. Шупика. - Київ. - 2000. - С. 101-104. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

5. Лиховський О. І., Сапожніков А. Р., Середюк В. М. Вплив комплексної терапії з включенням препарату “Кліфт” на гемодинаміку хворих на хронічний вірусний гепатит // Ліки. - 2000. - №5. - С. 11-15. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

6. Сапожников А. Р., Лыховский О. И., Сидорова Н. Н. Состояние микроциркуляторного русла у больных с хроническими заболеваниями печени // Современные аспекты военной медицины. - Киев - 1997. - С. 273-275. (Особисто вивчав показники та робив первиний аналіз).

7. Сапожніков А. Р., Лиховський О. І., Пруська Л. І. Медикаментозна корекція порушень гемодинаміки препаратом кліфт у хворих на хронічні гепатити

// Сучасні проблеми кардіології та ревматології. - 1998. - С. 80-81. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

8. Сапожников А. Р., Лыховский О. И. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническим гепатитом и циррозом печени // Проблеми військової охорони здоров'я.-Київ. - Вип.5. - 1999. - С. 185-189. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

9. Сапожников А. Р., Лыховский О. И. Коррекция изменений центральной, внутрисердечной, печеночной гемодинамики препаратами цитопротекторного и положительного инотропного действия // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. - Киев - 2001 - С. 304-309. (Набір матеріалу, статистична обробка і аналіз отриманих результатів).

Размещено на Allbest.ru

...