Розробка складу та технології супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного

Размещено на http://www.allbest.ru

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

15.00.01 - Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Розробка складу та технології супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного

Щебликіна Людмила Іванівна

Харків - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник:заслужений діяч науки і техники України,

доктор фармацевтичних наук, професор

ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри аптечної технології ліків

Офіційні опоненти:доктор фармацевтичних наук, професор

ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ,

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри заводської технології ліків

кандидат фармацевтичних наук,

старший науковий співробітник

КОЗЛОВА НЕЛЛІ ГЕОРГІЇВНА,

Державний науковий центр лікарських засобів,

зав. сектором супозиторних лікарських форм

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України,

кафедра технології ліків та клінічної фармації

Захист відбудеться "25" квітня 2003 року о 1000 годині на засіданні

спеціалізованої Вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий "21" березня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої радиМАЛОШТАН Л.М.

Размещено на http://www.allbest.ru

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розв'язання проблеми забезпечення населення України високоефективними препаратами потребує розширення виробництва вітчизняних лікарських засобів та поновлення існуючого арсеналу ліків, що зберігають та продовжують життя людини.

Проблема пошуку раціональної терапії для лікування та профілактики статевих розладів у чоловіків набуває все більшого значення. Регуляція статевої поведінки досить складна, її коригування являє собою важку задачу. Треба приймати до уваги, що кожен третій випадок статевої немічності обумовлен побічним проявом фармакологічних препаратів (А.Ф.Синяков, 1991), а тому і лікування краще проводити лікарськими засобами природного походження. Гармонійне поєднання складових діючих речовин, висока біодоступність, низька токсичність обумовлює перспективність їх використання при розробці нових лікарських препаратів, а завдяки синхронній взаємодії з організмом людини, вони виявляють стійкий позитивний вплив.

Ректальний шлях введення ліків не втрачає своєї актуальності й сьогодні, що зумовлено практичною відсутністю негативних ефектів, притаманних пероральним та ін'єкційним лікам. Слід відзначити обмеженість номенклатури вітчизняних ректальних лікарських форм. На фармацевтичний ринок України поставляють супозиторні ліки більше 50 фармацевтичних фірм з 23 країн світу. Власне ректальні лікарські препарати вітчизняного виробника займають 18,8 %, а 56,4 % є переважно іноземного виробництва (І.М.Перцев та ін., 2001).

Враховуючи вищевикладене проблема створення вітчизняних лікарських засобів відкриває сприятливу перспективу для насичення фармацевтичного ринку препаратами для андрологічної практики та проктології і є надзвичайно актуальною.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (№ держреєстрації 0198U007008) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є розробка науково обгрунтованого складу та технології ректального препарату у формі супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного (ЛЕОБ) для застосування в андрологічній практиці та проктології.

Для досягнення поставленної мети необхідно було вирішити наступні завдання:

- зібрати, проаналізувати та узагальнити дані літератури з питань створення ректальних лікарських форм та фармакотерапії запальних проктологічних захворювань, а також щодо використання продуктів бджільництва при лікуванні статевих розладів у чоловіків;

- теоретично та експериментально обгрунтувати доцільність застосування ЛЕОБ у складі супозиторіїв;

- провести комплекс фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень з метою створення складу ректальних супозиторіїв для застосування в андрології та проктології;

- розробити та обгрунтувати технологію приготування супозиторіїв з ЛЕОБ;

- провести дослідження по встановленню основних показників якості супозиторіїв з ЛЕОБ, обгрунтувати термін та умови їх зберігання;

- вивчити специфічну активність ЛЕОБ (вплив на статеву поведінку) та біологічні властивості розроблених супозиторіїв;

- розробити проект технологічної інструкції на виробництво супозиторіїв з ЛЕОБ та апробувати його в умовах аптеки;

- розробити проект технологічного тимчасового регламенту промислового виробництва супозиторіїв та апробувати його;

- розробити проект АНД на запропонований препарат.

Об'єкт дослідження - ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного, супозиторії з ЛЕОБ.

Предмет дослідження - розробка складу та технології ректальних супозиторіїв.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані органолептичні, фізичні, фізико-хімічні, структурно-механічні, біофармацевтичні, мікробіологічні, біологічні методи досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якісні характеристики супозиторіїв на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведені комплексні експериментальні дослідження, спрямовані на створення складу та раціональної технології нового препарату у формі ректальних супозиторіїв з ЛЕОБ. Вивчені властивості розробленого препарату, запропоновані методики контролю якості та його стабільність у процесі зберігання.

Вперше проведено експериментальне вивчення специфічної дії ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного: виявлена андрогенна дія ЛЕОБ та його вплив на статеву поведінку самців щурів з нормальним та низькім рівнем сексуальної активності. Виявлені більш виразніші зміни статевої активності у щурів із початково низьким рівнем статевої поведінки після призначення ЛЕОБ.

Теоретично та експериментально обгрунтовано склад та технологію супозиторіїв з ЛЕОБ, які рекомендуються для лікування запальних проктологічних захворювань та лікування статевих уражень, пов'язаних з ускладненнями в еякуляціях.

За одержаними результатами подано заявку на винахід до Українського інституту промислової власності ( № 2002119124 від 15.11.2002 р.).

Практичне значення одержаних результатів. На підставі експериментальних досліджень створено новий оригінальний препарат у формі супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного під умовною назвою “Поленфен”.

Розроблено проект технологічної інструкції виробництва супозиторіїв з ЛЕОБ, яка апробована в умовах аптеки (акти від 14.11.2001 р., 15.10.2002 р., 17.10.2002 р.). Розроблено проект технологічного тимчасового регламенту на виготовлення препарату, а також проект АНД, що регламентує його якість в процесі виготовлення та зберігання. Технологія отримання супозиторіїв “Поленфен” апробована в умовах промислового виробництва (акт від 12.11.2002 р.).

Окремі фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду фармацевтичних та медичних вищих навчальних закладів України: Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (акти впровадження від 25.05.97 р.; 12.01.98 р.), Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 20.03.98 р.), Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (акти впровадження від 24.12.98 р.; 25.12.2002 р.), Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 18.10.2002 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено пошук та аналіз даних літератури з питань застосування апітерапії у процесі лікування статевих розладів, наведена можливість використання ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного у андрології та терапії проктологічних захворювань. Проведені фізико-хімічні, структурно-механічні, технологічні та біофармацевтичні дослідження супозиторіїв з ЛЕОБ. Результати досліджень статистично оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом. Теоретично обгрунтовано та експериментально розроблено склад супозиторіїв з ЛЕОБ. У наукових працях, опублікованих з співавторами О.І.Тихоновим, А.І.Гладковою та В.М. Золотухіною, дисертантом виявлена андрогенна дія ЛЕОБ та його вплив на статеву поведінку самців щурів з відмінним рівнем статевої активності.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: науково-практичній конференції “Застосування геропротекторів для попередження прискореного старіння” (Одеса, 1996); науковій конференції “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні” (Полтава, 1996); Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів “Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней” (Харьков, 1997); Second National Congress of Andrology with International participation (Sofia - Bulgaria, 1999), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002), II з'їзді апітерапевтів України “Апітерапія: погляд у майбутнє” (Харків, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертаці опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 4 статті у фахових журналах та 1 інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 145 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, який присвячено об'єктам та методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Робота ілюстрована 23 таблицями і 22 рисунками. Список використаних джерел містить 145 найменування, у тому числі 52 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розробка складу та технології супозиторіїв з ЛЕОБ

Для забезпечення фармакотерапевтичного ефекту супозиторіїв обрано нову біологічно активну субстанцію природного походження - ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного, який за хімічним складом являє собою комплекс ліповітамінів, зокрема - каротиноїдів (провітамін А), насичених та ненасичених жирних кислот (у тому числі вітамін F), токоферолів, стеринів, терпенів в їх природному сполученні.

Для створення ефективної лікарської форми необхідно обгрунтувати вибір оптимальної концентрації біологічно активної речовини. Вивчення можливих анаболічних та андрогенних властивостей ЛЕОБ проводилося ``in vivo'' на 60 статеводозрілих самцях щурів, яких поділили на 7 груп. Група 1 - інтактні тварини. У групах 2-7 моделювався низький рівень андрогенів шляхом вирізування яєчок, яке проводили під ефірним наркозом. Самцям груп 3, 4, 5 та 6 перорально щоденно уводили олійні розчини ЛЕОБ концентрацій: 0,1 %, 0,3 %, 0,5 % та 1 % відповідно протягом тижня. Групу 2 становили самці щурів, що отримували розчинник ЛЕОБ - олію маслинову, а групу 7 - щурі, які одержували підшкірні ін'єкції тестостерона пропіоната у дозі 1 мг/кг у 0,2 мл олійного розчину, як препарат порівняння.

Оскільки передбачалась наявність андрогенної дії ліпофільної фракції, дослідження проводили на андрогензалежних органах кастрованих тварин. Інформацію, яку отримали на основі порівняння коефіціентів ваги ряду органів дослідних тварин, наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Коефіцієнти відносної ваги андрогензалежних органів

Групи тварин	Умови досліду	Стат. показ- ники	Маса тіла, г	Відносна вага органів (мг/г ваги тіла)
				сім'яні пухирці	передміхурова залоза	m. levator ani
Група 1 (n = 6)	Інтактні тварини	х Sx	170,5 12,3	2, 410 0,340	1,300 0,140	0,680 0,090
Група 2 (n = 8)	Розчинник ЛЕОБ - олія маслинова	х Sx P1-2	250,0 37,2	0,620 0,048 < 0,01	0,467 0,014 < 0,01	0,210 0,028 < 0,01
Група 3 (n =10)	0,1% ЛЕОБ	х Sx P2-3	209,0 18,4	0,629 0,033	0,528 0,045 < 0,1	0,234 0,021
Група 4 (n =10)	0,3% ЛЕОБ	х Sx P2-4	204,0 10,3	0,679 0,053	0,532 0,016 < 0,1	0,222 0,140
Група 5 (n =10)	0,5% ЛЕОБ	х Sx	195,0 10,3	0,658 0,066	0,520 0,039	0,207 0,017
Група 6 (n = 10)	1% ЛЕОБ	х Sx P2-6	222,0 7,6	0,684 0,047	0,625 0,014 < 0,001	0,188 0,013
Група 7 (n = 6)	Тестостерона пропіонат	х Sx P2-7	260,0 11,2	2,013 0,085 < 0,001	1,062 0,122 < 0,001	0,620 0,081

Маса сім'яних пухирців не змінювалася у групах тварин, які одержували розчини ЛЕОБ, тобто ЛЕОБ не виявляє стимулюючої дії, що непрямо свідчить про відсутність ефекту, зумовленого тестостероном.

Відносно передміхурової залози, функція якої регулюється не тільки тестостероном, а переважно дигідротестостероном (ДГТ) і його метаболітами, отримані інші дані. У той час, якщо у щурів груп 3, 4, 5 спостерігалася лише тенденція до збільшення маси передміхурової залози, у тварин групи 6 вона вже певно зростала у порівнянні з контрольною у 1,3 рази. Цей зріст становив 59 % андрогенного ефекту, одержаного після вживання тестостерону щурами групи 7.

Порівняння результатів, отриманих на сім'яних пухирцях та передміхуровій залозі, дозволяє припустити наявність ефекту, зумовленого дигідротестостероном або його діолами, під впливом яких стимулюється кінцевий ланцюг копуляторного акту - еякуляція.

Відсутність змін m. levator ani та його співвідношення до маси андрогензалежних органів в жодній з груп тварин, що отримували ЛЕОБ, дозволяє зробити висновок про відсутність анаболічного ефекту.

Для вибору оптимальної концентрації ЛЕОБ у лікарській формі проведені дослідження по вивченню антиексудативної активності на білих безпорідних щурах на моделі гострого карагенінового набряку.

Скринінгу піддавались супозиторії, що містять 2,5 мг, 7,5 мг та 12,5 мг ЛЕОБ, виготовлені на гідрофобній основі. Як препарат порівняння використовували супозиторії з олією обліпиховою. Групу тварин контрольної патології не лікували.

Супозиторії вводили ректально 2 рази протягом експерименту: 1 - за годину до ін'єкції флоготропного агенту, 2 - безпосередньо після провокації запалення. Через 2 години виміряли величину набряку у тварин всіх дослідних груп. Одержані результати досліджень представлені в таблиці 2.

Антиексудативну активність супозиторіїв визначали за здатністю зменшувати набряк у дослідних групах тварин у порівнянні з групою контрольної патології.

Аналіз отриманих результатів свідчить, що найбільшу протизапальну (антиексудативну) активність з дослідних концентрацій ЛЕОБ виявили у групі щурів, що одержували супозиторії, які містили 2,5 мг біологічно активної субстанції. Для подальшої розробки складу супозиторіїв з ЛЕОБ, враховуючи дані фармакологічних досліджень, ми зупинилися на цьому вмісті ліпофільного

Таблиця 2

Антиексудативна активність супозиторіїв з ЛЕОБ

Умови досліду	Величина набряку, М ± m
Контрольна патологія	19,08 ± 3,24
Супозиторії з олією обліпиховою	14,84 ± 2,43*
Супозиторії, що містять 2,5 мг ЛЕОБ	14,67 ± 2,05*
Супозиторії, що містять 7,5 мг ЛЕОБ	18,11 ± 4,43*
Супозиторії, що містять 12,5 мг ЛЕОБ	16,52 ± 3,75*

Примітка : - відхилення достовірно у відношенні до групи контрольної патології, Р 0,05.

екстракту обніжжя бджолиного, який за методом Ю.Р. Риболовлева

(з урахуванням вмісту суми каротиноїдів) для людини становить 50 мг на один супозиторій.

З метою вибору раціонального носія були вивчені фізико-хімічні та реологічні властивості 11 модельних супозиторних основ, які одержували методом виливання за стандартними методиками. У ролі головних компонентів супозиторіїв застосовували саломас і твердий жир та використовували ще такі допоміжні сполуки як: віск емульсійний, парафін, віск бджолиний, моногліцериди дистильовані. Підбір концентрації допоміжних речовин здійснений на підставі даних літератури та проведених власних експериментальних досліджень. Аналіз одержаних результатів реологічних вимірювань досліджуємих основ та супозиторних мас з ЛЕОБ виявив, що в'язкість супозиторних мас характеризується залежністю від швидкості зсуву та температури, а введення ЛЕОБ до супозиторної основи не впливає на її структурні властивості. В усіх дослідних композиціях відмічалося падіння ефективної в'язкості зі збільшенням швидкості зсуву. Але слід зазначити, що для складів саломас : моногліцериди дистильовані : парафін (90:5:5), саломас : моногліцериди дистильовані (95:5), саломас : віск бджолиний (95:5) спостерігалося суттєве зниження ефективної в'язкості супозиторних мас.

Криві течії цих композицій, побудовані у логарифмічній системі, характеризують супозиторні маси як структуровані дисперсні системи з рівномірним розподілом біологічно активної речовини як на момент виготовлення, так і при тривалому зберіганні.

Для остаточного вибору складу супозиторної основи проведено вивчення вивільнення діючих речовин на моделі гострого карагенінового набряку. У дослід відібрали композиції за кращими значеннями ефективної в'язкості, а для порівняння обрали імпортну основу вітепсол W-35 та твердий жир, що широко використовується у вітчизняній практиці. На основі отриманих результатів будували графіки залежності антиексудативної активності досліджуємих супозиторіїв з ЛЕОБ в інтервалі часу від 2 до 5 годин

Під час максимуму викликаного запалення та протягом усього експерименту було відзначено більшу протизапальну активність у супозиторіїв з ЛЕОБ складу № 2 та 3, що свідчить про краще вивільнення ЛЕОБ із супозиторної основи вітепсол W-35 та композиції складу саломас : віск бджолиний (95:5), яка і була обрана як краща основа для супозиторіїв з ЛЕОБ за даними біофармацевтичного дослідження.

Враховуючи наявність у складі ЛЕОБ каротиноїдів, які під час зберігання можуть піддаватися окисленню, проведеними експериментальними дослідженнями встановлена необхідність введення до складу супозиторіїв антиоксиданту. Для обгрунтування вибору антиоксиданту та його оптимальної концентрації проведені дослідження стабілізуючої дії на каротиноїди ЛЕОБ двох синтетичних інгібіторів ланцюгових реакцій - бутилоксианізолу (БОА) та бутилокситолуолу (БОТ)

Аналіз одержаних результатів стабільності каротиноїдів ЛЕОБ свідчить, що необхідний ефект забезпечує БОА у концентрації 0,2 %, що становить 0,005 на один супозиторій.

З метою вивчення сумісності ЛЕОБ, БОА та супозиторної основи були проведені дослідження по вивченню можливого впливу ЛЕОБ на супозиторну основу, їх сумісність, структурні характеристики ЛЕОБ, БОА, основи та супозиторіїв з ЛЕОБ за допомогою термогравіметричного аналізу. Одержані експериментальні дані вказують, що загальний вигляд реєстрованих кривих супозиторної основи та супозиторіїв з ЛЕОБ має схожий характер, майже не різняться температури початку розкладу зразків, що надає підставу вважати про відсутність небажаної фізико-хімічної взаємодії між активною речовиною, антиоксидантом та основою.

Таким чином, в результаті проведених фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних і фармакологічних досліджень запропонований наступний склад супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного:

Ліпофільного екстракту

обніжжя бджолиного 0,05

Бутилоксианізолу 0,005

Супозиторної основи

(саломас : віск бджолиний (95:5)) до отримання супозиторію 2,50 г.

В процесі розробки технології виготовлення супозиторіїв було обгрунтовано температурний режим введення ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного. Блок-схема технологічного процесу одержання супозиторіїв з ЛЕОБ представлена на рис. 3. Крім підготовчої стадії, що передбачає забезпечення “чистих” умов проведення технологічного процесу, вона включає наступні стадії одержання супозиторіїв: приготування супозиторної маси, формування супозиторіїв, а також фасування, пакування та маркування.

Вивчення властивостей і розробка методик аналізу супозиторіїв з ЛЕОБ

З метою здійснення контролю якості розроблених супозиторіїв нами вивчені органолептичні (зовнішній вигляд, колір, запах) та фізико-хімічні показники, а також запропоновані методики якісного та кількісного аналізу.

Для ідентифікації ЛЕОБ у складі супозиторіїв запропоновано використання якісних реакцій, що підтверждують наявність каротиноїдів (реакція з розчином сурми хлорида - зелене забарвлення), токоферолів (реакція з розчином кислоти фосфорно-молібденової - зелене забарвлення) та стероїдної частини (реакція Лібермана-Бухарда).

Оскільки визначення вмісту суми каротиноїдів в ЛЕОБ проводиться спектрофотометричним методом, для з'ясування впливу супозиторної основи на спектр поглинання ЛЕОБ на спектрометрі Specord M-40 були зняті та досліджені УФ-спектри поглинання хлороформних розчинів ЛЕОБ, супозиторіїв з ЛЕОБ та супозиторної основи в інтервалі довжини хвиль від 360 до 500 нм . У супозиторної основи не спостерігається жодного максимуму поглинання на протязі всієї області вимірювання. Максимуми поглинання хлороформних розчинів супозиторіїв з

Рис. 3. Блок-схема технологічного процесу виробництва

супозиторіїв з ЛЕОБ

ЛЕОБ співпадають з максимумами поглинання ЛЕОБ, у тому числі і характерний для каротиноїдів максимум в області довжини хвилі  = 450 ± 2 нм. Таким чином, супозиторна основа не заважає визначенню суми каротиноїдів, що значно спрощує аналіз, і тому кількісне визначення можливо проводити за допомогою прямого спектрофотометричного методу.

Встановлена стабільність супозиторіїв при зберіганні у плівці полівінілхлоридній при температурі (41)С протягом року.

Вивчення специфічної активності ЛЕОБ та біологічних властивостей супозиторіїв “Поленфен”

Визначення впливу ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного на статеву активність самців щурів проводили в Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського у лабораторії репродуктивної ендокринології під керівництвом проф. А.І.Гладкової.

Вивчали дію ЛЕОБ на статеву поведінку самців щурів з відмінним її рівнем за ознаками характеру: достатньою вираженістю (група 1) та спонтанним пригніченням (група 2). Показники початкового стану групи 2 із зниженою статевою активністю та затримкою еякуляції відносно групи 1, щурів з нормальною статевою активністю. Відсутність негативних наслідків після прийому ЛЕОБ в умовах нормальної статевої поведінки свідчить про безпечність прийому останнього. На рис.6 представлені дані, що відображають зміну статевої поведінки щурів із початковим низьким рівнем сексуальної активності після двотижневого прийому ЛЕОБ. Відмічаємо з'явлення у тварин повторних турів еякуляції, які не спостерігалися до застосування ЛЕОБ, через це у них реєструвався післяеякуляторний інтервал, значно менший за тривалістю, ніж до призначення ЛЕОБ. Спостерігаємо на рис.6 сформований кут, що відображає центральні механізми регуляції статевої поведінки. Крім того, звертає увагу збільшення кількості еякуляцій при скороченні латентності садки, а ці показники, як відомо, регулюються ДГТ. Отримані результати узгоджуються з наслідками біологічного тестування, що довело наявність андрогенного ефекту на передміхуровій залозі та дають можливість припустити, що дія ЛЕОБ реалізується не тільки на центральному рівні, про що свідчать скорочення латентного періоду садок і

післяеякуляторний інтервал, а і, головним чином, на периферійному рівні, оскільки найбільшою мірою стимулюються еякуляції. Дані досліджень дають підставу рекомендувати ЛЕОБ для лікування статевих уражень, пов'язаних з андрогенною недостатністю, а саме - з ускладненнями в еякуляціях як однією з головних складових копуляторного акту.

Вивчення біологічних властивостей супозиторіїв було проведено у ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Л.В.Яковлєвої.

На моделі фенолового проктиту у щурів виявлена виражена лікувальна дія супозиторіїв з ЛЕОБ, яка перевищує лікувальну дію препарату порівняння - супозиторіїв з олією обліпиховою та проявляється як місцево, так і резорбтивно. Доведено відсутність місцевоподразнюючої та алергізуючої дії. Результати вивчення гострої та хронічної токсичності вказують на відсутність будь-якого впливу супозиторіїв на функції та стан органів дослідних тварин.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Теоретично та експериментально доведена доцільність розробки супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного для застосування в андрологічній та проктологічній практиці.

На підставі проведених фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень науково обгрунтовано склад та технологію супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного.

Фармакологічними дослідженнями встановлена андрогенна дія ліпофільного комплексу. Одержані результати його позитивного впливу на статеву поведінку самців щурів із низьким рівнем сексуальної активності. На підставі проведеного фармакологічного скринінгу встановлена оптимальна діюча концентрація ЛЕОБ.

Комплексом фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних досліджень обгрунтовано наступний склад супозиторіїв : ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного 0,05; бутилоксианізолу 0,005; супозиторної основи (саломас : віск бджолиний (95:5)) до отримання супозиторію масою 2,50 г.

Експериментально обгрунтована технологія виробництва супозиторіїв “Поленфен”, визначено температурний режим введення лікарської речовини до супозиторної основи.

Методом термогравіметрії вивчена можливість взаємодії біологічно активної речовини та носія. Встановлено відсутність небажаної фізико-хімічної взаємодії між ЛЕОБ, антиоксидантом та супозиторною основою.

Розроблені методики якісного та кількісного аналізу супозиторіїв з ЛЕОБ, які дозволяють контролювати якість в процесі виробництва та зберігання препарату. Встановлена стабільність супозиторіїв при зберіганні у плівці полівінілхлоридній при температурі (41)С протягом року.

Проведеними біологічними дослідженнями встановлена протизапальна дія розробленої ректальної лікарської форми на моделі фенолового проктиту, а вивченням алергізуючої, місцевоподразнюючої дії, гострої та хронічної токсичності доведена нешкідливість препарату.

Розроблено проект технологічної інструкції виробництва супозиторіїв “Поленфен”, який апробовано в аптечних умовах.

Розроблено проект тимчасового технологічного регламенту на виробництво супозиторіїв, який апробовано в умовах промислового виробництва.

Фрагменти роботи впроваджено до навчального процесу ряду фармацевтичних та медичних вищих навчальних закладів України, що підтверджено відповідними актами впровадження.

ТЕМА ДИСЕРТАЦІЇ ВІДОБРАЖЕНА В ПУБЛІКАЦІЯХ

Тихонов О.І., Щебликіна Л.І. Апітерапія статевих розладів // Вісник фармації.- 1997. - № 1. - С. 55-58.

Тихонов А.И., Щеблыкина Л.И., Золотухина В.Н., Гладкова А.И. Экспериментальное изучение влияния липофильного экстракта цветочной пыльцы на мужское половое поведение // Вестник науки и техники.- Вып. 1. - 1997. - С. 69 - 71. (Щебликіна Л.І. приймала участь у дослідженнях, проаналізувала та узагальнила експериментальні дані, підготувала статтю).

Тихонов О.І., Щебликіна Л.І. До питання можливості застосування ліпофільного екстракту квіткового пилку в андрології // Вестник проблем биологии и медицины. - 1998. - № 3. - С. 44-54.

Тихонов О.І., Щебликіна Л.І. Розробка складу супозиторіїв з ліпофільним екстрактом квіткового пилку // Вісник фармації.- 1998. - № 1. - С. 38-41.

Щебликіна Л.І. Розробка складу супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного // Вісник фармації.- 2001. - № 3. - С. 186.

Щебликіна Л.І., Гладкова А.І., Тихонов О.І. Експериментальне вивчення впливу ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного на статеву поведінку самців щурів // Вісник фармації.- 2001. - № 4. - С. 95-99.

Тихонов О.І., Щебликіна Л.І. Перспективність використання апітерапії для лікування статевих розладів // Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні: Матеріали доп. наук. конф., 20 травня 1996 р., - Полтава, 1996. - С. 406.

Тихонов О.І., Щебликіна Л.І. Перспективність використання супозиторіїв з ліпофільним екстрактом квіткового пилку у геронтології // Застосування геропротекторів для попередження прискореного старіння: Мат. наук.- практ. конф., Одеса, 19 - 21 червня 1996 р., - Київ, 1996. - С. 62-63.

Щебликіна Л.І., Тихонов О.І. Застосування продуктів бджільництва при лікуванні статевих розладів у чоловіків // Апітерапія: погляд у майбутнє: матеріали II з'їзду апітерапевтів України (31 жовт.- 1 листоп. 2002 р.).- Х.: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2002. - С. 354-359.

Информационное письмо № 51-97. Методика определения показателей качества липофильного экстракта цветочной пыльцы / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, А.М. Котенко, В.А. Соболева, Ю.В. Ковтун, Н.В. Живора, С.А. Тихонова, Л.И. Щеблыкина.

Zolotukhiha V., Tikhonov A., Shcheblykina L. Stimulation of sexual activity in male rats with lipophilic extract of flower pollen // Abstr. of Second National Congress of Andrology with International Participation.- Sofia, Bulgaria, 1999. P. 92-93.

АНОТАЦІЇ

Щебликіна Л.І. Розробка складу та технології супозиторіїв з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2003.

Вперше проведено комплексне дослідження по створенню ректальних супозиторіїв на основі нової біологічно активної субстанції природного походження - ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного (ЛЕОБ) для застосування у андрології та проктології.

Розроблено оптимальний склад та раціональну технологію супозиторіїв. Вивчені фізико-хімічні властивості препарату, стабільність у процесі зберігання.

Проведене експериментальне вивчення специфічної дії ЛЕОБ та біологічної активності препарату.

Ключові слова: ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного, супозиторії, технологія, статева поведінка, проктит.

Щеблыкина Л.И. Разработка состава и технологии суппозиториев с липофильным экстрактом обножки пчелиной. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2003.

Впервые проведено комплексное исследование по созданию суппозиториев на основе новой биологически активной субстанции природного происхождения - липофильного экстракта обножки пчелиной (ЛЭОП) для использования в андрологии и проктологии.

В экспериментах “in vivo” доказано андрогенное действие ЛЭОП. Андрогенный эффект от применения 0,5 мл 1% раствора ЛЭОП составляет 59% эффекта тестостерона пропионата, вводимого в дозе 1мг/кг.

С целью выбора концентрации ЛЭОП в лекарственной форме использована модель острого карагенинового отека у крыс.

Установлена оптимальная концентрация ЛЭОП в суппозиториях - 50 мг.

Изучены физико-химические и реологические свойства 11 модельных суппозиторных композиций. Биофармацевтическим исследованием доказано лучшее высвобождение ЛЭОП из суппозиторной основы состава саломас : воск пчелиный (95:5), который и был выбран как основа для суппозиториев.

Для предотвращения окисления каротиноидов ЛЭОП в суппозиториях в качестве антиоксиданта в их состав введен бутилоксианизол в концентрации 0,005 на один суппозиторий. С целью изучения совместимости действующих веществ и суппозиторной основы проведен термогравиметрический анализ, которым доказано отсутствие физико-химического взаимодействия между липофильным комплексом, антиоксидантом и суппозиторой основой.

С целью разработки рациональной технологии получения суппозиториев обоснован температурный режим введения ЛЭОП. Составлена блок-схема технологического процесса получения суппозиториев.

Разработаны методики качественного и количественного анализа суппозиториев с ЛЭОП. Изучены физико-химические свойства препарата и доказана его стабильность в процессе хранения.

Доказано отсутствие местнораздражающего действия. Изучение острой и хронической токсичности позволяет отнести суппозитории к группе нетоксичных препаратов.

Проведены исследования по изучению влияния ЛЭОП на половое поведение самцов крыс. Установлено, что ЛЭОП стимулирует половое поведение самцов крыс, а полученный эффект более выражен в группе животных с пониженным уровнем половой активности и задержкой эякуляции.

Фармакологическими исследованиями на модели экспериментального проктита установлена противовоспалительная активность суппозиториев.

Ключевые слова: липофильный экстракт обножки пчелиной, суппозитории, технология, половое поведение, проктит.

Scheblykina L.I. Development of composition and formulation of suppositories with dust powder lipophylic extract. - Manuscript.

The thesis for Master in Pharmacy Degree in speciality 15.00.01 - Drug Technology and Pharmacy Organization, National University of Pharmacy, Kharkov, 2003.

The complex research in creating of rectal suppositories on the basis of the new biologically active substance of natural origin - dust powder lipophylic extract (DPLE) for application in andrology and proctology have been carried out for the first time. супозиторій обніжжя бджолиний проктологія

The optimum composition and rational formulation of the suppositories have been developed. Physical and chemical properties of the preparation and stability during storage have been studied.

A specific action of DPLE and biological activity of the suppositories have been performed.

Key words: dust powder lipophylic extract, suppositories, formulation, sexual behavior, proctitis.

Размещено на Allbest.ru

...