Порушення метаболізму оксиду азоту при системних захворюваннях сполучної тканини (діагностика, патогенез, лікування)

Зміни адвентиції

Проліферація мезангіоцитів

Проліферація капсули

Збільшення мезангіального матриксу

Дистрофія канальців

Інфільтрація ниркової строми

Склероз клубочків

Склероз ниркової строми

Склероз судин нирок

-1,1

-1,3

-1,4*

+2,1

-1,4

+1,8

-1,1

+1,9*

-1,1

-1,4

-3,8**

-4,0**

-1,3*

-1,1

-1,3*

-2,0*

-2,3

+1,5*

-1,2*

-1,1

+1,7

+1,2

+1,1

-1,6*

-2,2*

-1,7**

+1,5*

-1,4

+2,1*

-1,2

-1,8

-1,2

-7,9**

-2,2**

-1,5*

-1,2

-1,1

-1,0

-2,2*

-1,2

-1,2

-1,2

-1,2

+2,0*

+1,6*

+1,1

-1,9*

-1,5*

-2,3**

+1,4*

-1,6

+1,9*

-1,1

-1,4

-2,8**

-18**

-24**

-2,6**

-1,5**

-1,1

-1,2

-4,0**

-6,8*

-1,0

-1,5*

-3,0**

-1,1

-1,3

-1,4

Примітка: * - p<0,05, ** - p<0,001 -- відмінності між аналогічними показниками у хворих і здорових людей статистично достовірні.

Проте, таке лікування викликало склероз строми міокарда і збільшення мезангіального матриксу в клубочках нирок. Використання ІАПФ сприяло зменшенню ступеня дистрофії та некрозу кардіоміоцитів, клітинної інфільтрації міокарда й аорти, змін еластики і колагену аорти, проліферації мезангіоцитів, дистрофії канальців, ураження щіткової облямівки. При цьому спостерігалося посилення периваскулярного й субендокардіального склерозу, склерозу клубочків і строми нирок.

Застосування небівололу викликало зменшення дистрофії та некрозу кардіоміоцитів, клітинної інфільтрації міокарда, ущільнення аорти, її клітинної інфільтрації, змін еластики, колагену й інтими, проліферації мезангіоцитів і епітелію капсули Шумлянського-Боумена, дистрофії канальців, клітинної інфільтрації строми, змін щіткової облямівки. Однак небіволол виявився здатним викликати периваскулярний і субендокардіальний склероз у міокарді.

Ефективність лікування хворих оцінювали за ступенем зменшення активності захворювання, розуміючи під цим сукупність змін клінічних та імунологічних показників. При СЧВ і ССД аналізували зникнення або зменшення суглобово-м'язового синдрому, лихоманки, серозитів, пневмоніту, міокардиту, гепатоспленомегалії, лімфаденопатії і шкірного синдрому, поліпшення ознак ниркової патології (зменшення втричі протеїнурії, зникнення або зменшення вдвічі еритроцитурії, відновлення чи поліпшення функції нирок), зниження чи нормалізацію артеріального тиску, нормалізацію титрів антитіл до нДНК (<1:16), нормалізацію або зниження рівнів ЦІК (на ¹/₂), IgG і IgM (на ¹/₃). При РА приділяли увагу ознакам регресії вісцеритів і суглобового синдрому (індекси Річі та Лансбурі), судинних периферичних змін, підшкірних ревматоїдних вузликів. Замість вивчення титрів антитіл до нДНК оцінювали рівень ревматоїдного фактора (<1:32).

Усі хворі на СЧВ одержували інгібітори NO, зокрема 67,6% осіб - тільки глюкокортикоїдні гормони, а 32,4% - гормони й цитостатики. Із глюкокортикоїдних гормонів використовували преднізолон (Преднізолон-Дарниця, ЗАТ „ФФ „Дарниця”, Україна) 15-120 мг/доб або адекватну кількість його аналогів - дексаметазон (Дексаметазон, КRКА, Словенія) і метилпреднізолон (Метипред, „Orion”, Фінляндія), з імунодепресантів цитотоксичної дії - циклофосфамід (Циклофосфан-КМП, ВАТ Київмедпрепарат, Україна,) або циклофосфамід (Ендоксан 200 мг, ASTA Medica, Німеччина,) 100-200 мг/доб, хлорамбуцил (Лейкеран, Glaxo Wellcome, Великобританія) 5-10 мг/доб та азатіоприн (Імуран, Glaxo Wellcome, Великобританія) 50-150 мг/доб. 47,9% хворим у комплексі лікувальних заходів на фоні інгібіторів NO призначали стимулятори його синтезу: 20,6% осіб одержували ІАПФ, 55,9% - небіволол, 23,5% - одночасно ІАПФ і небіволол. Серед ІАПФ використовували еналаприл (Еналаприл, ФК „Здоров'я”, Україна), лізиноприл (Діротон, Gedeon Richter, Угорщина) і периндоприл (Престаріум, Servier, Франція). Небіволол (Небілет, Berlin-Chemie (Menarini Group, Німеччина) застосовували по 5-10 мг/доб у залежності від рівня артеріального тиску (добова доза ІАПФ також визначалася рівнем артеріального тиску). По 5 мг/доб небіволол призначали хворим з нормальним артеріальним тиском. У 36,7% хворих стимулятори синтезу NO застосовували на фоні глюкокортикоїдів, а в 11,3% - гормонів і цитостатиків. Результати лікування оцінювали за 3-25 тижнів (у середньому 6,2±0,2 тижнів). Пацієнтів з СЧВ розподілили на дві групи, які не відрізнялися між собою за статтю, віком, тривалістю захворювання, ступенем активності й наявністю тих чи інших вісцеритів. 1-у групу (контрольну) склали особи, які одержували тільки інгібітори синтезу NO, а 2-у (основну) - яким додатково призначали стимулятори синтезу NO. Ефект від лікування в 1-й групі (табл. 6) був досягнутий у 83,8% хворих, а в 2-й - у 97,1%, причому “значне поліпшення” відповідно констатоване в 2,7% і 20,6% (р=0,002). Позитивні результати лікування вовчакового гломерулонефриту досягнуто у 25,0% хворих контрольної й у 51,7% основної (р=0,186) груп. Відзначено прямий кореляційний зв'язок між загальною ефективністю терапії СЧВ і лікуванням люпус-нефриту (p<0,001).

Таблиця 6. Ефективність лікування хворих на системні захворювання сполучної тканини (%)

Групи хворих	Ефективність лікування
	без ефекту	незначне поліпшення	поліпшення	значне поліпшення
Системний червоний вовчак
Контрольна Основна	16,2 2,9	35,1 8,8	46,0 67,7	2,7 20,6
Системна склеродермія
Контрольна Основна	54,6 24,1	31,8 27,6	13,6 37,9	- 10,4
Ревматоїдний артрит
Контрольна Основна	9,8 10,7	44,3 10,7	39,3 67,9	6,6 10,7

Ефективність терапевтичних заходів у хворих на СЧВ була прямо пов'язана з вмістом нітритів у крові (p=0,021), кількістю АЛ (p=0,038), CD4 (p=0,037), CD22 (p=0,007), CD38 (p=0,004) і CD95 (p=0,018), а обернено - з рівнями кортизолу (p=0,016), ГЛ (p=0,008), IL6 (p=0,001), кількістю лімфоцитів, сенсибілізованих до селезінки (p=0,044), наднирниркових (p=0,015), підшлункової (p=0,007) і щитовидної залоз (p=0,012). На загальну ефективність лікування СЧВ, і зокрема люпус-нефриту, впливало використання імунодепресантів цитотоксичної дії (p=0,001 і p<0,001). У свою чергу, призначення стимуляторів синтезу NO ще більше підвищувало ефективність терапії (p=0,001), хоча це не стосувалося хворих з нирковою патологією. Вплив робили і ІАПФ (p=0,001), і небіволол (p=0,001), і їх поєднання (p=0,001).

У процесі ізольованого використання інгібіторів синтезу NO констатовано зменшення на 14,9% NOк (p=0,002) і на 7,4% - NOс (p=0,041). Підвищений вихідний периферичний судинний опір не погіршував, а поліпшував результати лікування (p=0,008). Залишалася негативна залежність ефективності лікування від тривалості захворювання (p=0,009), активності патологічного процесу (p=0,003) і наявності лімфаденопатії (p=0,021).

У контрольній групі відзначено пряму кореляцію ефективності лікування з добовою екскрецією нітритів із сечею (p=0,049), АРП₃₇ (p=0,011), кількістю АЛ (p=0,001), CD38 (p=0,020), CD95 (p=0,020), а обернену - з рівнями кортизолу (p=0,003), ГЛ (p<0,001), кількістю лімфоцитів, сенсибілізованих до тканин нирки (p=0,018), підшлункової (p=0,013) і щитовидної залоз (p=0,008), а також з показниками залежної від ендотелію вазодилатації (p=0,006). Призначення хворим стимуляторів синтезу NO зберігало негативний зв'язок ефективності лікування з кортизолемією (p=0,029), і з'являлася кореляція з показниками в крові IL6 (p=0,010). Якщо в контрольній групі хворих була наявна кореляція з параметрами оксипуринолу в крові (p=0,003), її ВЕ (p=0,049), еритроцитурії (p=0,027) і креатинінурії (p=0,015), то в основній - з урикемією та урикозурією (p=0,012 і p=0,003), фібриногенемією (p=0,019), каліємією (p<0,001), протеїнурією (p=0,013) і рівноважним ПН сироватки (p=0,023). Призначення хворим ІАПФ і/або небівололу на фоні інгібіторів синтезу NO нівелювало фактори, які негативно впливають на результати лікування.

Хворі на ССД також були розподілені на дві групи: 1-у (контрольну) склали 43,1% пацієнтів, яким призначали загальновизнану терапію ССД, а 2-у (основну) - 56,9%, які одержували стимулятори синтезу NO. У 39,2% хворих використовували глюкокортикоїдні гормони, у 5,9% - гормони й цитостатики. Групи хворих не відрізнялися між собою за віком, тривалістю захворювання і ступенем активності патологічного процесу. У 24,1% осіб використовували ІАПФ, у 48,3% - небіволол, у 27,6% - ІАПФ із небівололом одночасно. У цілому, інгібітори синтезу NO ізольовано призначали 9,8% хворим, стимулятори синтезу NO - 27,5%, інгібітори зі стимуляторами - 29,4%. Оцінку ефективності лікування проведено за 3-23 тижні (у середньому через 5,2±0,2 тижнів від початку терапії).

Позитивні результати лікування хворих 1-ї групи констатовано в 45,4% обстежених, а в 2-й групі - у 75,9%, причому “значне поліпшення” відзначено лише серед пацієнтів (10,4%) основної групи (р=0,043). На результати лікування позитивно впливали інгібітори і стимулятори синтезу NO (p<0,001 і p=0,006), а серед останніх - небіволол і його поєднане використання з ІАПФ (p=0,003 і p=0,030). Ізольоване застосування ІАПФ при ССД на ефективність терапії не впливало. В обох групах була відсутня динаміка показників метаболізму NO у процесі лікування. Ефективність лікування хворих на ССД погіршувалася при зниженні функції нирок (p=0,011) і напруженості аутоімунітету, на що вказувала сенсибілізація лімфоцитів до тканин нирки (p=0,017), наднирникових (p=0,039), підшлункової (p=0,019) і щитовидної (p=0,027) залоз, селезінки (p=0,017) і тимуса (p=0,009). З CD95 встановлено прямий кореляційний зв'язок (p=0,008). Зберігався несприятливий вплив на результати терапії стимуляторами синтезу NO алопеції (p=0,004) і перикардиту (p=0,013).

У хворих на ССД контрольної групи відзначено прямий кореляційний зв'язок ефективності лікування з добовою екскрецією нітритів (p=0,032) і кількістю CD95 (p=0,002). На результати лікування в основній групі ці фактори не впливали. В обох групах хворих зберігався негативний зв'язок ефективності терапевтичних заходів з кількістю сенсибілізованих лімфоцитів до тканин щитовидної залози (p=0,026 і p=0,022), селезінки (p=0,016 і p=0,005) і тимуса (p=0,033 і p=0,011). У групі хворих, які одержували стимулятори синтезу NO, звертав на себе увагу прямий кореляційний зв'язок ефективності лікування з концентрацією IgА у сироватці крові (p=0,041), а обернена залежність - з TNF? (p=0,019) і фібриногеном (p<0,001). Встановлено залежність ефективності лікування в контрольній групі від електролітовидільної функції нирок, про що свідчать зв'язки з показниками калію в крові (p=0,018) і натрію в крові й сечі (p=0,040 і p=0,005), а також з рівнем фібронектинурії (p<0,001). В основній групі така залежність зникала, але спостерігався прямий зв'язок з показниками пуринового обміну, зокрема, з урикемією (p=0,034) і оксипуринолемією (p=0,025). Результати лікування хворих на ССД у контрольній групі прямо залежали від параметрів ВЕ крові і динамічного ПН сечі. В основній групі зв'язок ефективності лікування з фізико-хімічним станом біологічних рідин був відсутній.

33,7% хворим на РА системно призначали глюкокортикоїдні гормони, 25,8% - цитостатик метотрексат (Метотрексат „EBEWE”, Ebewe, Австрія) 7,5-30 мг/тижд. Внутрішньосуглобове введення бетаметазону (Дипроспан, Schering Plough, Бельгія), метипреду та тріамцинолону (Кеналог 40, КRКА, Словенія) проводили 75,3% хворим. 31,5% пацієнтів одержували в комплексному лікуванні стимулятори синтезу NO. Хворі основної та контрольної груп не відрізнялися між собою за віком, тривалістю захворювання, ступенем активності патологічного процесу, стадією та серологічним варіантом РА. 10,7% хворих основної групи одержували ІАПФ, 60,7% - небіволол, 28,6% - одночасно ІАПФ і небіволол. 37,1% обстежених отримували на фоні нестероїдних протизапальних препаратів інгібітори синтезу NO, 9,0% - стимулятори синтезу NO, 22,5% - одночасно й інгібітори, і стимулятори NO. Ефект від проведеного лікування був досягнутий у 90,2% хворих контрольної і 89,3% основної групи, хоча “поліпшення” і “значне поліпшення” констатовані відповідно в 45,9% і 78,6% пацієнтів (р=0,018). Оцінку результатів терапевтичних заходів виконано за 3-29 тижнів від початку лікування (у середньому через 7,1±0,2 тижнів).

Використання інгібіторів і стимуляторів синтезу NO значно підвищувало ефективність лікування РА (відповідно p<0,001 і р=0,025). Ефект стимуляторів синтезу NO відзначено при одночасному застосуванні ІАПФ і небівололу (p=0,034), а не ізольованого їх використання. Відповідно до збільшення тривалості захворювання результати терапії погіршувалися (p=0,032). Негативно впливали на ефективність лікування показники периферичного судинного опору (p=0,001) й індексу Лансбурі (p=0,071). Результати терапії обернено корелювали з рівнем альдостерону в крові (p=0,015), АРП₄ (p=0,005) і АРП₃₇ (p=0,008), БЛ (p=0,026), МЛ (p=0,021), CD38 (p=0,032) і CNO/CCr (p=0,008).

У групі хворих, які одержували стимулятори синтезу NO, зберігався негативний вплив на ефективність лікування тривалості патологічного процесу (p=0,038) і тяжкості артриту, оціненої за індексом Лансбурі (p=0,001). У контрольній групі результати лікування були пов'язані з вихідними показниками CNO (p=0,049) і CNO/CCr (p=0,003), а в основній ефективність терапії програмували параметри цГМФ (p=0,004) і рівень IgA-емії (p=0,002). Результати терапії в основній і контрольній групах різноспрямовано реагували на вихідні показники CD16 і CD25. Ефективність використання ІАПФ і небівололу переставала визначатися вихідною кількістю лімфоцитів, сенсибілізованих до тканин наднирникових залоз, що спостерігалося в групі хворих на РА без стимуляторів синтезу NO (p=0,045). Якщо в контрольній групі відзначено обернений кореляційний зв'язок результатів терапії з показниками альдостерону (p=0,001), АРП₄ (p=0,011) і АРП₃₇ (p=0,011), то в основній групі така залежність була відсутня.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації подано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто нове вирішення наукової проблеми - на основі вивчення порушень у системі метаболізму NO при СЧВ, ССД і РА та застосування у такої категорії хворих інгібіторів (глюкокортикоїдних гормонів і цитостатиків) і стимуляторів (високоселективного -адреноблокатора небівололу та ІАПФ) синтезу NO підвищено ефективність діагностики та лікування системних захворювань сполучної тканини: характерні для кожної конкретної нозології зміни метаболізму NO є критеріями ступеня тяжкості цих хвороб, а в ході лікування досягнуто значне зниження активності патологічного процесу (у середньому на два ступені) і зменшення частоти розвитку суглобового й м'язового синдромів, вісцеритів, лімфаденопатії, судинних ускладнень та інших тяжких проявів захворювань (у середньому на 25%).

2. При СЧВ на фоні достовірного збільшення рівня нітритів у крові (на 5,5%), підвищення їх кліренсу (на 45,6%) і вмісту в сечі (на 26%) знижуються показники аргініну (на 29,6%) і цГМФ (на 45,9%) у крові, що залежить від тривалості, характеру перебігу і ступеня активності патологічного процесу, наявності й тяжкості вісцеритів (перикардиту, ендокардиту, міокардиту, пневмоніту, спленомегалїї, гломерулонефриту), міозиту, лімфаденопатії, ураження периферичної та центральної нервової системи, функції нирок, артеріального тиску, гормонального статусу, пуринового й електролітного обмінів, фізико-хімічних властивостей біологічних рідин і показників фібронектинурії. Метаболізм NO визначає пошкодження стінок судин (сонних артерій і аорти), параметри залежної та незалежної від ендотелію вазодилатації.

3. На відміну від СЧВ, при ССД відбувається незначне збільшення рівня нітритів у крові на фоні достовірного зниження їх кліренсу (на 21,4%), концентрацій аргініну (на 35,3%) і цГМФ (на 67,4%). Відсутній вплив на метаболізм NO активності патологічного процесу, але зберігається його зв'язок із клінічними ознаками захворювання (ураженням перикарда, легень, нирок, стравоходу, печінки, синдромом Рейно), рівнем гормонів у крові, динамічним ПН і ВЕ біологічних рідин, електролітовидільною функцією нирок, тяжкістю ураження судин, характером вазодилатації, яка визначає пошкодження легень, перикарда й периферичної нервової системи.

4. У хворих на РА відзначається достовірне підвищення рівня нітритів у крові (на 6,7%) на фоні зниження їх кліренсу (на 14,6%), а також показників аргініну (на 5,7%) і цГМФ (на 33,7%). Обмін NO пов'язаний з активністю, стадією та серологічним варіантом захворювання, визначається поширеністю й тяжкістю суглобового синдрому, ураженням легень і серця. Клінічний перебіг РА прямо корелює з параметрами циклічного нуклеотиду (p=0,039), а стан пуринового метаболізму - з аргінінемією (p=0,030), що відсутнє при СЧВ і ССД.

5. Зміни в системі метаболізму NO визначають зрушення імунного статусу у хворих із системними захворюваннями сполучної тканини: виникають зміни популяції й кількості імуноцитів, з'являються сенсибілізовані до власних тканин клітини, розвивається гіперімуноглобулінемія, збільшуються рівні ЦІК і різних прозапальних цитокінів, що залежить від активності патологічного процесу й параметрів системи NO. Під впливом порушень у метаболізмі NO відзначаються зміни кількості лімфоцитів, які реагують на антигени з імунокомпетентних органів (селезінки, тимуса), зрушення концентрацій ІL-1?, ІL-4, TNF?, G-CSF, а рівні цГМФ детермінують кількість аберантних лімфоцитів. При СЧВ нітрити крові позитивно корелюють з CD95 (p=0,005), а при ССД нітрити сечі - обернено з CD16 (p=0,011).

6. При експериментальному системному аутоімунному захворюванні виявляється значне підвищення рівня метаболітів NO зі збільшенням концентрації нітритів у крові (на 77,6%), які достовірно прямо корелюють з показниками напруженості імунітету - титрами антитіл до нДНК і дДНК, вмістом цГМФ, тяжкістю морфологічного ураження структур імунокомпетентних органів (тимуса, селезінки), серця, аорти й нирок.

7. Застосування високоселективного -адреноблокатора небівололу і ІАПФ у тварин з моделлю системного аутоімунного захворювання призводить до зменшення частоти й характеру змін кардіоміоцитів і попередження розвитку склерозу строми міокарда, клітинної інфільтрації аорти, проліферації капсули клубочків і ушкоджень щіткової облямівки нирок, що обумовлює доцільність застосування цих препаратів у лікуванні хворих на системні захворювання сполучної тканини з ураженням серця, судин і нирок на фоні призначення глюкокортикоїдних гормонів та імунодепресантів цитотоксичної дії.

8. Доведено ефективність інгібіторів (глюкокортикоїдних гормонів, цитостатиків) та стимуляторів (небівололу, ІАПФ) синтезу NO при системних захворюваннях сполучної тканини, яка обумовлена довготривалістю захворювань і не залежить від віку хворих. Для лікування пацієнтів із СЧВ доцільно використовувати ІАПФ і/або небіволол, при ССД варто застосовувати небіволол або його сполучення з ІАПФ, а при РА у комплексну терапію необхідно додавати одночасно і небіволол, і ІАПФ.

9. Вихідні параметри метаболізму NO, гормонального статусу, імуноцитів і цитокінів різноспрямовано діють на результати лікування хворих на СЧВ, ССД і РА. Застосування небівололу та ІАПФ нівелюють фактори, що негативно впливають на ефективність терапії, зокрема, рівень екскреції нітритів із сечею й аутосенсибілізацію лімфоцитів до тканинних антигенів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При СЧВ критеріями тяжкості перебігу міозиту, лімфаденопатії, перикардиту, пневмоніту і спленомегалії є рівень нітритів у крові <5 мкмоль/л, а критеріями ураження периферичної нервової системи - >6 мкмоль/л. Концентрація нітритів у сечі <9 мкмоль/л відображає тяжкість пошкодження плеври, центральної нервової системи і нирок, а також появу гіперфібронектинурії та високої поверхневої активності цієї біологічної рідини. Вміст аргініну в крові >6 мг/л і цГМФ <7 пмоль/мл віддзеркалює значущість ураження ендотелію судин.

2. При ССД критеріями тяжкості перебігу перикардіальної, легеневої та ниркової патології є рівень нітритів у крові >6 мкмоль/л, тяжкості ураження стравоходу - концентрація нітритів у сечі <5 мкмоль/л, а периферичної нервової системи - вміст аргініну <4 мг/л.

3. При РА критеріями активності патологічного процесу є рівень нітритів у крові й сечі >6 мкмоль/л, а ознаками плевропульмональних змін - концентрація нітритів у сечі <5 мкмоль/л. Вміст нітритів у крові хворих на РА <5 мкмоль/л свідчить про високу активність реніну плазми, нітритів у сечі <5 мкмоль/л - про гіперкортизолемію, цГМФ <8 пмоль/мл - про гіперальдостеронемію.

4. При лікуванні хворих на системні захворювання сполучної тканини рекомендоване проведення гормональної і імунодепресивної терапії на фоні використання ІАПФ і/або небівололу (при СЧВ - небівололу і/або ІАПФ, при ССД - небівололу або його сполучення з ІАПФ, при РА - одночасно двох груп препаратів). У хворих на ССД із ураженням перикарда, легень і нирок слід виконувати терапію інгібіторами синтезу NO (глюкокортикоїдними гормонами й цитостатиками), а у випадках синдрому Рейно - призначати стимулятори синтезу NO (ІАПФ, небіволол). Стимулятори синтезу NO є засобами вибору при високому периферичному судинному опорі та порушеннях пуринового обміну.

5. Позитивними прогностичними критеріями ефективності ІАПФ і небівололу при СЧВ є вихідні показники нітритів у крові >6 мкмоль/л, а при РА - концентрація цГМФ >9 пмоль/мл. До негативних прогностичних факторів застосування стимуляторів синтезу NO при СЧВ належать лімфаденопатія, рівні ІL6 >90 пг/мл і рівноважного ПН крові >48 мН/м, при ССД - алопеція, перикардит, вміст ІgA <2 г/л, TNF >505 пг/мл і фібриногену >8 г/л, при РА - показники ІgA <2 г/л і СD38 >0,4 Г/л.

метаболізм оксид азот артрит

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Синяченко О.В., Звягина Т.В. Оксид азота в терапевтической практике.-Донецк: Юго-Восток, 2001.-257с.

2. Звягіна Т.В. Вплив імунодепресивної терапії на рівень метаболітів оксиду азоту у тварин з моделлю аутоімунного захворювання // Бук. мед. вісник.-2002.-Т.6, № 2-3.-С.132-134.

3. Звягина Т.В. Метаболиты оксида азота в крови и моче здоровых людей: их связь с цитокинами и гормонами // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.-2002.-Т.3, №2.-С.302-304.

4. Звягина Т.В. Использование стимуляторов синтеза оксида азота у больных ревматоидным артритом (клинико-экспериментальное исследование) // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.-2002.-Т.3, №3.-С.543-546.

5. Звягина Т.В. Стимуляторы синтеза оксида азота в лечении системных заболеваний соединительной ткани // Укр. мед. альманах.-2002.-№4.-С.162-165.

6. Звягина Т.В. Изменения метаболизма оксида азота при системной склеродермии // Укр. ревматол. журн.-2002. - №4.-С.59-62.

7. Звягина Т.В. Взаимосвязь систем оксида азота и иммунитета при системной красной волчанке // Укр. мед. альманах.-2002.-№5.-С.36-39.

8. Звягина Т.В. Цитокины крови у больных ревматоидным артритом, их связь с метаболизмом оксида азота // Медико-соц. пробл. сім'ї.-2002.-Т.7, №3-4.-С.103-107.

9. Звягина Т.В. Изучение взаимосвязи иммунитета и метаболизма оксида азота при системной склеродермии // Укр. мед. альманах.-2002.-№6.-С.51-53.

10. Звягина Т.В. Вазодилатация при системной красной волчанке и ее связь с метаболизмом оксида азота // Арх. клин. и эксперим. медицины.-2002.-Т.11, №3.-С.329-331.

11. Звягина Т.В. Уровень метаболитов оксида азота в крови при экспериментальном аутоиммунном заболевании в процессе иммунодепрессивной терапии // Укр. мед. альманах.-2003.-№1.-С.58-60.

12. Звягина Т.В. Эффективность ингибиторов и стимуляторов синтеза оксида азота в лечении больных ревматоидным артритом // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.-2003.-Т.4, №1.-С.114-116.

13. Звягіна Т.В. Застосування інгібіторів і стимуляторів синтезу оксиду азоту у лікуванні хворих на системну склеродермію // Запорож. мед. журн.-2003.-№1.-С.40-45.

14. Звягіна Т.В. Порушення метаболізму оксиду азоту при системному червоному вовчаку // Запорож. мед. журн.-2003.-№4.-С.29-32.

15. Синяченко О.В., Игнатенко Т.С., Звягина Т.В., Цыганок Т.В.,.Бернадский А.В. Половой диморфизм поражения сердца при системной склеродермии // Укр. ревматол. журн. -2000. -№2. -С.48-51. (Автором проведене обстеження хворих, статистична обробка матеріалу та аналіз отриманих результатів).

16. Синяченко О.В., Степанова Н.М., Ігнатенко Г.А., Деяк С.І., Терзов А.І., Білоконь А.М., Звягіна Т.В. Ефективність системної ензимотерапії хворих на системний червоний вовчак // Укр. ревматол. журн. -2000. -№1. -С.41-43. (Дисертантом проведене обстеження хворих та статистична обробка матеріалу).

17. Синяченко О.В., Єгудіна Є.Д., Степанова Н.М., Білоконь А.М., Левада І.М., Зябліцева М.В., Звягіна Т.В. Зміни динамічного поверхневого натягу сечі при вовчаковому гломерулонефриті // Лікар. справа. -2001. -№4. -С.63-66. (Здобувачем обстежено хворих та підготовлена стаття до друку).

18. Игнатенко Т.С., Звягина Т.В., Белоконь А.М., Егудина Е.Д, Степанова Н.М., Цыганок Т.В. Влияние артериального давления на динамическое поверхностное натяжение крови при воспалительных болезнях соединительной ткани // Арх. клин. и эксперим. медицины.-2001.-Т.10, №1.-С.15-17. (Дисертантом проведене обстеження хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію і ревматоїдний артрит, а також узагальнені отримані результати).

19. Синяченко О.В., Звягіна Т.В., Д'яков І.М., Гринь В.К., Ніколенко Ю.І. Метаболіти оксиду азоту в крові тварин з експериментальним аутоімунним захворюванням // Укр. ревматол. журн. -2001. №3-4. -С.83-85. (Здобувачем проведений експеримент на статеводозрілих щурах з моделлю системного аутоімунного захворювання, проведений аналіз отриманих результатів).

20. Звягіна Т.В., Бєлік І.Ю., Кривоший А.А. Вивчення нітритів/нітратів як метаболітів оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на системний та шкірний червоний вовчак // Бук. мед. вісник.-2002.-Т.6, №2.-С.33-36. (Дисертантом особисто проведене обстеження хворих, оцінка обміну оксиду азоту, аналіз отриманих даних, написана стаття).

21. Звягина Т.В., Гринь В.К., Дьяков И.Н., Кривошей А.А. Небиволол в лечении больных системной красной волчанкой // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.-2002.-Т.3, №1.-С.94-97. (Здобувачем запропонована методика застосування небівололу в лікуванні хворих на системний червоний вовчак, проведене обстеження пацієнтів, проаналізовані отримані результати та написана стаття).

22. Звягина Т.В., Гринь В.К., Синяченко О.В., Губанова Е.А., Игнатенко Г.А. Нарушения метаболизма оксида азота при ревматоидном артрите // Травма.-2002.-Т.3, №4.-С.375-379. (Здобувачем проведене обстеження й лікування хворих, узагальнення результатів і підготовка матеріалів до друку).

23. Ананьева М.Н., Николенко Ю.И., Звягина Т.В., Гринь В.К., Щукин И.Н., Михайличенко В.Ю. Новые подходы к иммунокоррегирующей терапии системной красной волчанки в эксперименте на животных и у больных // Вестн. гигиены и эпидемиологии.-2002.-Т.6, №1.-С.47-50. (Здобувачем зроблена модель системного аутоімунного захворювання, проведена статистична обробка матеріалу й узагальнені отримані результати).

24. Звягина Т.В., Ракша-Слюсарева Е.А., Гринь В.К., Николенко Ю.И., Слюсарев А.А., Гнилорыбов А.М., Щукин И.Н. Особенности гуморального иммунитета у больных системными аутоиммунными заболеваниями // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр.-2002.-Вип.44, Т.5.-С.69-78. (Здобувачем проведена статистична обробка матеріалу, узагальнення результатів дослідження та написана стаття).

25. Звягина Т.В., Белик И.Е., Аникеева Т.В., Губанова Е.А., Якубенко Е.Д. Методы изучения метаболизма оксида азота // Вестн. гигиены и эпидемиологии.-2001.-Т.5, №2.-С.253-257. (Збобувачем проаналізова-ний матеріал і написана стаття).

26. Звягина Т.В., Белик И.Е., Кривошей А.А., Гринь В.К. Оксид азота как активная форма кислорода // Укр. мед. альманах.-2001.-Т.4, №6.-С.203-206. (Здобувачем проаналізований матеріал і написана стаття).

27. Звягіна Т.В., Д'яков І.М., Губанова О.О., Кривоший А.А. Донатори і стимулятори синтезу оксиду азоту у клінічній практиці // Ліки.-2002.-№3-4.-С.55-59. (Автором особисто зібраний матеріал, проведений його аналіз та написана стаття).

28. Звягина Т.В., Аникеева Т.В., Денисова Е.М. Изменения метаболизма оксида азота при инфекционной патологии // Сучасні інфекції.-2002.-№2.-С.76-82. (Здобувачем проаналізований матеріал і написана стаття).

29. Звягина Т.В., Аникеева Т.В., Белоконь Т.М. Клиническое значение изменений метаболизма оксида азота в пульмонологии // Укр. пульмонолог. журн.-2002.-№1.- С.66-68. (Здобувачем зібраний та проаналізований матеріал і написана стаття).

30. Звягина Т.В., Губанова Е.А., Аникеева Т.В., Гамаюнов И.В., Кабанец Н.С. Роль метаболизма оксида азота в кардиологической патологии // Запорож. мед. журн.-2002.-№6.-С.62-65. (Автором проаналізований матеріал і написана стаття).

31. Звягина Т.В., Гамаюнов И.В., Губанова Е.А., Аникеева Т.В., Кривошей А.А. Изменения метаболизма оксида азота при ревматических заболеваниях // Укр. ревматол. журн. -2002. -№3. -С.10-15. (Здобувачем проведений аналіз літературних джерел, зроблені наукові висновки та підготовлена стаття до друку).

32. Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гринь В.К., Белик И.Е., Кривошей А.А. Изучение метаболизма оксида азота при системной красной волчанке // Врачеб. практика.-2002.-№2.-С.42-46. (Здобувачем проведене обстеження й лікування хворих, створена експериментальна модель захворювання у тварин, виконана оцінка отриманих результатів та статистична обробка матеріалу).

33. Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Дьяков И.Н, Звягина Т.В. Роль окиси азота в развитии нефритов // Врачеб. практика.-2001.-№2.-С.19-24. (Автором узагальнено матеріал та зроблено висновки статті).

34. Звягина Т.В., Кардашевская Л.И., Паламарчук А.И., Цурак А.Л. Применение амлодипина у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией // Праці VI Конгресу кардіологів України. - Київ. - 2000. - С.61-62 (Самостійно виконані дослідження хворих, проведена статистична обробка та написані тези).

35. Звягина Т.В. Анализ степени выработки оксида азота в сыворотке крови крыс с аутоиммунным заболеванием // Праці ІІІ національного конгресу ревматологів України. -Дніпропетровськ. - 2001. - С.41-42.

36. Гринь В.К., Звягіна Т.В., Губанова О.О. Ураження серця при ревматоїдному артриті // Праці ІІІ національного конгресу ревматологів України. -Дніпропетровськ. -2001 - С.23-24. (Здобувачем особисто обстежені хворі, узагальнений матеріал, зроблені висновки та підготовлені тези до друку).

37. Звягина Т.В., Гринь В.К., Кардашевская Л.И., Чупина В.О., Демидова А.Л., Чиненова Н.Н. Применение небилета (небиволола) у больных ревматоидным артритом // Тез. докл. ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности “От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности”. -Москва. -2001. -С.76-77 (Автором запропонована методика застосування небівололу в лікуванні хворих на ревматоїдний артрит та самостійно проведені дослідження цих хворих і обробка матеріалу тез).

38. Звягіна Т.В. Застосування стимуляторів синтезу оксиду азоту в комплексному лікуванні хворих на вовчаковий гломерулонефрит // Праці наук.-практ.конфер. “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів”. - Чернівці. - 2002. - С.42-43.

39. Звягина Т.В. Оценка гипотензивного эффекта донатора оксида азота небиволола у больных системной красной волчанкой и артериальной гипертензией // Праці української наук.-практ. конфер. “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії”. - Київ. - 2002. - С.45-46.

40. Звягина Т.В., Гринь В.К. Изучение связи нарушений метаболизма оксида азота с показателями гемодинамики у больных с ревматическими заболеваниями // Праці об'єднаного пленуму правлінь Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність - сучасний стан проблеми”. - Київ. - 2002. - С.52 (Автором самостійно проведене дослідження хворих на ревматоїдний артрит, виконана статистична обробка результатів дослідження та написані тези).

41. Звягина Т.В., Гринь В.К., Михайличенко В.Ю., Паламарчук А.И., Страшко И.Б. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении животных с экспериментальным аутоиммунным заболеванием. // Сб. тез. Российского национального конгресса кардиологов. -С.-Петербург. -2002. -С.148-149. (Самостійно зроблена модель системного захворювання у щурів, проведене лікування та обстеження тварин, виконана статистична обробка результатів дослідження та підготовка тез до друку).

42. Звягина Т.В., Ватутин Н.Т., Гринь В.К., Страшко И.Б., Котляр Н.В. Клиническая эффективность карведилола у больных системной красной волчанкой // Сб. тез. докл. российского национального конгресса кардиологов “Кардиология, основанная на доказательствах”. -Москва. -2000. -С.109-109 (Самостійно зібраний і проаналізований матеріал, викладений у тезах).

43. Слюсарев А.А., Ракша-Слюсарева Е.А., Алексеенко А.А., Николенко Ю.И., Гринцов А.Г., Москаленко В.З., Чайка В.К., Верхулецкий И.Е., Гринь В.К., Нестеров Н.А., Матыцина Л.А., Друпп Ю.Г., Толстой В.А., Гнилорыбов А.М., Звягина Т.В., Музалев А.А. Клинико-иммунологические аспекты трансплантации культур фетальных эндокринных тканей. // Вестн. трансплантолог. и искусственных. органов. -2002. _№3. _С. 96_97. (Автором особисто обстежені хворі на ревматоїдний артрит, узагальнені отримані результати та підготовлені матеріали до друку).

Размещено на Allbest.ru

...