Оптимізація лікування дітей у критичних станах, що зумовлені ураженням центральної нервової системи при інфекційних захворюваннях

Москаленко С.В. Оптимізація лікування дітей у критичних станах, що зумовлені ураженням центральної нервової системи при інфекційних захворюваннях. - Рукопис. лімфоцит нервовий глобулін

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія. Дніпропетровька державна медична академія, Дніпропетровськ, 2003 р.

В дисертаційній роботі науково обґрунтовано систему ранньої диференційної діагностики та лікування різних видів ураження ЦНС, які зумовлені інфекційними захворюваннями, у дітей в критичних станах. Вперше були визначені нормальні параметри міжфазної тензіометрії сироватки крові і сечі у дітей. Було запропоновано математичну модель раннього прогнозування скороминучого і стійкого ураження ЦНС, яка враховувала рівень -глобулінів крові, альбумінів і глобулінів з подальшим розрахунком альбуміно-глобулінового коефіцієнту, відсоткову кількість лімфоцитів у спинномозковій рідині, величини міжфазної тензіометрії сироватки крові і спинномозкової рідини. Було запропоновано математичну модель раннього прогнозування вірусного та гнійного менінгоенцефаліту, яка враховувала рівень молекул середньої маси сироватки крові та кут нахилу кривої тензіограми спинномозкової рідини. Рання диференціація виду ураження ЦНС дозволила раціоналізувати етіотропну терапію.

Ключові слова: діти, інфекція, ураження ЦНС, критичний стан, лікування.

АННОТАЦИЯ

Москаленко С.В. Оптимизация лечения детей в критических состояниях, обусловленных поражением центральной нервной системы при инфекционных заболеваниях. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.30 - анестезиология и интенсивная терапия. Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепротетровск, 2003 г.

В диссертационной работе научно обоснована система ранней дифференциальной диагностики и лечения различных видов поражения ЦНС, обусловленных инфекционными заболеваниями, у детей в критических состояниях. В основу работы положены данные обследования и лечения в отделении интенсивной терапии 104 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет с преходящим нарушением деятельности головного мозга (34 ребенка с энцефалической реакцией на фоне острой респираторной вирусной инфекции верхних дыхательных путей, 30 больных с первичным нейротоксикозом при острой кишечной инфекции) и стойким поражением ЦНС (16 детей с первичным вирусным энцефалитом, 24 ребенка с первичным гнойным бактериальным менингитом с энцефалическим синдромом). В группу сравнения вошли дети в возрасте от 3 месяцев до 14 лет с отсутствием соматической и инфекционной патологии.

При сопоставлении результатов клинического исследования было определено, что у больных с преходящим и стойким поражением ЦНС не было различий в частоте и выраженности степени нарушения сознания, делириозного, судорожного синдрома, лихорадки, дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, диспепсических нарушений, катаральных явлений. При поступлении в отделение интенсивной терапии различия касались выраженности менингеального симптома (34,4 % и 85 % больных с преходящим и стойким поражением ЦНС, соответственно), а также частоты встречаемости очаговой неврологической симптоматики (34,4 % и 75 % больных с преходящим и стойким поражением ЦНС, соответственно). Не было выявлено существенного отличия выраженности соматической и неврологической патологической симптоматики между пациентами с вирусным и гнойным менингоэнцефалитом, за исключением судорожного синдрома, частота которого у больных с вирусным энцефалитом была значительно выше (87,5 %), чем у детей с гнойным менингоэнцефалитом (33,3 %). Регресс патологической симптоматики был достаточно быстрым у больных с преходящим поражением ЦНС (12-72 часа) и затяжным у пациентов со стойким поражением головного мозга (от 2 до 17 суток). У всех обследованных больных при поступлении в стационар определялись выраженные изменения белкового обмена, повышение уровня молекул средней массы в плазме крови, ядерного и лейкоцитарного индекса интоксикации, анемия. Нечеткость отличий результатов анализа спинномозговой жидкости не позволил выбрать это исследование в качестве основного дифференциально-диагностического критерия различных видов поражения ЦНС при поступлении больных в стационар.

Впервые было проведено изучение и определение нормальных значений межфазной тензиометрии сыворотки крови и мочи у здоровых детей. Было установлено, что показатели межфазой тензиометрии сыворотки крови и мочи здоровых детей разного возраста и пола не имеют существенных отличий.

Обнаружены существенные отличия показателей межфазной тензиометрии сыворотки крови у здоровых детей и больных с поражением ЦНС на фоне инфекционной патологии. Особенности изменений данных межфазной тензиометрии сыворотки крови и спинномозговой жидкости зависели от вида поражения ЦНС (преходящее или стойкое), а также от нозологической формы заболевания. Была предложенная математическая модель раннего прогнозирования вида поражения ЦНС (преходящего и стойкого), которая учитывала уровень -глобулинов крови, альбуминов и глобулинов с последующим расчетом альбумино-глобулинового коэффициента, процентное содержание лимфоцитов в спинномозговой жидкости, величины межфазной тензиометрии сыворотки крови и спинномозговой жидкости (чувствительность модели - 94 %, специфичность - 85%). В случае определения стойкого поражения ЦНС для дифференциации вирусного и гнойного менингоэнцефалита была предложена математическая модель прогнозирования, которая учитывала уровень молекул средней массы сыворотки крови и угол наклона кривой тензиограммы спинномозговой жидкости (чувствительность модели - 83 %, специфичность - 88%).

Предложен дифференцированный подход к этиотропной терапии у детей в критических состояниях, обусловленных разными видами поражения ЦНС при инфекционных заболеваниях, который заключается в назначении противовирусной терапии в случае прогнозирования вирусного энцефалита, массивной антибактериальной терапии при прогнозировании гнойного менингоэнцефалита и антибактериальной терапии в среднетерапевтических дозах при прогнозировании преходящего поражения ЦНС.

Ключевые слова: дети, инфекция, поражение ЦНС, критическое состояние, лечение.

ANNOTATION

Moskalenko S.V. Optimization of treatment of children in the critical conditions caused by defeat of the central nervous system at infectious diseases. Manuscript.

Thesis for a degree of medical science candidate, speciality 14.01.30 - anesthesiology and intensive therapy. Dnepropetrovsk State Medical Academy, Dnepropetrovsk, 2003.

The thesis gives a scientific explantation of early differential diagnostics and treatment of various kinds of central nervous system's defeat caused by infectious diseases, at children in critical conditions. Firstly normal values of interphase tensiometry parameters of children's blood and urine were determined. Mathematical model of early forecasting of temporary or persistent defeat of central nervous system's was suggested. It included -globulin of blood, serum albumens and globulins with calculation of albumen-globulin ratio, percentage of lymphocyte in a spinal liquid, parameters of interphase tensiometry of blood and a spinal liquid. Mathematical model of early forecasting of virus or bacterial meningoencephalitis was suggested. It included middle mass molecules of blood and curve's inclination angle of spinal liquid tensiogram. The early differentiation of a kind of central nervous system's defeat has allowed to rationalize etiotripic therapy.

Key words: children, infection, central nervous system's defeat, critical condition, treatment.

В основу роботи покладені дані обстеження і лікування у дитячому інфекційному відділенні інтенсивної терапії ЦМКЛ №1 м. Донецька з 1996 по 2002 рр. 104 дітей у віці від 3 місяців до 14 років у критичних станах, зумовлених ураженням центральної нервової системи при інфекційній патології. Серед пацієнтів, які знаходились під спостереженням, було 48 хлопчиків (46 %) і 56 дівчаток (54 %).

Ретроспективно усі спостереження були розподілені на 2 групи, відповідно до виду ураження ЦНС. У першу групу (64 дитини) увійшли хворі зі скороминучим порушенням діяльності головного мозку: 34 дитини з енцефалічною реакцією на тлі гострої респіраторної вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів (ГРВІ) і 30 дітей з первинним нейротоксикозом при гострій кишковій інфекції (ГКІ). Другу групу (40 дітей) склали пацієнти зі стійким ураженням ЦНС: 16 хворих з первинним вірусним енцефалітом (ВЕ) і 24 пацієнти з первинним гнійним бактеріальним менінгітом з енцефалічним синдромом (ГМЕ). Групи хворих рандомізовані за віком (5,02 ± 4,41 року і 5,47±4,24 року у 1-й і 2-й групі, відповідно) і статтю (хлопчики/дівчатка у 1-й групі 30/34, у 2-й - 18/22).

Поряд із хворими, нами були обстежені 65 дітей у віці від 3 місяців до 14 років (39 хлопчиків і 26 дівчаток) з відсутністю соматичної та інфекційної патології, які склали контрольну групу.

Комплекс обстеження хворих включав у себе клінічні, лабораторні та інструментальні методи - комп'ютерна томографія голови. Лабораторні дослідження проводили на базі дитячого інфекційного відділення інтенсивної терапії ЦМКЛ №1 м. Донецька, Донецького діагностичного центру і Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету. Окрім проведення загального аналізу крові, сечі і спинномозкової рідини визначали концентрації у сироватці крові калію, натрію, кальцію, загального білка і білкових фракцій, залишкового азоту, сечовини, креатиніну, фібриногену, сечової кислоти, піровиноградної кислоти, загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів високої, низької та дуже низької щільності, рівень молекул середньої молекулярної маси (МСМ) при довжині хвиль 238, 254, 260 і 280 нм.

Крім того, тензіометром МРТ-2 (LAUDA, Німеччина) за описаною (Fainerman V.B., Miller R., Joos P., 1994) методикою максимального тиску в пухирці дослідили динамічний поверхневий натяг (ДПН) біологічних рідин обстежених хворих (сироватка крові, сеча, спинномозкова рідина) і дітей групи порівняння (сироватка крові, сеча). За параметри, які описують стан ДПН, були обрані: ПН1 - поверхневий натяг рідини при часі життя пухирця 0,01 с (мН/м), ПН2 - поверхневий натяг рідини при часі життя пухирця 1 с (мН/м), ПН3 - врівноважний поверхневий натяг рідини (мН/м), КНК - кут нахилу кривої динамічного поверхневого натягу рідини (мН/м/с^-1/2).

Вищеперераховані лабораторні дослідження проводили при надходженні хворого у відділення інтенсивної терапії, через 1 добу і через 3 доби після початку інтенсивної терапії.

Аналіз одержаних результатів здійснювали за допомогою стандартного пакета прикладних програм SТАТISTICA for Windows 5.5. Для оцінки відмінностей при зіставленні середніх величин використовували непараметричний критерій Вілкоксона або критерій Манна-Уїтні. Для оцінки направлення і величини статистичного зв'язку використовували кореляційний аналіз Спірмана. Аналіз і побудова математичних моделей проводились за допомогою статистичного пакета Statistica Neural Networks.

В результаті аналізу історій хвороб було з'ясовано, що розходження клінічного діагнозу і діагнозу, виставленого на час надходження хворих до стаціонару, мало місце у 40 пацієнтів (62,5 % випадків) першої групи і у 6 пацієнтів (15 % випадків) другої групи. При цьому перевага віддавалась патології більш тяжкій у плані найближчого та віддаленого прогнозу.

При зіставленні результатів клінічного дослідження було визначено, що у хворих основних порівняльних груп не було відмінностей у частоті і вираженності ступеня порушень свідомості, деліріозного, судомного синдрому, лихоманки, дихальної і серцево-судинної недостатності, диспептичних порушень (зниження апетиту, блювота, діарея), катаральних явищ (гіперемія і лімфоїдна зернистість задньої стінки глотки, катаральний склерит і кон'юктивіт). При надходженні у відділення інтенсивної терапії відмінності між групами стосувались вираження менінгеального симптому (ригідність потиличних м'язів, симптоми Брудзинського і Керніга), який визначався лише у третини хворих 1 групи, у той час, як у пацієнтів зі стійким ураженням ЦНС - у 85 % випадків. Частота осередкової неврологічної симптоматики (одностороннє ураження лицьового нерву, ністагм, парез кінцівок) також була різною і складала 34,4 % і 75 % у хворих 1 і 2 груп, відповідно. Аналіз результатів клінічного дослідження хворих 2 групи не виявив суттєвої різниці між пацієнтами з вірусним та гнійним менінгоенцефалітом. Це стосувалось як соматичної, так і неврологічної патологічної симптоматики, за винятком судомного синдрому, частота якого у хворих на вірусний енцефаліт була значно вище (87,5 %), ніж у дітей с ГМЕ (33,3 %). Враховуючи виражену схожість клінічних проявів, не виявляється можливим диференціювати скороминучі і стійкі ураження ЦНС, а також ВЕ та ГМЕ при надходженні хворих у стаціонар. У цьому може допомогти регрес патологічної симптоматики, який був досить швидким у хворих 1 групи (12-72 години) і затяжним у пацієнтів 2 групи (від 2 до 17 діб).

У хворих зі скороминучим порушенням діяльності ЦНС зміни показників загальноклінічного і біохімічного лабораторного дослідження проявлялись зниженням альбуміно-глобулінового коефіцієнта за рахунок зменшення кількості альбумінів і підвищення ₂-глобулінів і -глобулінів, гіпокальціємією, гіперфібриногенемією, підвищенням рівня сечовини, сечової кислоти, МСМ, лейкоцитарного індексу інтоксикації, анемією. Рівень ядерного індексу інтоксикації, значно підвищений при надходженні, в динаміці знижувався, що чітко корелювало з регресом патологічної клінічної симптоматики та ендогенної інтоксикації.

Проведене лабораторне обстеження дітей 2 групи не виявило достовірної відмінності між хворими з вірусним і гнійним менінгоенцефалітом, зміни величин показників носили односпрямований характер. У хворих із стійким ураженням ЦНС протягом перших трьох діб лікування зміни показників загальноклінічного і біохімічного лабораторного дослідження проявлялись зниженням альбуміно-глобулінового коефіцієнта за рахунок зменшення кількості альбумінів і підвищення ₂-глобулінів і -глобулінів, гіпокальціємією, значним підвищенням МСМ, анемією, прискореною ШОЕ, лейкоцитозом з нейтрофільозом. Підвищений при надходженні рівень сечовини і креатиніну уже через добу досягав нормальних значень. Гіпокаліємія і виражена гіперфібриногенемія, відзначені при надходженні, купіювались на 3-тю добу лікування. Протягом 72 годин у СМР переважав рівень білка вище 500 мг/л. При надходженні перевага нейтрофилів у клітинному складі СМР була відзначена в кожного третього хворого на вірусний енцефаліт, що не відрізняло їх від пацієнтів з ГМЕ. Значно підвищений при надходженні рівень ядерного індексу інтоксикації в динаміці знижувався, що чітко корелювало з регресом патологічної клінічної симптоматики. Відсутність чіткої кореляції вираженості ендогенної інтоксикації, визначеної за рівнем загальноклінічних, імунологічних і біохімічних маркерів, з величиною лейкоцитарного індексу інтоксикації, а також наявість такої кореляції з ядерним індексом інтоксикації, дозволяє вважати останній показник переважним в оцінці ступеня ендогенної інтоксикації.

Проведений аналіз результатів дослідження ДПН сироватки крові і сечі у здорових дітей виявив відсутність статистично вірогідних відмінностей показників міжфазної тензіометрії у дітей різного віку і статі. Це дозволило нам визначити для усіх дітей нормальні значення параметрів поверхневого натягу біологічних рідин у межах М3m. Отримані дані адресовані практичному лікарю і можуть бути з успіхом використані у його повсякденній роботі.

На рис.1-4 відображені результати дослідження ДПН крові у хворих основних груп. Вивчення міжфазної тензіометрії у хворих 1 групи дозволило виявити при надходженні у стаціонар вірогідні відмінності показників ДПН сироватки крові від нормальних значень: зниження ПН1 і ПН3, підвищення КНК. Через 1 добу відмінностей із здоровими дітьми практично не було, за винятком КНК.

У пацієнтів 2 групи при надходженні у стаціонар величина ПН1 і ПН3 крові були значно нижчими, а КНК крові - вірогідно вищими, ніж у здорових дітей. Через 1 добу після госпіталізації показники ДПН крові суттєво не змінились і відмінність з групою порівняння зберігалась на попередньому рівні.

Лише на 3 добу перебування дітей у відділенні інтенсивної терапії величини ПН1 і ПН3 наблизились до рівня нормальних значень, при цьому КНК сироватки крові хоча і знизився, але вірогідно був вищим, ніж у здорових дітей. Динаміка змін ПН3 і КНК мала хвильоподібний характер. Через добу від початку лікування рівень цих показників у більшій мірі відрізнявся від нормальних значень, ніж при надходженні у стаціонар, а на 3 добу - наближався до величин групи порівняння.

Порівняння показників міжфазної тензіометрії у обстежених хворих виявило суттєві відмінності як абсолютних значень, так і динаміки їх змін у порівняльних основних групах. При надходженні у відділення інтенсивної терапії ПН1 сироватки крові вірогідно вищий у 1 групі, а через добу це стосується також ПН1, ПН2 і ПН3. КНК крові у 1 групі через 24 години суттєво нижчий, ніж у хворих із стійким ураженням ЦНС. Якщо рівень ПН1 у хворих обох груп з плином часу суттєво не змінювався, то ПН2, залишаючись через добу на колишньому рівні у пацієнтів 2 групи, значно підвищувався у дітей 1 групи. Також вірогідно у цих хворих підвищувався ПН3, а при стійкому ураженні ЦНС відбувалось зниження рівня показника протягом 24 годин. КНК сироватки крові у 1 групі хворих знижувався, а у 2-й - підвищувався. Рівень ПН2, визначений у СМР при надходженні, був вірогідно вищим у дітей 2 групи. Відмінності міжфазної тензіометрії у хворих з вірусним та гнійним енцефалітом при надходженні у стаціонар стосувались лише КНК спинномозкової рідини, який був значно вищим у дітей з вірусним ураженням мозку. Порівняльний аналіз показників ДПН сечі не виявив суттєвих відмінностей як між хворими і здоровими дітьми, так і між основними групами.

Показники міжфазної тензіометрії сироватки крові корелювали зі змістом в неї ₁-глобулинів, -глобулинів, -ліпопротеїнів, -холестерину, молекул середньої маси. Показники міжфазної тензіометрії спинномозкової рідини корелювали з рівнем ₁- та ₂-глобулинів, -глобулинів, -холестерину, молекул середньої маси в сироватці крові. Однак проведений аналіз виявив відсутність високих кореляційних зв'язків показників міжфазної тензіометрії з показниками загальноклінічних і біохімічних лабораторних досліджень.

З метою оптимізації ранньої діагностики скороминучого і стійкого ураження головного мозку була створена математична модель прогнозування виду ураження ЦНС. При цьому всю множину прикладів було розбито на навчальну (для побудови моделі) і тестову множину (для перевірки її адекватності). Використовуючи метод генетичного алгоритму (Казаков В.Н. и соавт., 2001), з усього спектра лабораторних показників був проведений відбір найбільш значущих перемінних для прогнозування виду ураження ЦНС. Потім на цьому наборі перемінних була побудована множинна лінійна модель класифікації. В результаті розрахунків були одержані такі значення коефіцієнтів моделі:

де:

Х1 - альбуміно-глобуліновий коефіцієнт;

Х2 - рівень -глобулінів у сироватці венозної крові (%);

Х3 - динамічний поверхневий натяг сироватки венозної крові при часі життя пухирця 0,01 с (мН/м);

Х4 - динамічний поверхневий натяг сироватки венозної крові при часі життя пухирця 1 с (мН/м);

Х5 - врівноважний поверхневий натяг сироватки венозної крові (мН/м);

Х6 - кут нахилу кривої динамічного поверхневого натягу сироватки венозної крові (мН/м/с^-1/2);

Х7 - динамічний поверхневий натяг спиномозкової рідини при часі життя пухирця 1 с (мН/м);

Х8 - врівноважний поверхневий натяг спиномозкової рідини (мН/м);

Х9 - відсоткова кількість лімфоцитів у цереброспинальній рідині.

При величині К ? 0,428 прогнозували скороминуче ураження ЦНС. При величині К > 0,428 прогнозували стійке ураження ЦНС. Чутливість побудованої моделі склала 94 %, специфічність моделі дорівнює 85 %. Частка хибнопозитивних прогнозів склала 9 %, хибнонегативних - 11 %.

Спроби побудувати лінійну регресійну модель для диференціації вірусного і бактеріального характеру ураження ЦНС привели до незадовільних результатів прогнозування через те, що вірусний енцефаліт більш ніж у половині випадків діагностувався як енцефалічна реакція на тлі гострої респіраторної вірусної інфекції. Для поліпшення прогностичних здібностей моделі було вирішено прогнозувати діагноз у два етапи. На першому етапі прогнозували скороминуче і стійке ураження ЦНС (модель з коефіцієнтом К). У випадку визначення стійкого ураження головного мозку на другому етапі діагностували вірусний або гнійний менингоэнцефалит (модель з коефіцієнтом М):

де:

Y1 - рівень молекул середньої маси плазми крові при довжині хвилі 254 нм;

Y2 - рівень молекул середньої маси плазми крові при довжині хвилі 260 нм;

Y3 - кут нахилу кривої динамічного поверхневого натягу спинномозкової рідини (мН/м/с^-1/2).

При величині М ? 0,424 прогнозували гнійний менінгоенцефаліт. При величині М > 0,424 прогнозували вірусний енцефаліт. Чутливість побудованої моделі склала 83 %, специфічність моделі дорівнює 88 %. Частка хибнопозитивних прогнозів склала 9 %, хибнонегативних - 22 %.

Загальна чутливість складної двоетапної моделі прогнозування склала 78 %, специфічність - 75 %. Вказані характеристики математичної моделі, простий вигляд розрахунку, невеликий час (близько 40 хвилин), який вимагається для збору параметрів моделі, дозволяють використати її в клінічній практиці для ранньої диференційної діагностики скороминучого і стійкого ураження ЦНС, а також для визначення вірусного або гнійного менінгоенцефаліту.

Запропоновано диференційований підхід до етіотропної терапії у дітей в критичних станах, обумовлених різними видами ураження ЦНС при інфекційних захворюваннях, що полягає в призначенні противірусної терапії у випадку прогнозування вірусного енцефаліту, масивної антибактеріальної терапії при прогнозуванні гнійного менінгоенцефаліту й антибактеріальної терапії в середньотерапевтичних дозах при прогнозуванні скороминучого ураження ЦНС.

ВИСНОВКИ