Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.12-009.72-[616.127.005.8]-085:615.22:615.273.53

ПОЛІМОРФІЗМ ГЕНА АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ, ДОБОВИЙ ПРОФІЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ БЕТА-БЛОКАТОРІВ У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ Х

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Ляшенко Аліна Вікторівна

Запоріжжя - 2003

Дисертацію є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Поливода Сергій Миколайович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної терапії №2;

доктор медичних наук, професор Селівоненко Василь Гурінович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів, завідувач кафедри кардіології, заслужений діяч науки і техніки України.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, відділ симптоматичних гіпертензій, м. Київ.

Захист відбудеться 17.12.2003р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

Автореферат розісланий 15.11.2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02,

доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

Ляшенко А.В.Поліморфізм гена ангіотензиперетворюючого ферменту, добовий профіль артеріального тиску та ефективність бета-адреноблокаторів у хворих із МСХ. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.11 - кардіологія. - Запорізький державний медичний університет МОЗ України, Запоріжжя, 2003.

Дисертація присвячена вивченню клініко-гемодинамічних, генетичних і гуморальних аспектів метаболічного синдрому Х (МСХ) та оцінці ефективності бета-адреноблокаторів у хворих із метаболічними порушеннями. бетаксолол метаболічний адреноблокатор тромбоцит

Встановлено, що в осіб із МСХ спостерігається вірогідне підвищення артеріального тиску (АТ) в нічні години, підвищення варіабельності нічного систолічного АТ та діастолічного порівняно з пацієнтами з артеріальною гіпертензією та ожирінням. У пацієнтів із МСХ та D-алелем гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) спостерігався більш тяжкий перебіг захворювання порівняно з пацієнтами з ІІ генотипом.

Активність АПФ виявилася підвищеною в усіх підгрупах хворих на МСХ порівняно з контролем і знижувалася на фоні терапії атенололом і бетаксололом. Доведені значні зміни агрегації тромбоцитів в осіб із МСХ є доказом позитивного впливу бетаксололу на агрегаційні властивості тромбоцитів. У хворих на МСХ вивчені особливості добового профілю АТ й обміну ліпідів та вуглеводів, пов'язаних численними кореляційними зв'язками. В результаті проведеного дослідження доведені ефективність терапії бета-адреноблокаторами з переважанням гіпотензивної дії атенололу та бетаксололу і відсутність негативного впливу досліджуваних препаратів на показники ліпідного та вуглеводного обмінів.

Ключові слова: метаболічний синдром Х, добове моніторування артеріального тиску, бета-адреноблокатори, ангіотензинперетворюючий фермент, тромбоцити, імунореактивний інсулін.

АННОТАЦИЯ

Ляшенко А.В. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, суточный профиль артериального давления и эффективность бета- адреноблокаторов у больных с МСХ. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Запорожский государственный медицинский университет МЗ Украины, Запорожье, 2003.

Диссертация посвящена оптимизации лечения больных с МСХ с использованием Я- адреноблокаторов, а также изучению полиморфизма гена АПФ, активности АПФ и функционального состояния тромбоцитов у лиц с МСХ. Обследовано 124 пациента - 94 больных с МСХ и 30 лиц с АГ и ожирением (контрольная группа). В схему обследования больных включалось проведение суточного мониторирования АД. Функциональное состояние тромбоцитов изучали путем исследования агрегации тромбоцитов с использованием в качестве индукторов АДФ и адреналин. Также исследовали показатели липидного - холестерин и его фракции - и углеводного обмена - глюкозу и иммунореактивный инсулин. Повторное обследование проводили через месяц после начала терапии.

Установлено, что у лиц с МСХ наблюдается достоверное повышение АД в ночные часы, повышение вариабельности САД ночн. и ДАД по сравнению с пациентами с АГ и ожирением. Показано, что для больных с МСХ характерна более частая, чем в популяции встречаемость D- аллеля гена АПФ. У пациентов с МСХ и D- аллелем гена АПФ наблюдалось более тяжелое течение заболевания по сравнению с пациентами с II генотипом, что подтверждалось результатами СМАД, показателями липидного обмена и агрегации тромбоцитов.

Установлено достоверное увеличение активности АПФ у пациентов с МСХ по сравнению с лицами с АГ и ожирением. Доказано, что у лиц с МСХ имеются выраженные изменения тромбоцитарного звена гемостаза, о чем свидетельствует достоверное увеличение степени АДФ- агрегации тромбоцитов и снижение степени адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов в группе с МСХ по сравнению со здоровыми лицами. Показано, что терапия бета-адреноблокаторами обеспечивает достоверное снижение большинства показателей СМАД. Исследуемые бета-адреноблокаторы оказывали различное влияние на активность АПФ и показатели тромбоцитарного звена: так, бетаксолол достоверно снижал активность АПФ и степень АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов, атенолол оказывал нормализующее влияние на активность АПФ, но не влиял на агрегационные свойства тромбоцитов, а достоверной динамики этих показателей при терапии целипрололом не отмечалось. В ходе изучения влияния терапии на показатели липидного и углеводного обменов установлено, что терапия бета-адреноблокаторами не оказывает заметного влияния на эти показатели, то есть бетаксолол, целипролол, атенолол являются метаболически нейтральными препаратами.

Ключевые слова: метаболический синдром Х, суточное мониторирование АД, Я- адреноблокаторы, ангиотензинпревращающий фермент, тромбоциты, иммунореактивный инсулин.

SUMMARY

Lyashenko A.V. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism, arterial pressure 24 hrs profile and beta-adrenoblockers efficiency in the patients with metabolic X-syndrome - Manuscript.

Dissertation for a Candidate's of Medical Sciences degree by speciality 14.01.11 - cardiology. - Zaporozhskiy State Medical University, Ministry of Healte of Ukraine, Zaporozhye, 2003.

The dissertation studies clinical hemodynamic, genetic and humoral aspects of metabolic X-syndrome (MXS) and evaluates the beta-blockers efficiency in the patients with metabolic disorders.

It has been established that the patients with MXS develop the verified arterial pressure (AP) night rise, night systolic AP and diastolic AP increased variability compared to the patients with arterial hypertension and obesity. The patients with MXS and angiotensin converting enzyme (ACE) gene D-allel demonstrate the more severe course of the disease compared to this in the patients with II genotype.

ACE activity was increased in all subgroups of the MXS patients compared to the controls and decreased at the atenolol and betaxolol therapy. The proved considerable changes in platelet aggregation in the MXS patients are the evidence of the positive influence of betaxolol on the platelet aggregation properties. We have studied the peculiarities of the AP 24 hrs profile and lipid and carbohydrate metabolism which are connected with numerous correlations in the MXS patients. The carried research proved the beta-adrenoblockers therapy efficiency with the predominated hypotensive impact of atenolol and betaxolol and absence of the negative impact of the examined pharmaceuticals on the lipid and carbohydrate metabolism indices. Key words: metabolic X-syndrome, arterial pressure 24 hrs monitoring, beta-adrenoblockers, angiotensin converting enzyme, thrombocytes, immunoreactive insulin.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Усього було обстежено 124 хворих, розподілених на 2 групи. До першої клінічної групи віднесено 94 хворих із метаболічним синдромом Х. До другої, контрольної, ввійшли 30 хворих із есенціальною гіпертензією та ожирінням. Групи були порівняні за статтю, віком, тривалістю та тяжкістю перебігу АГ (табл.1).

Таблиця 1 Основна характеристика обстежених хворих

Серед обстежених пацієнтів із метаболічним синдромом Х було 40 чоловіків (42,5%), та 54 жінки (57,5%) від 30 до 70 років. Середній вік склав 54,5±1,5 року.

Діагноз метаболічного синдрому Х встановлювали в результаті комплексного обстеження на підставі скарг хворих, анамнезу захворювання, анамнезу життя, даних об'єктивних, клініко-лабораторних та інструментальних методів дослідження за наявності основних критеріїв синдрому: АГ, інсулінорезистентності та гіперінсулінемії, абдомінального ожиріння, дисліпопротеїдемії.

Артеріальну гіпертензію в осіб із метаболічним синдромом Х діагностували при виявленні АТ >130/80 мм рт. т.; у хворих контрольної групи з АГ > 140/90мм рт. т. Середня тривалість захворювання на АГ склала 13,8 ± 1,6 року (максимальна - 30 років, мінімальна - 1 рік). До обстеження не включали хворих із хронічною серцевою недостатністю ІІБ - ІІІ стадії за класифікацією М. Д. Стражеска - В. Х. Василенка, хронічною нирковою недостатністю, тяжкими супутніми захворюваннями.

У більшої частини пацієнтів (47%) ІМТ був 30 - 34,9 кг/м² та в 30% - ІМТ дорівнювався 35-39,9 кг/м². Відношення об'єму талії/ об'єму стегон в групі осіб із метаболічним синдромом Х складало 0,98 ± 0,02, в пацієнтів із АГ та ожирінням цей показник склав 0,94 ± 0,01.

Залежно від призначеного медикаментозного лікування пацієнтів із метаболічним синдромом Х було розподілено на 3 групи. До першої групи ввійшли 34 пацієнти, які приймали бетаксалол (локрен, Sanofi) - високо селективний в- адреноблокатор - 10-20 мг на день за один прийом, у дозі 18,6±0,6 мг на добу. До другої групи - 28 пацієнтів, які отримували як терапію целіпрол (целіпрол, Leciva) - селективний в₁- адреноблокатор тривалої дії, з частковою в₂- агоністичною активністю та помірним б-адреноблокувальним ефектом, по 100-400 мг на день за один прийом, у середньому 285,6±9,2 мг на день. Третю групу склали 32 пацієнти, які отримували селективний в₁- адреноблокатор атенолол у дозі 50-100 мг на день, середня доза 86±2,7 мг на день.

До комплексу обстеження хворих входили об'єктивне обстеження, інструментальні та лабораторні методи дослідження. Інструментальними методами обстеження для оцінки стану пацієнтів було проведено добове моніторування АТ, ЕКГ, ехокардіоскопія у 2 Д- та М-режимах, антропометрія.

До комплексу лабораторних обстежень, крім традиційних методів, включали дослідження ліпідного та вуглеводного обмінів, визначення активності АПФ, а також вивчення агрегаційних властивостей тромбоцитів.

Біохімічне дослідження ліпідів у плазмі включало визначення загального холестерину, ТГ та ЛПВЩ ферментативним методом із застосуванням наборів фірми “Нuman”, Німеччина.

Стан вуглеводного обміну досліджували шляхом вивчення рівня глюкози крові та імунореактивного інсуліну натще та після глюкозного навантаження. Рівень глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом із застосуванням наборів реактивів “Глюкоза - АГАТ”, Росія. Вміст імунореактивного інсуліну в сироватці крові визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів фірми “DRG - diagnostic”, Німеччина.

Вміст ангіотензинперетворюючого ферменту у крові визначали спектрофотометричним методом за допомогою спектрофотометра СФ- 46 і використовували ФАПГГ фірми “Sigma”, США та ЕДТА фірми “Merk”, Німеччина.

Вивчення агрегації тромбоцитів проводили за допомогою методу світлорозсіювання, який здійснює графічну реєстрацію змін оптичної густини розчину. Для індукування агрегації застосовували АДФ у концентрації 1 і 20 мкмоль/л та адреналін у концентрації 2,5 мкмоль/л. Агрегацію тромбоцитів оцінювали на спектрофотометрі - 18 за допомогою приставки для агрегації тромбоцитів за принципом Борна.

Виділення геномної ДНК із венозної крові пацієнтів здійснювали методом фенолхлороформної екстракції. Аналіз поліморфізму типу І/D гена ангіотензинперетворюючого ферменту проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції на термоциклері Amply - 250. Фрагменти ампліфікованої ДНК розділяли методом гель-електрофорезу й забарвлювали бромистим етидієм. Фрагменти візуалізували за допомогою УФ - випромінювача.

Усі дослідження проводили в перші дні госпіталізації пацієнтів у стаціонар МКЛ № 8 м. Харкова і через 1 місяць після початку лікування. Дані, отримані в результаті дослідження, опрацьовані за допомогою пакета програмного забезпечення SPSS версія 10.0 for Windows та електронних таблиць Excel Statastica 7.0 фірми Microsoft для комп'ютера IBM PC/AT Pentium II. Статистичну обробку проводили методами варіаційної статистики із застосуванням параметричних методів (критерій Стьюдента) та непараметричних (метод Вількоксона-Манна-Уїтні).

Результати дослідження, їх аналіз і обговорення. При аналізі показників вуглеводного обміну в осіб із метаболічним синдромом Х встановлено вірогідне збільшення рівней глюкози та імунореактивного інсуліну натще та через 2 години після прийому 75г глюкози, порівняно з контрольною групою (особи з АГ та ожирінням). Індекс чутливості до інсуліну натще в осіб із метаболічним синдромом Х був вірогідно нижчим порівняно з контрольною групою.

При вивченні показників ліпідного обміну встановлено, що в пацієнтів із метаболічним синдромом Х вірогідно були вищими рівні загального холестерину (на 12,5%, р<0,001), тригліцеридів (на 80%, р<0,001) та коефіцієнту атерогеності (на 24%, р<0,01 ) порівняно з контрольною групою. Рівень ЛПВЩ був вірогідно нижчим (на 22,7%, р<0,001) у пацієнтів із метаболічним синдромом Х. Отже, характерною особливістю ліпідного обміну у пацієнтів із метаболічним синдромом Х є наявність високоатерогенної дисліпопротеїдемії: гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіпоальфахолестеринемії, яка є незалежним фактором ризику виникнення, розвитку та прогресування атеросклерозу.

Аналіз результатів ДМАТ у групі осіб із метаболічним синдромом Х та контрольній групі показав значні відмінності деяких показників. У пацієнтів із метаболічним синдромом Х вірогідно вищими були рівні САТ середнього на 5,3%, САТ нічного - на 9,3%, ДАТ нічного - на 10,6%. Також вірогідно вищими були показники ІЧ у групі пацієнтів із метаболічним синдромом Х: ІЧ САТ середнього - на 14,4%, ІЧ САТ нічного - на 34,7%, ІЧ ДАТ нічного - на 51,3%. Відповідно показники ІП також були вищими в групі із метаболічним синдромом Х: ІП САТ середнього - на 42,2%, ІП САТ нічного - на 104,7%, ІП ДАТ нічного - на 48,8%. В осіб із метаболічним синдромом Х відзначалося також вірогідне збільшення варіабельності САТ нічного на 13,7%. ДІ САТ у пацієнтів із метаболічним синдромом Х був на 89% нижчим, а ДІ ДАТ - на 58% нижчим порівняно з контрольною групою. При аналізі добового профілю АТ встановлено, що в осіб із метаболічним синдромом Х переважав добовий профіль АТ за типом non-dipper (50%) та night-peaker (37%), 13% мали тип dipper. У пацієнтів із АГ та ожирінням 30% мали тип non-dipper, 70% - dipper. Пацієнтів із нічною гіпертензією в контрольній групі не трапилося.

Для хворих із метаболічним синдромом Х характерною є більша, ніж у популяції, частота D-алеля гена ангіотензинперетворюючого ферменту. У пацієнтів із метаболічним синдромом Х і D-алелем гена АПФ спостерігався більш тяжкий перебіг захворювання порівняно з пацієнтами з ІІ генотипом, про що свідчили результати ДМАТ, показники ліпідного обміну та агрегації тромбоцитів. В осіб із наявністю D-алеля гена АПФ відзначалися вірогідно вищі значення ДАТ, ІЧ ДАТ, ІП ДАТ, ПАТ, варіабельності САТ і ДАТ, ЧСС, зниження ДІ САТ та ДІ ДАТ. У пацієнтів із ІІ генотипом спостерігався вірогідно нижчий ступінь АДФ - агрегації тромбоцитів та вищий ступінь адреналін- індукованої агрегації тромбоцитів, порівняно з пацієнтами з D-алелем. Рівень тригліцеридів у групі з DD генотипом був вірогідно вищим, ніж у групі з ІІ генотипом.

Вихідна активність ангіотензинперетворюючого ферменту в осіб із метаболічним синдромом Х була вірогідно вищою (38,2±2,4 мкмоль х хв^-1хл^-1, р<0,001) порівняно з контрольною групою (20,5 ± 1,9 мкмоль х хв^-1 х л^-1). Зі зростанням тривалості захворювання спостерігалося зниження активності АПФ. Крім того, відзначена вірогідна зворотна кореляція між віком пацієнтів, тривалістю перебігу захворювання й активністю АПФ у сироватці крові.

Виявлено вірогідне підвищення активності ангіотензинперетворюючого ферменту зі зростанням функціонального класу стабільної стенокардії, причому в осіб зі стабільною стенокардією IV ФК активність АПФ вища (р<0,05), ніж в осіб зі стенокардією І й ІІ ФК. У пацієнтів з ознаками стенокардії ІІІ ФК ступінь активності АПФ також вірогідно вищий (р<0,01) порівняно з пацієнтами зі стенокардією І й ІІ ФК. Отримані дані підтверджують важливу роль РАС у патогенезі ішемічної хвороби серця, опосередковану через ефекти ангіотензину ІІ.

У пацієнтів із гострим інфарктом міокарду чи гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі відзначалося вірогідне збільшення активності ангіотензинперетворюючого ферменту порівняно з пацієнтами без гострого інфаркту міокарда чи гострого порушення мозкового кровообігу.

При аналізі даних активності ангіотензинперетворюючого ферменту у сироватці крові в осіб із метаболічним синдромом Х залежно від стадії серцевої недостатності за М. Д. Стражеском - В. Х. Василенком було виявлено вірогідне (р<0,001) збільшення ступеня активності АПФ в осіб із СН ІІ А стадії, порівняно з пацієнтами із СН І стадії.

Відзначалося також зростання активності ангіотензинперетворюючого ферменту із підвищенням АТ, причому в осіб із АГ ІІ та ІІІ ступенів активність АПФ була вірогідно вищою (р<0,01), ніж в осіб з АГ І ступеня. Крім того, встановлено вірогідний прямий кореляційний зв'язок між ДАТ середнім, ІЧДАТ, ІП ДАТ та активністю АПФ. При аналізі активності АПФ у сироватці крові в осіб із метаболічним синдромом Х залежно від добового ритму АТ було встановлено вірогідне (р< 0,01) збільшення ступеня активності АПФ в осіб із нічною гіпертензією порівняно з іншими добовими ритмами.

При вивченні активності ангіотензинперетворюючого ферменту залежно від стадії гіпертонічної хвороби в осіб із метаболічним синдромом Х було встановлено, що в пацієнтів із гіпертонічною хворобою І стадії активність АПФ була вірогідно (р<0,01) вищою, ніж у пацієнтів із гіпертонічною хворобою ІІ стадії.

Виявлено також вірогідне зростання активності АПФ у сироватці крові в осіб із метаболічним синдромом Х з ЕКГ -чи ехокардіоскопічними - ознаками ГЛШ порівняно з пацієнтами, в яких ці ознаки відсутні. Встановлено вірогідний прямий кореляційний зв'язок між ТЗСЛШ, ММЛШ та активністю АПФ. Вірогідне зростання ступеня активності АПФ було встановлено в осіб із ехокардіоскопічними - ознаками зон гіпо - чи акінезії в міокарді лівого шлуночка (р<0,001) порівняно з групою пацієнтів, у яких ці ознаки були відсутні.

Активність ангіотензинперетворюючого ферменту вірогідно зростала зі зростанням ступеня ожиріння. Як відомо, ожиріння призводить до розвитку гіперінсулінемії, яка, в свою чергу, збільшує стимуляцію сімпато-адреналової системи і РАС.

При вивченні активності ангіотензинперетворюючого ферменту в осіб із метаболічним синдромом Х залежно від ступеня порушень вуглеводного обміну було виявлено, що в осіб із порушеною толерантністю до глюкози активність АПФ вірогідно вища, ніж в осіб із ІНЦД. Виявлено також вірогідний прямий кореляційний зв'язок між рівнем глікемії та активністю АПФ у крові.

При вивченні показників агрегації тромбоцитів в осіб із метаболічним синдромом Х було встановлено вірогідне зростання ступеня АДФ- агрегації тромбоцитів у пацієнтів із метаболічним синдромом Х (47 % ±3,4,р< 0,001) порівняно з групою контролю (29,4% ±4,4). Контрольну групу при вивченні агрегаційних властивостей тромбоцитів склали 20 здорових осіб, порівняних за віком, із нормальною масою тіла, без цукрового діабету та ішемічної хвороби серця в анамнезі. Ступінь адреналін -агрегації тромбоцитів був вірогідно меншим в осіб із метаболічним синдромом Х (52 % ± 3,0; р< 0,001) порівняно з групою контролю (69 % ±3,1). Крім того, в пацієнтів із метаболічним синдромом Х вірогідно в численніших випадках реєстрували 2-гу хвилю АДФ- агрегації тромбоцитів, що свідчить про превалювання реакції вивільнення 2 (вихід із гранул тромбоцитів у навколишнє середовище аденіннуклеотидів та кислих гідролаз), після чого процес агрегації стає незворотним і призводить до формування тромбоцитарних агрегатів. Утім, в осіб із метаболічним синдромом Х вірогідно в меншій кількості випадків визначалася 2-га хвиля адреналін-агрегації тромбоцитів. Отримані результати свідчать про порушення тромбоцитарного гемостазу в пацієнтів із метаболічним синдромом Х.

Встановлені статеві й вікові відмінності в ступені вираженості змін агрегаційних властивостей тромбоцитів: у жінок вірогідно (р < 0,001) зменшувався час адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з контрольною групою. Однак час АДФ-агрегації тромбоцитів у чоловіків був вірогідно коротшим, ніж у жінок. У жінок в численніших випадках визначалася 2-га хвиля АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з групою контролю (р< 0,05), а також у меншій кількості випадків при АДФ-агрегації тромбоцитів спостерігалася дезагрегація, тобто зворотність процесу.

Із віком спостерігалося підвищення ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів, тоді як ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів знижувався до 60 років, а потім вірогідно не змінювався. В осіб віком понад 60 років відзначалося вірогідне зменшення часу адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з контролем, що свідчить про зростання швидкості адреналін-агрегації тромбоцитів у пацієнтів даної вікової групи. В усіх вікових групах відзначалося вірогідне зменшення 2-ої хвилі АДР-агрегації тромбоцитів порівняно з контрольною групою. В пацієнтів, старших за 60 років, у найчисленніших випадках фіксувалася 2-га хвиля АДФ-агрегації тромбоцитів та в меншій кількості випадків - дезагрегація, що свідчить про вираженість незворотних змін агрегації тромбоцитів у старшій віковій групі порівняно з іншими віковими групами.

При вивченні показників агрегації тромбоцитів в осіб із ІХС без інфаркту міокарда в анамнезі та осіб із постінфарктним кардіосклерозом встановлено зростання ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з групою пацієнтів без ІХС. У пацієнтів із ПІК вірогідно в більшій кількості випадків відзначалася наявність 2-ої хвилі АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з пацієнтами без ІХС. У групі з ІХС без інфаркту міокарда ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів був вірогідно нижчим, ніж у групі без ІХС. Крім того, в пацієнтів з ІХС без інфаркту міокарда вірогідно в меншій кількості випадків спостерігалася 2-га хвиля адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з групою без ІХС.

Зі зростанням стадії гіпертонічної хвороби вірогідно збільшується ступінь АДФ-агрегації тромбоцитів, підвищується частота розвитку 2-ої хвилі, знижується дезагрегація. Ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів є найвищим при гіпертонічної хвороби ІІ стадії, при гіпертонічної хвороби ІІІ стадії спостерігалося його зниження. Наявність 2-ої хвилі адреналін-агрегації тромбоцитів була найбільшою в групі гіпертонічної хвороби І стадії.

Надмірна вага також справляє негативну дію на агрегаційні властивості тромбоцитів, причому рівень вираженості порушень залежить від ступеня ожиріння. Дійсно, в осіб з ожирінням ІІІ ступеня відзначалися максимальні цифри ступеня й часу АДФ-агрегації тромбоцитів, причому в осіб з ожирінням ІІІ ступеня вірогідно більший час АДФ-агрегації тромбоцитів, ніж у пацієнтів з ожирінням І ступеня. Ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів був найменшим у пацієнтів з ожирінням ІІ ступеня. В групах з ожирінням ІІ и ІІІ ступеня вірогідно скорочувався час адреналін-агрегації тромбоцитів, причому в пацієнтів з ожирінням ІІІ ступеня він був мінімальним, тобто процес адреналін-агрегації тромбоцитів у цій групі хворих мав швидший перебіг. У групі з ожирінням ІІ ступеня вірогідно частіше реєстрували 2-гу хвилю АДФ-агрегації тромбоцитів і в меншій кількості випадків - 2-гу хвилю адреналін-агрегації тромбоцитів (р < 0,01) порівняно зі здоровими особами. Дезагрегація при АДФ-агрегації тромбоцитів була найрідкіснішою в осіб з ожирінням ІІІ ступеня.

Прогресування порушень вуглеводного обміну супроводжується погіршенням порушень адреналін-агрегації тромбоцитів, зниження ступеня якої найбільше виражено в пацієнтів з ІНЦД. У групі пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу відзначалося також вірогідне збільшення 2-ої хвилі АДФ-агрегації тромбоцитів та зменшення 2-ої хвилі адреналін-агрегації тромбоцитів (р <0,01); а в групі осіб із порушеною толерантністю до глюкози спостерігалося лише вірогідне зменшення 2-ої хвилі адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з контролем. В осіб із цукровим діабетом у меншій кількості випадків спостерігалася дезагрегація АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з пацієнтами з порушеною толерантністю до глюкози .

Тактика лікування АГ у хворих із метаболічним синдромом Х значно змінилася в останні роки. Спеціалісти наполягають на більш ранній та більш інтенсивній корекції навіть незначно підвищених показників АТ.

У рекомендаціях ВООЗ/ МТАГ (Tne 2003 European society of Hypertension)

в-адреноблокатори входять до групи препаратів першого вибору в терапії АГ.

Підвищення зацікавленості у використанні в-адреноблокаторів у групі пацієнтів із метаболічним синдромом Х викликано опублікованими результатами Британського проспективного дослідження ІНЦД (UKPDS). Спостереження за цими пацієнтами впродовж 9 років показало, що зниження АТ атенололом дає такий же протективний ефект стосовно розвитку судинних ускладнень, як і застосування каптоприлу.

На фоні проведення терапії в пацієнтів поліпшилося самопочуття.

У 46,3 % пацієнтів із метаболічним синдромом Х зник головний біль, 15 % перестали відзначати запаморочення, в решти хворих значно зменшилася вираженість цих симптомів; 22 % хворих із метаболічним синдромом Х на фоні терапії відзначали зникнення болів у ділянці серця за типом кардіалгії чи стенокардії; 22,4 % відзначали значне зменшення задишки при фізичних навантаженнях. У 29,4 % пацієнтів із метаболічним синдромом Х у динаміці лікування, переважно в групах атенололу й бетаксололу, зменшилася ЧСС, у решти хворих значно зменшилася вираженість серцебиття. У 33 % підвищилася працездатність, зменшилася втомлюваність, поліпшився настрій, нормалізувався сон. Упродовж проведення терапії поряд із поліпшенням суб'єктивного стану відзначалася позитивна динаміка показників ДМАТ. Так, на фоні терапії в-адреноблокаторами бетаксололом, целіпрололом та атенололом в осіб із метаболічним синдромом Х відзначалося вірогідне зниження середніх добових величин САТ на 9,1 % (САТ денного - на 9,6 %; САТ нічного - на 8,8 %, р < 0,001) та ДАТ - на 11,4 % (ДАТ денного - на 10 %; ДАТ нічного - на 12,4 %; р < 0,001). Вираженіший гіпотензивний ефект відзначено в групі бетаксололу й атенололу.

Показники індексу часу - відсотка змін, що перевищують нормальні показники окремо для кожного часу доби , також знижувалися на фоні проведення терапії в-адреноблокаторами. Так, в осіб із метаболічним синдромом Х на фоні лікування відзначалося вірогідне (р < 0,001) зниження ІЧСАТ на 33,8 % та ІЧДАТ - на 37,5 % (р < 0,05). Вираженіше зниження індексів часу відзначено в групі бетаксололу й атенололу. На фоні проведення терапії в осіб із метаболічним синдромом Х спостерігалося також зниження ІПСАТ на 60 % (р < 0,01) та ІП ДАТ - на 43,9 % (р < 0,001). Істотне зниження індексів площі відзначалося на фоні терапії бетаксололом й атенололом.

Як відомо, варіабельність АТ розглядають як незалежний фактор ризику ураження органів - мішеней, тому зниження варіабельності АТ є важливим аспектом антигіпертензивної терапії. В динаміці проведення терапії в-адреноблокаторами в осіб із метаболічним синдромом Х відзначалося вірогідне (р < 0,001) зниження варіабельності САТ на 11,5 % та зниження варіабельності ДАТ на 4,4 % (р < 0,05). Найбільш виражене зниження варіабельності САТ спостерігали в групі целіпрололу (15,1 %), варіабельність ДАТ максимально знижувалася в групі бетаксололу (5 %). На фоні проведення терапії в-адреноблокаторами зросла кількість пацієнтів, які мають тип добового профілю АТ - dipper до 46 осіб, тип non-dipper виявлено у 35 пацієнтів (кількість зменшилася на 13 %) й на 23 % знизилася кількість пацієнтів із типом добового профілю АТ night-peaker. Більш значуще збільшення ДІ САТ та ДІ ДАТ виявлено в групах бетаксололу й атенололу.

Впродовж проведення терапії в-адреноблокаторами бетаксололом, целіпрололом, атенололом спостерігалося вірогідне зниження активності ангіотензинперетворюючого ферменту у групах бетаксололу й атенололу (р < 0,05). При аналізі впливу терапії кардіоселективними в- блокаторами в осіб із МСХ на агрегацію тромбоцитів було встановлено зниження ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів і деяке збільшення ступеня адреналін - індукованої агрегації тромбоцитів, однак взагалі по групах відмінності між показниками не відповідали критерію вірогідності, крім групи бетаксололу. В групі бетаксололу відзначено вірогідне зниження ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів на 23,6 %, р < 0,05.

Аналізуючи результати впливу терапії в-адреноблокаторами на показники ліпідного та вуглеводного обмінів, слід відзначити, що проведена терапія не справила вірогідного впливу на ці показники. Бетаксолол, целіпролол, атенолол виявилися метаболічно нейтральними препаратами.

ВИСНОВКИ

1. Розроблені диференційні підходи до лікування АГ у хворих із метаболічними порушеннями на підставі вивчення патогенетичних механізмів метаболічного синдрому Х за допомогою клініко-інструментального, біохімічного та генетичного обстеження хворих у динаміці терапії в-адреноблокаторами, що є рішенням актуального завдання кардіології.

2. Для хворих із метаболічним синдромом Х характерною є частіша, ніж у популяції, зустрічальність D-алеля гена ангіотензинперетворюючого ферменту. У хворих із метаболічним синдромом Х і D-алелем гена ангіотензинперетворюючого ферменту спостерігається більш тяжкий клінічний перебіг захворювання порівняно з пацієнтами з ІІ генотипом, про що свідчать результати ДМАТ(вірогідне збільшення ДАТ, ІЧ ДАТ, ІП ДАТ, варіабельності САТ і ДАТ, ПАТ, ЧСС, зниження ДІ САТ, ДІ ДАТ), показники агрегації тромбоцитів (вірогідне зростання ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів, зниження ступеня адреналін - індукованої агрегації тромбоцитів) та показники ліпідного обміну (вірогідне зростання рівня тригліцеридів).

3. Розвиток метаболічного синдрому Х супроводжується вираженою активністю ренін-ангіотинзинової системи з підвищенням активності ангіотензинперетворюючого ферменту у цій групі хворих (38,2±2,4 мкмоль х хв^-1л^-1) порівняно з групою осіб з АГ та ожирінням (20,5±1,9 мкмоль х хв^-1л^-1). Значний вплив на активність ангіотензинперетворюючого ферменту справляють тривалість захворювання, ступінь ожиріння, вираженість порушень вуглеводного обміну, стадія гіпертонічної хвороби, а також наявність супутньої ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності. Ступінь підвищення активності ангіотензин перетворюючого ферменту корелює з віком пацієнтів, тривалістю перебігу захворювання, ДАТ, показниками глікемії, загального холестерину сироватки крові, тригліцеридамі, ТЗСЛШ, ММЛШ та ступенем АДФ-агрегації тромбоцитів.

4. У хворих із метаболічнім синдромом Х відзначено порушення тромбоцитарного гемостазу з підвищенням ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів (47%±3,4) і зниженням ступеня адреналін - індукованої агрегації тромбоцитів (52%±3,0), порівняно з практично здоровими особами. Значний вплив на дані показники справляють вік пацієнтів, ступінь ожиріння й вираженість порушень вуглеводного обміну, стадія гіпертонічної хвороби, а також наявність супутньої ішемічної хвороби серця.

5. Характерними ознаками АГ у пацієнтів із метаболічнім синдромом Х є переважне підвищення АТ (особливо ДАТ) в нічні години з більш високими показниками індексів часу й площі в цей час доби, а також підвищеною варіабельністю САТ нічного та ДАТ. Встановлено зв'язок між вираженістю порушень ліпідного та вуглеводного обмінів, тромбоцитарного гемостазу, а також активністю РАС, що стверджується наявністю кореляційних зв'язків між окремими показниками ліпідного та вуглеводного обмінів, активністю ангіотензинперетворюючого ферменту, ступенем АДФ - та адреналін - індукованої агрегації тромбоцитів і показниками ДМАТ.

6. Порівняльна оцінка ефективності досліджуваних в-адреноблокаторів (бетаксололу, целіпрололу, атенололу) у хворих із метаболічнім синдромом Х свідчить про переваги бетаксололу. Препарат справляє вираженішу антигіпертензивну дію за результатами ДМАТ ( вірогідне найбільше зниження САТ на 10%, ДАТ - на 11,6%, варіабельності САТ нічного на 15%, ДАТ нічного - на 10,3%).

7. У динаміці терапії бетаксололом виявлено нові ефекти препарату: позитивний вплив на АДФ- індуковану агрегацію тромбоцитів та активність ангіотензинперетворюючого ферменту.

Практичні рекомендації

2. Підвищення ступеня АДФ -агрегації тромбоцитів, виявлене в хворих на метаболічний синдром Х, є підставою для рекомендації доповнення терапії даної групи хворих антитромбоцитарними препаратами.

3. У зв'язку з підвищенням активності ангіотензинперетворюючого ферменту, до схеми лікування хворих на метаболічний синдром Х необхідно включати препарати, які пригнічують активність РАС.

4. При виборі в-адреноблокатора для лікування хворих на метаболічний синдром Х перевагу слід віддавати бетаксололу, якій має не тільки вираженіший антигіпертензивний ефект порівняно з іншими в-адреноблокаторами, але й сприяє поліпшенню тромбоцитарного гемостазу, знижує активність АПФ та не має негативних метаболічних порушень.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Целуйко В.Й., Ляшенко А.В. Эффективность бетаксолола при лечении метаболического синдрома Х.// Укр. кардіологічний журнал.- 2002.- №5.- С.24-27.

2. Целуйко В.Й., Кравченко Н.А., Львова А.Б., Ляшенко А.В. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистой патологии.// Цитология и генетика.- 2002.- №5.- С.30-33.

3. Целуйко В.Й., Прихода И.В., Ляшенко А.В. Эффективность

антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом Х.// Укр. терапевтичний журнал.- 2002.- №1.- С.23-26.

4. Ляшенко А.В. Агрегация тромбоцитов у лиц с метаболическим синдромом Х.// Проблеми медичної науки та освіти.- 2003.- №2.- С.74-76.

5. Ляшенко А.В. Агрегационные свойства тромбоцитов у лиц с метаболическим синдромом Х.// Матеріали Української науково-практичної конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми”.- Київ.- 2002.- С.73-74.

6. Ляшенко А.В. Эффективность бетаксолола при лечении артериальной гипертензии у лиц с метаболическим синдромом Х.// Матеріали наукових праць Української науково-практичної конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень”.- Харків.- 2002.- С.158-159.

7. Ляшенко А.В. Ефективність антигіпертензивної терапії в осіб із метаболічним синдромом Х.// Матеріали підсумкової наукової конференції молодих вчених ХМАПО.- Харків.- 2002.- С.38-39.

8. Целуйко В.Й., Львова А.Б., Ляшенко А.В., Кравченко Н.А. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и показатели центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией.// Матеріали об'єднаного пленуму правлінь Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність - сучасний стан проблеми”.- Київ.- 2002.- С.124.

9. Ляшенко А.В. Эффективность целипролола при лечении артериальной гипертензии у лиц с метаболическим синдромом Х.//Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”.-Галицький лікарський вісник.-2003.-С.43.