Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

УДК 618.11-084:618.177-089.888.11

ПРОФІЛАКТИКА СИНДРОМУ ГІПЕРСТИМУЛЯЦІЇ ЯЄЧНИКІВ ПРИ ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНОМУ ЗАПЛІДНЕННІ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ІЛЬЇН ІГОР ЄВГЕНIЙОВИЧ

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Вовк Іраїда Борисівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник відділення планування сім'ї та статевого розвитку дiтей i пiдлiткiв

Офіційні опоненти : член-кореспондент НАН та АМН України, доктор медичних наук, професор Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ Украiни, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор Cенчук Анатолій Якович, Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ Украiни, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа - Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1, м. Одеса.

Захист дисертації відбудеться 30.01.2004 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9). ретроспективний гіперстимуляція яєчник безплідність

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розіслано 26.12.2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор мед. наук, доцент Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Широке впровадження новітніх репродуктивних технологій пов'язане як з деякими соціальними труднощами, так і з медичними проблемами (Дахно Ф.В., 1998;Грищенко В.И., 2000). Одна з них - забезпечення ефективної та безпечної стимуляції яєчників, яка є невід'ємним етапом екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Однак проведення контрольованої гіперстимуляції яєчників (КГЯ), що є ключовим етапом програми екстракорпорального запліднення, може ускладнюватись розвитком синдрому гіперстимуляції яєчників, який часто призводить до тяжких наслідків і навіть до летального завершення (Вовк І.Б., 2002). Легка та середня форми синдрому гіперстимуляції яєчників зустрічаються у більшості пацієнток із нормальною або підвищеною чутливістю до гонадотропінів. Клінічне значення має тяжка форма синдрому гіперстимуляції яєчників, частота якої становить 0,6-1,9% всіх стимульованих гонадотропінами циклів (Smitz et al., 1990), що відносять до потенційно летальних станів від моменту опису першого випадку смерті в 1965 році (De Lauretis et al., 1996).

На сьогодні багато питань етіології та патогенетичних механізмів розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників вже добре вивчені, в той час як питання прогнозування і, відповідно, ефективної та своєчасної профілактики розвитку цього грізного ускладнення залишаються ще не вирішеними.

Зокрема, з метою профілактики тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників запропоновано метод “контрольованого дрейфу” (“controlled drift”; “prolonged coasting”), що включає відміну гонадотропної стимуляції на фоні продовження введення агоністів гонадотропін-рилізінг гормону з подальшим введенням преовуляторної дози хоріонічного гонадотропіну людини, пункції фолікулів та переносом ембріонів у порожнину матки (Urman et al., 1992).

Але відношення фахівців до цього методу різне. Так, на відміну від авторів, які показали велику ефективність даного методу (Sher et al., 1993), інша група дослідників доповіла про високу частоту виведення пацієнтів з лікувальної програми (Lee C., 1998). Є також дані про те, що частота розвитку тяжкого синдрому гіперстимуляції яєчників з використанням дрейфу складала 12,5% і суттєво не відрізнялась від частоти розвитку цього ускладнення в контрольній групі (Egbase P.E., 1999).

До теперішнього часу не вирішено питання, за якого рівня естрадіолу та середнього діаметра лідируючого фолікула починати дрейф. Залишається відкритим питання про оптимальну тривалість дрейфу та критерії його припинення. Вирішення цих питань дасть змогу зберегти профілактичну ефективність методу та уникнути його негативного впливу на результат лікування безплідності методом екстракорпорального запліднення.

Деякі з методик, такі як використання агоністів гонадотропін-рилізінг гормону для індукції дозрівання ооцитів, знаходяться в стадії розробки, а інші (введення альбуміну та гідроксиетилкрохмалю) використовуються в клінічній практиці без достатнього обґрунтування та належних показань до їх застосування.

Залишаються нечітко сформульованими групи ризику за розвитком синдрому гіперстимуляціі яєчників і не розробленими критерії та показання для проведення профілактичних заходів для запобігання йому.

Таким чином, проведення досліджень у цьому напрямі є актуальним та перспективним, а вирішення поставлених завдань дозволить підвищити очікувані репродуктивні результати.

Зв'язок з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до тематичного плану науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України та є фрагментом теми: “Науково обґрунтувати та розробити нові підходи до збереження репродуктивного здоров'я сім'ї при інфекціях, що передаються статевим шляхом” (№держреєстрації 0199U000313).

Мета дослідження: підвищення ефективності методів прогнозування та профілактики розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні у жінок з безплідністю.

Завдання дослідження:

1. Провести ретроспективний аналіз результатів контрольованої гіперстимуляції яєчників у жінок з безплідністю та визначити частоту розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників при використанні методу екстракорпорального запліднення.

2. Виявити основні фактори ризику тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників та визначити критерії його виникнення з метою розробки профілактичних заходів.

3. Створити математичну модель для виявлення груп високого ризику за розвитком тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників та розробити алгоритм його профілактики у жінок з безплідністю, які отримували лікування методом екстракорпорального запліднення.

4. Удосконалити тактику проведення контрольованої гіперстимуляції яєчників у жінок групи ризику щодо розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників.

5. Провести порівняльну оцінку ефективності методів періоперативного введення альбуміну, препаратів гідроксиетилкрохмалю та методу контрольованого дрейфу в профілактиці тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників.

6. Оцінити ефективність лікування жінок з безплідністю методом екстракорпорального запліднення з високим ризиком розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників та впровадити найбільш ефективний метод в практику клінік.

Об'єкт дослідження: репродуктивна функція жінок, які лікувалися методами допоміжних репродуктивних технологій.

Предмет дослідження: результати основних клінічних, інструментальних, лабораторних й апаратних даних у жінок із безплідністю, котрі лікувалися методами допоміжних репродуктивних технологій, у яких розвинувся синдром гіперстимуляції яєчників.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використовувались ультразвукові, інструментальні, морфометричні, загальноклінічні, біохімічні й імуноферментні методи дослідження, а також методи статистики і прикладної математики.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено порівняльну оцінку трьох методів профілактики тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників: методу періоперативного введення альбуміну і препаратів гідроксиетилкрохмалю та методу контрольованого дрейфу.

Встановлено основні фактори ризику розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників та визначено критерії для перспективного проведення профілактичних заходів розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників.

Розроблено нові підходи для прогнозу та профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників на підставі даних анамнезу, ультразвукового скенування, допплєрографічного дослідження кровоплину, лабораторного та морфометричного обстеження, а також математичної моделі для виявлення групи високого ризику розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників.

Розроблено алгоритм профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників, оптимальну схему та обсяг інфузійної терапії, які дозволяють своєчасно та ефективно прогнозувати та лікувати синдром гіперстимуляції яєчників.

Практичне значення та впровадження результатів дослідження. На підставі всебічного обстеження жінок з безплідністю удосконалено тактику контрольованої гіперстимуляції яєчників у жінок групи ризику щодо розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників.

Удосконалено метод контрольованого дрейфу, який дозволяє проводити профілактику тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників без негативного впливу на частоту вагітності в циклах екстракорпорального запліднення та оцінено його ефективність.

Розроблено для практичного застосування в системі охорони здоров'я та апробовано:

1. Критерії високого ризику щодо виникнення тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників.

2. Алгоритм прогнозування вірогідності виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників.

3. Модифікований метод профілактики тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників - метод контрольованого дрейфу при лікуванні безплідності новими репродуктивними технологіями.

Розроблені критерії прогнозування, алгоритм вірогідності розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників та модифікований метод контрольованого дрейфу впроваджено в клініках екстракорпорального запліднення міста Києва, Донецька, Дніпропетровська, Львова, Одеси та в приватній клініці IVF&PGD Center l.t.d (Кіпр).

Особистий внесок здобувача. Викладені в дисертації результати були отримані автором самостійно. Автор персонально проводив програму екстракорпорального запліднення на всіх етапах: брав участь в лікуванні хворих, обстеженні пацієнток, проводив забір матеріалу для досліджень та ембріотрансфер ембріонів в порожнину матки. Він проводив профілактику тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників методами прогнозування та періоперативного введення альбуміну, препарату гідроксиетилкрохмалю, контрольованого дрейфу в 1992-2001 рр. Автор самостійно проводив статистичну обробку та аналіз результатів досліджень, їх підготовку до наукових публікацій, оформлення роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на науковій конференції асоціації репродуктологів “Родина” (Київ, 1997), на 14 щорічному конгресі Eropean Society Human Reproduction and Embriology (Goteborg, 1998), на семінарі “Современные подходы в лечении бесплодия-99” (Санкт-Петербург, 1999), на науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001), на конференції асоціації акушерів-гінекологів (Київ, 2002), на науково-практичній конференції з міжнародною участю “Асоціації репродукції людини та ембріології” (Київ, 2003).

Публікації. За темою дисертацii опублiковано 8 наукових праць, 7 iз них у фахових виданнях, затверджених ВАК України, з них - 1 самостiйна.

Обсяг і структура роботи. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів, 4 роздiлiв власних клінічних досліджень, розділу аналізу й обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Дисертація викладена на 151 сторінці машинописного тексту, містить 19 таблиць, 8 рисунків. Бібліографічний показчик включає 248 джерел, серед яких 82 авторів України та СНД і 166 зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У процесі виконання роботи проведено ретроспективний порівняльний аналіз 3437 ЕКЗ циклів у жінок, які лікувалися в клініці Ісіда-IVF з 1992 по 2001 рік: 1463 цикли ЕКЗ, де профілактика синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ) проводилась за допомогою альбуміну, 1136 - із застосуванням виключно методу контрольованого дрейфу (МКД) та 538 циклів - де профілактика виконувалась за допомогою гідроксиетилкрохмалю (ГЕК). До групи порівняння увійшли 300 ЕКЗ циклів у пацієнток, які отримували лікування методом ЕКЗ до впровадження у практику клініки методів профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників. Ця група була використана для визначення частоти виникнення тяжкої форми СГЯ у вітчизняній популяції й порівняння її з даними літератури та визначення ефективності методів профілактики. Групи за середнім віковим складом, тривалістю та частотою первинної безплідності були порівнюваними й репрезентативними (р<0,005).

Усі безплідні подружжя, яким проводилося лікування методом ЕКЗ, обстежувалися за загальноприйнятою методикою, яка стандартно включала вивчення анамнезу життя, анамнезу захворювання, результатів клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Рівні статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону) й гонадотропінів (ФСГ, ЛГ, ХГЛ) у периферичній крові пацієнток визначали імунофлюоресцентним методом за допомогою стандартних наборів системи “DELFIA” на флюороімунному аналізаторі фірми “WALLAC OY” (Фінляндія).

Проводилось ультразвукове трансвагінальне дослідження при включенні пацієнток до лікувальної програми ЕКЗ, моніторинг росту фолікулів й стану ендометрія в динаміці лікувальних ЕКЗ циклів, одержання яйцеклітин і перенос ембріонів у порожнину матки під трансвагінальним ультразвуковим контролем, динамічний трансвагінальний і трансабдомінальний контроль за станом яєчників та наявністю асциту протягом двох тижнів після введення преовуляторної дози хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) для діагностики й контролю ефективності лікування та ультразвукова діагностика вагітності через 21 день після переносу ембріонів у порожнину матки. При проведенні допплєрографії реєструвалися наступні показники: PSV - максимальна систолічна швидкість кровоплину (см/с); EDV - кінцева діастолічна швидкість кровоплину (см/с), RI - індекс резистентності, PI - пульсаційний індекс, SD - систоло-діастолічне відношення. При проведенні зазначених маніпуляцій використовувалися конвексний трансабдомінальний датчик із діапазоном робочої частоти 2-5 мГц, трансвагінальний датчик із діапазоном частот 5-9,5 мГц ультразвукової системи HDI 1500 фірми ATL-Philips (США) та операційний ультразвуковий трансвагінальний датчик 5,5 мГц, TOSHIBA CAPASEE SSD-220A (Японія).

Усі пацієнтки отримували агоніст гонадотропін-рилізінг гормону (аГн-РГ) бусериліну ацетат (Suprefact; Hoechst, Germany) 0,5 мл підшкірно один раз на день протягом 12 днів, починаючи за 5-7 днів до менструації, а потім 0,2 мл підшкірно до дня призначення преовуляторної дози ХГЛ, що завершує контрольовану гіперстимуляцію яєчників (довгий протокол). На 16-17-й день введення аГн-РГ досягалася десенситизація гіпофізу, критеріями якої були концентрація сироваткового естрадіолу менше 0,17 нмоль/л і прогестерону менше 3,17 нмоль/л, ФСГ < 5 МО, ЛГ < 3 МО, відсутність фолікулів діаметром більше 10 мм в обох яєчниках та ширина порожнини матки менша 4 мм.

Контрольовану гіперстимуляцію яєчників (КГЯ) починали від дня досягнення десенситизації гіпофізу одним із препаратів фолікулостимулюючого гормону (Metrodin, Metrodin HP, Gonal F, фірми Ares-Serono, Швейцарія). Перші три дні вводили 225 МО щодня, а потім 150 МО в наступні 4 дні. Надалі доза препарату залежала від індивідуальної реакції пацієнтки.

Пункцію фолікулів проводили стандартно через 34,5-36 годин після введення 5-10 тисяч МО ХГЛ під контролем піхвової сонографії (операційний ультразвуковий датчик 5,5 МГц, TOSHIBA CAPASEE SSD-220A, Японія).

Запліднення здійснювали через 3-4 години після пункції фолікулів, а перенос ембріонів у порожнину матки - через 72-76 годин після запліднення. Підтримку лютеїнової фази проводили шляхом внутрішньом'язового введення олійного розчину прогестерону 2,5% - 2 мл вранці та інтравагінального введення утрожестану - 3 таблетки (300 мг) на ніч, починали з дня пункції фолікулів і продовжували 17-19 днів до тесту на наявність ХГ у крові, й у разі позитивного результату - до 8 тижнів вагітності.

За розробленими критеріями ризику розвитку тяжкої фори СГЯ початком проведення його профілактики методом МКД до введення тригерної дози ХГЛ або методами періоперативного введення альбуміну чи рефортану (через 34,5-36 годин після призначення тригерної дози ХГЛ) вважали:

1) не менше 30% зрілих фолікулів (d > 15 мм), два з яких d > 18 мм із 30 візуалізованих (d > 12 мм) в обох яєчниках методом піхвової сонографії;

2) концентрацію естрадіолу крові більше 18 нмоль/л.

Отримані в результаті досліджень дані обробляли методом варіаційної статистики з використанням статистичних програм для персонального комп'ютера IBM PC/AT (Statistica for Windows 5,0; MS Excel 7). При цьому розраховували середню арифметичну (М), середнє квадратичне відхилення (), стандартну помилку середньої арифметичної (m). Достовірність різниць між окремими групами досліджень визначали за критеріями Ст'юдента та хі-квадрату.

Результати досліджень та їх обговорення. З ретроспективно проаналізованих 3137 ЕКЗ циклів відібрано 153 відповідно до обраних критеріїв, які було виділено до групи високого ризику розвитку тяжких форм СГЯ.

При аналізі 1463 циклів ЕКЗ, де профілактика СГЯ хворим проводилася шляхом періоперативного введення розчину альбуміну, відібрано 60 циклів (перша група високого ризику СГЯ); із 1138 циклів, де хворим при проведенні профілактики розвитку тяжкого СГЯ використовувався метод контрольованого дрейфу, відібрано 51 ЕКЗ цикл (друга група високого ризику СГЯ); а із 538 ЕКЗ циклів, де хворим з високим ризиком цього грізного ускладнення в якості методу профілактики використовували періоперативне введення препарату гідроксиетилкрохмалю, відібрано 42 ЕКЗ цикли (третя група високого ризику СГЯ).

Середній вік пацієнток з високим ризиком усіх трьох груп складав відповідно 26,7, 28,5 і 26,6 року (від 18 до 38 років), отже групи за віковими показниками є порівнюваними (р<0,005). Проведений аналіз щодо вивчення форм безплідності показав, що усі пацієнтки з групи високого ризику щодо розвитку СГЯ переважно страждали на первинну безплідність, частота якої коливалася від 78,0 до 83,3%. Середня тривалість безплідності складала (р>0,05) в першій групі 4,37±0,43 року (від 1 до 13 років), у другій - 5,51±0,48 року (від 1 до 17 років) і в третій - 4,42±0,39 року (від 1 до 12 років).

Основними причинами безплідності як у першій, так і в другій та третій групах були трубна й ендокринна безплідність як сама по собі, так і поєднано з іншими формами. Наші дані свідчать, що у переважної більшості як серед жінок із високим ризиком (72,5%), так і в групі з низьким ризиком (84,7%) порушень менструальної функції не відмічено (р<0,005).

Середня концентрація лютеїнізуючого гормону, визначена на 3-5-й день менструального циклу, була вищою, а рівень прогестерону в середині лютеїнової фази був нижчим у пацієнток групи високого ризику (5,13,2 МО/л і 12,35,1 нмоль/л) порівняно з аналогічними показниками в групі низького ризику -- 3,52,5 МО/л і 23,36,1 нмоль/л, відповідно (р<0,01). Середній показник базального рівня ФСГ в крові пацієнток групи високого ризику становив 3,1±0,2 МО/л і достовірно не відрізнявся від відповідних показників у пацієнток групи порівняння (3,7±0,3 МО/л; р>0,05). При аналізі рівня базального естрадіолу (2- або 3-ій день менструального циклу) у хворих групи високого ризику в процесі підготовки до лікування методом ЕКЗ не виявлено достовірних відмінностей від аналогічного показника групи порівняння. Його середні показники знаходились в межах коливань від 0,05 до 0,2 нмоль/л. Вивчення функціонального резерву яєчників показало, що середня кількість фолікулів у пацієнток групи високого ризику, які отримували з метою профілактики СГЯ розчин альбуміну, складала 33,2±2,2%, у пацієнток, котрі отримували рефортан, - 32,1±1,92%, і у пацієнток, яким застосовувався МКД, - 34,8±1,7% (р>0,05).

Однак кількість ооцитів, які одержували у пацієнток при використанні в якості методу профілактики метод контрольованого дрейфу, виявилася достовірно нижчою (11,1±0,8) порівняно як з хворими першої групи (15,1 ± 0,9), так і з хворими, які отримували рефортан (14,6±0,8; р<0,05).

Водночас середня кількість ембріонів, які переносилися в порожнину матки, у пацієнток усіх трьох груп виявилася однаковою, і середні показники їх становили від 4,1 до 4,2 (р>0,05).

Таким чином, зниження кількості ооцитів у групі хворих, яким з метою профілактики тяжкої форми СГЯ застосовувався МКД, не вплинуло на кількість і якість ембріонів, придатних для переносу в порожнину матки. Про це свідчить частота подальшого настання вагітностей (47,1%), що статистично достовірно не відрізнялася від частоти настання вагітності в інших групах (р>0,05).

Проведений аналіз даних показав, що в групі жінок, які лікувалися з використанням у якості методу профілактики МКД, показники пікового рівня естрадіолу були достовірно вищими (21,1±0,3 нмоль/л) порівняно з такими в групі пацієнток, які отримували альбумін (19,2±0,06 нмоль/л; р<0,05).

Методами Байєсовської стратегії на підставі методів послідовного статистичного аналізу Вальда нами проведено аналіз клінічної значущості чинників ризику (вік, професія, група крові та резус-фактор, алергічний фон, вагітності в анамнезі, порушення менструального циклу, індекс маси тіла, площа тіла, довжина і ширина яєчників, допплєрометричні параметри кровоплину в стромі яєчників, тяжка форма СГЯ в анамнезі, полікістоз яєчників, концентрація естрадіолу в сироватці крові й кількість фолікулів у день призначення ХГЛ) та розроблено діагностичну таблицю прогнозу розвитку синдрому гіперстимуляції. При переважанні позитивного результату алгебраїчної суми діагностичних коефіцієнтів значення “+13” - визначалася висока ймовірність розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників. Якщо суми відповідних коефіцієнтів складали менше “-30”, то ймовірність розвитку даного ускладнення була мізерною. Припустима помилка прогностичного віднесення жінок до “типових”, тих, у яких розвиток СГЯ малоймовірний, але якщо надалі у них розвиток СГЯ високоймовірний - 0,1%, тобто “перегляд” синдрому гіперстимуляції. Припустима помилка другого роду становить 5,0% - прогноз синдрому гіперстимуляції вірогідний в тих випадках, коли він малоймовірний. У випадках, коли алгебраїчна сума діагностичних коефіцієнтів не переважає жодної з меж, має місце недостатність діагностичної інформації.

На підставі даних про кількість фолікулів та концентрації естрадіолу побудовано струнку математичну модель, яка дозволяє коректно прогнозувати до 97,0% випадків без СГЯ і 91% випадків, серед яких розвинувся даний синдром (ймовірність прогнозованого виходу - 120,5; ² = 91,9; p = 0,0001).

На підставі розробленої моделі розраховано, що ризик виникнення тяжкої форми СГЯ при концентрації естрадіолу понад 18 нмоль/л і 30 фолікулів діаметром більше 12 мм перевищує 62% ( в 30 разів вищий загальноприйнятого).

Зазначені критерії було використано нами при проведенні профілактичних заходів (введення альбуміну в першій групі, методу контрольованого дрейфу - в другій та введення препаратів ГЕК - у третій групі).

Порівняльна характеристика ефективності методів профілактики розвитку тяжкої форми СГЯ проводилася на підставі клінічних даних, параметрів функціонального резерву яєчників і виходів лікувальних циклів за кількістю вагітностей та пологів (табл.1).

Таблиця 1 - Порівняльна характеристика основних показників функціонального резерву яєчників у обстежених хворих

Показники	Групи обстежених
	перша	друга	третя
Кількість пацієнток	60	51	42
Кількість фолікулів	33,27±2,28	34,88±1,71	32,17±1,92
Кількість ооцитів	15,1±0,95	11,1±0,83*	14,6±0,88
Кількість перенесених ембріонів	4,20±0,23	4,15±0,27	4,11±0,52
Піковий рівень естрадіолу, нмоль/л	19,25±0,61	21,1±0,36 **	20,1±0,52
Лейкоцити, х 109/л	10,29±1,01	7,10±0,16 *	9,61±0,97
Гематокрит	37,27±0,58	36,45±0,14	36,89±0,46
Вагітність	22 (36,7%)	24 (47,1%)	14 (33,3%)

Примітка: * - різниця між другою та першою, другою та третьою групами достовірна (р<0,05); ** - достовірна різниця між першою та другою групами (р<0,05)

Дослідження показало, що застосування методу контрольованого дрейфу для профілактики СГЯ не призводить до зменшення кількості фолікулів, але при цьому відмічається зменшення кількості ооцитів щодо пунктованих фолікулів порівняно з групами пацієнток, які отримували альбумін і рефортан.

Водночас кількість перенесених ембріонів у досліджуваних групах достовірно не відрізнялась, що свідчить про високу якість одержуваних ооцитів та ембріонів після МКД. Проведений аналіз порівняльної частоти настання вагітності залежно від чинників ризику розвитку тяжкої форми СГЯ та застосування методів профілактики (табл. 2) показав, що вагітність серед пацієнток першої групи настала у 22 (36,7%), другої - у 24 (47,1%), а серед жінок третьої групи - у 14 (33,3%).

Таблиця 2 - Порівняльна характеристика частоти вагітності в досліджуваних групах залежно від наявності чинників високого ризику розвитку тяжкої форми СГЯ

Групи хворих	Частота вагітності без наявності факторів ризику	Частота вагітності за наявності факторів ризику	Хі-квадрат	р
Перша (n = 1463)	14,1% (197 із 1403)	36,7% (22 із 60)	23,14	<0,001*
Друга (n = 1136)	20,8% (226 із 1085)	47,1% (24 із 51)	19,52	<0,001*
Третя (n = 538)	18,6% (92і з 496)	33,3% (14і з 42)	5,35	<0,05 *
Всього (n = 3137)	17,3% (515 із 2984)	39,2% (60 із 153)	46,87	<0,001*

Примітка: * - різниця між групами достовірна

З отриманих результатів уявляється можливим зробити висновок про відсутність розвитку СГЯ та ефективність методу контрольованого дрейфу як методу профілактики цього грізного ускладнення у пацієнток, які лікувалися методами допоміжних репродуктивних технологій.

Нами проведено мета-аналіз даних опублікованих досліджень з метою оцінки ефективності зазначеної методики за допомогою пошукової системи PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed), проведено пошук бази даних медичних публікацій Medline з 1967 по 2003 рік.

У проведеному нами дослідженні ефективності періоперативного введення альбуміну із 60 пацієнток з високим ризиком розвитку тяжкої форми СГЯ у 8 розвинулися клінічні прояви тяжкої форми СГЯ, що вимагали госпіталізації. Незважаючи на те, що кількість розвинутої тяжкої форми СГЯ в нашому дослідженні вища, ніж при зведеній світовій статистиці (13,3 і 6,6%, відповідно), зазначена різниця не є достовірною (р>0,05). Наведені різниці можуть бути зумовлені як неоднаковими критеріями для добору груп пацієнток, які підлягають профілактиці, так і особливостями пацієнток. Таким чином, наші дані не дозволяють зробити висновок про достатню ефективність методу періоперативного введення альбуміну для профілактики тяжкої форми СГЯ.

Іншим перспективним методом профілактики розвитку тяжкої форми СГЯ є метод пролонгованого припинення введення менотропінів (МКД). Відмінностями нашої методики є те, що профілактика починалася за умови наявності не менше двох лідируючих фолікулів діаметром більше 18 мм, що свідчить про досягнення зрілості ооцитів та закінчення дрейфу при зниженні концентрації сироваткового естрадіолу менше 12 нмоль/л.

У результаті аналізу встановлено, що пролонговане припинення введення менотропінів при дотриманні цих критеріїв прогнозу є ефективним методом профілактики тяжкої форми СГЯ, оскільки жодного випадку розвитку тяжкої форми СГЯ в наших дослідженнях не було. За даними зведеної статистики, що грунтується на досвіді застосування даних методик у 495 хворих, частота розвитку тяжкої форми СГЯ складала 2,8%, що було достовірно нижче, ніж при зведеній статистиці для використання альбуміну (6,6%, р<0,002). Застосування МКД у 51 пацієнтки дозволило нам зробити висновок про його високу профілактичну цінність. Отримані нами результати використання МКД (51 пацієнтка, відсутність випадків розвитку тяжкої форми СГЯ) достовірно не відрізняються від даних зведеної статистики (р>0,05).

Проведений нами мета-аналіз даних опублікованих досліджень з метою оцінки ефективності застосування препаратів гідроксиетилкрохмалю в профілактиці тяжкої форми СГЯ показав, що тяжка форма СГЯ розвивається у 2% хворих, в той час наші дослідження свідчать про значно вищий відсоток розвитку цього ускладнення (11,9%).

Різниці в показниках різних досліджень існують тому, що є різночитання в критеріях добору пацієнток із факторами ризику (використовуються різні рівні естрадіолу та кількості фолікулів). З огляду на різночитання, можливим ключем до розв'язання проблеми є більш детальний аналіз чинників ризику на великому однорідному статистичному матеріалі на підставі мультицентрового дослідження. На наш погляд, необхідним є проведення багатофакторного статистичного аналізу, що включає в себе взаємозв'язок різних чинників ризику (наприклад, рівня естрадіолу залежно від віку пацієнтки або виду безплідності), що й було успішно здійснено при розробці математичних алгоритмів тактики прогнозу та ведення жінок групи високого ризику розвитку СГЯ.

Порівняльна характеристика даних літератури за трьома використовуваними методами дає наступний результат: використання ГЕК є значно ефективнішим, ніж застосування альбуміну - відповідно 2,0 і 6,6% розвинутих тяжких форм СГЯ (р<0,05); використання періоперативного введення ГЕК і МКД порівнюване за ефективністю - 2,0 і 2,8% тяжких СГЯ (р>0,05); МКД є значно ефективнішим від введення альбуміну - 2,8 і 6,6% тяжких форм СГЯ, відповідно (р<0,05).

Порівняльна характеристика даних за трьома використовуваними методами показує, що періоперативне введення ГЕК й альбуміну є однаковим за клінічним ефектом, і тяжка форма розвивається відповідно у 11,9 та 13,3% пацієнток (р>0,05), що пояснюється подібним механізмом профілактичної дії. Найбільш ефективним методом профілактики тяжкої форми СГЯ є МКД (не було випадків тяжкої форми СГЯ). Статистичний аналіз показав його достовірну перевагу перед періоперативним уведенням ГЕК (р<0,05) та альбуміну (р<0,05).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі проведення клінічних, ендокринологічних, інструментальних, ультрасонографічних та математичних методів досліджень вирішено актуальне наукове завдання з прогнозування та профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників, що має велике практичне значення в лікуванні безплідності за допомогою новітніх репродуктивних технологій.

1. Синдром гіперстимуляції яєчників є тяжким ускладненням лікування безплідності у жінок методами допоміжних репродуктивних технологій, частота якого склала 2% при ретроспективному аналізі 3437 циклів екстракорпорального запліднення, а в групах ризику - 62%.

2. На підставі математичного моделювання встановлено, що основними чинниками ризику виникнення тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників є піковий рівень естрадіолу понад 18 нмоль/л та наявність більше 30 фолікулів діаметром не менше 12 мм в обох яєчниках при введенні овуляторної дози хоріонічного гонадотропіну людини.

3. На підставі розробленої математичної моделі виявлено групи високого ризику розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, розроблено алгоритм прогнозування, що дозволило оптимізувати протокол ведення циклів екстракорпорального запліднення зі зниженням частоти розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників від 2% до 0,4%.

4. Оптимізовано тактику та розроблено алгоритм проведення контрольованої гіперстимуляції яєчників на підставі даних трансвагінального ультразвукового дослідження та гормонального моніторингу росту фолікулів у жінок групи високого ризику.

5. Порівняльна оцінка ефективності методів періоперативного введення альбуміну та препаратів гідроксиетилкрохмалю показала, що тяжка форма синдрому гіперстимуляції яєчників при використанні альбуміну розвивається в 13,3% випадків, рефортану - в 11,9% та відсутня при проведенні модифікованого методу контрольованого дрейфу, що дозволило знизити частоту тяжкої форми синдрому серед пацієнток високого ризику більше ніж у 7 разів.

6. При лікуванні безплідності у жінок методами допоміжних репродуктивних технологій використання методу контрольованого дрейфу дозволяє уникнути розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників при збереженні високої частоти вагітності (47,1%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

При проведенні контрольованої гіперстимуляції яєчників у циклах допоміжних репродуктивних технологій необхідне проведення ретельного ультразвукового й гормонального моніторингу з метою виявлення пацієнток групи високого ризику розвитку тяжкої форми гіперстимуляції яєчників.

Наявність більше 30 фолікулів діаметром не менше 12 мм в обох яєчниках при трансвагінальному ультразвуковому дослідженні та концентрації естрадіолу в сироватці крові пацієнтки понад 18 нмоль/л у процесі проведення контрольованої гіперстимуляції яєчників свідчить про ризик розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників, що перевищує 62%.

Профілактику тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників методом контрольованого дрейфу необхідно починати при досягненні наступних критеріїв:

- не менше 30% зрілих фолікулів (d > 15 мм), два з яких d > 18 мм із 30 візуалізованих (d > 12 мм) в обох яєчниках методом піхвової сонографії;

- концентрація естрадіолу крові більше 18 нмоль/л.

Закінчення дрейфу й призначення тригерної дози хоріонічного гонадотропіну людини здійснюється при зниженні концентрації естрадіолу крові менше 12 нмоль/л або зупинці росту фолікулів.

Розроблені критерії прогнозування, алгоритм вірогідності розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників та модифікований метод контрольованого дрейфу впроваджено в клініках екстракорпорального запліднення міста Києва, Донецька, Дніпропетровська, Львова, Одеси та у приватній клініці IVF&PGD Center l.t.d (Кіпр).

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ільїн I.Є., Веселовський В.В., Матвієць I.А., Зукін В.Д. Лікування неплідності методами допоміжних репродуктивних технологій // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1996. - № 3. - С. 58-60 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, ретроспективний аналіз історій хвороб, наукова інтерпретація та виклад тексту, підготовка до друку).

2. Ільїн І.Є., Корніцька Г.В. Порівняльна оцінка ефективності застосування альбуміну людини та крохмалю в профілактиці синдрому гіперстимуляції яєчників при лікуванні неплідності методом екстракорпорального запліднення // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - № 4. - С. 152-154 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, ретроспективний аналіз історій хвороб, попередня наукова інтерпретація та виклад тексту, підготовка до друку).

3. Корніцька Г.В., Ільїн І.Є., Вовк І.Б. Подвійна супресія гіпофізу при застосуванні оральних контрацептивів та агоніста гонадотропін-рилізінг гормону у пацієнток із високим ступенем оваріальної відповіді для оптимізації результатів Дрт-циклів // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - № 3. - С. 115-118 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу).

4. Корніцька Г.В., Ільїн І.Є. Контрольована гіперстимуляція яєчників у короткому та довгому режимах для програм допоміжних репродуктивних технологій // Перинатологія та педіатрія. - 2001. - № 4. - С. 16-18 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, ретроспективний аналіз історій хвороб, наукова інтерпретація та виклад тексту).

5. Корніцька Г.В., Ільїн І.Є. Тривалість введення агоніста гонадотропін-рилізінг гормону: вплив на результати лікування методом екстракорпорального запліднення // Буковинський медичний вісник. - 2001. - № 2-3. - С. 103-104 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу).

6. Вовк І.Б., Ільїн І.Є. Сучасні підходи до профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників при лікуванні безплідності методом екстракорпорального запліднення // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 4. - C. 101-104 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, статистичний аналіз, наукова інтерпретація та виклад тексту).

7. Ільїн І.Є. Прогнозування синдрому гіперстимуляції яєчників методами варіаційної статистики та послідовного аналізу Вальда // Здоровье Женщины. - 2003. - № 2. - С. 71-75 .

8. Ильин И.Е., Веселовский В.В. Отсроченное введение овуляторной дозы ХГ в целях профилактики развития тяжелой формы СГЯ при лечении бесплодия методом ЭКО // Проблемы репродукции. - 1998. - № 6. - С. 43-45 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, ретроспективний аналіз історій хвороб, наукова інтерпретація та виклад тексту, підготовка до друку).

АНОТАЦІЯ

Ільїн І.Є. Профілактика синдрому гіперстимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2003.

Дисертація присвячена вирішенню питань підвищення ефективності прогнозування та профілактики виникнення тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ) - одного з найтяжчих ускладнень контрольованої гіперстимуляції яєчників при лікуванні безплідності методом екстракорпорального запліднення.

На підставі ретро- й проспективного клініко-статистичного аналізу 3437 ЕКЗ циклів, а також методу математичного моделювання встановлено частоту розвитку тяжкої форми СГЯ при лікуванні безплідності методом ЕКЗ в Україні, визначено основні чинники розвитку тяжкої форми СГЯ.

Розроблено діагностичні критерії прогнозу розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників, запропоновано алгоритм проведення контрольованої гіперстимуляції яєчників, модифіковано метод контрольованого дрейфу (МКД).

На підставі порівняльної оцінки ефективності методів періоперативного введення альбуміну та препаратів гідроксиетилкрохмалю з МКД показано, що ефективність перших двох методів профілактики розвитку СГЯ є недостатньою порівняно із МКД, який дозволяє не лише уникнути розвитку тяжкої форми синдрому гіперстимуляції яєчників, але й зберегти високу частоту вагітності в циклах екстракорпорального запліднення (41,7%).

Створений та впроваджений в практику охорони здоров'я комплекс прогностичних та профілактичних заходів дозволив знизити частоту розвитку тяжкої форми СГЯ при лікуванні безплідності методом ЕКЗ в п'ять разів - від 2% до 0,4%, а у групі високого ризику СГЯ - більше ніж у 7 разів.

Ключові слова: синдром гіперстимуляції яєчників, контрольована гіперстимуляція яєчників, екстракорпоральне запліднення, альбумін, гідроксиетилкрохмаль, метод контрольованого дрейфу.

АННОТАЦИЯ

Ильин И.Е. Профилактика синдрома гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2003.

Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности методов профилактики и прогнозирования тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) - одного из самых тяжелых осложнений контролируемой гиперстимуляции яичников при лечении бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения.

На основании ретро- и проспективного клинико-статистического анализа 3437 ЭКО циклов, а также метода математического моделирования установлена частота развития тяжелой формы гиперстимуляции яичников при лечении бесплодия методом ЭКО в Украине, определены основные факторы риска развития тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников.

Установлено, что основными факторами риска развития тяжелого СГЯ являются концентрация эстрадиола в крови и количество фолликулов диаметром более 12 мм. Определено, что концентрация эстрадиола более 18 нмоль/л и наличие более 30 фолликулов в обоих яичниках при проведении трансвагинального ультразвукового исследования в день предполагаемого назначения триггерной дозы человеческого хорионического гонадотропина свидетельствуют о вероятности развития тяжелого СГЯ более 62%.

В соответствии с этими критериями были отобраны 153 цикла ЭКО, которые были разделены на три группы высокого риска развития тяжелого СГЯ. В первую группу высокого риска, в которой профилактику СГЯ проводили методом периоперативного введения альбумина, отобрано 60 циклов, во вторую, где для профилактики использовался метод контролируемого дрейфа, отобран 51 цикл, и третью группу высокого риска составили 42 ЭКО цикла, где для профилактики применяли периоперативное введение препарата гидроксиэтилкрахмала.

На основе методов последовательного статистичного анализа Вальда проведен анализ клинической значимости четырнадцати диагностических критериев (возраст, профессия, группа крови, резус-фактор, аллергический фон, беременность в анамнезе, длительность бесплодия, нарушения менструального цикла, индекс массы тела, площадь поверхности тела, длина яичников, ширина яичников, допплерометрические параметры кровотока в строме яичников, количество использованных ампул препаратов ФСГ).

Эти диагностические критерии развития тяжелой формы гиперстимуляции яичников впервые классифицированы как фоновые и объединены в диагностическую таблицу, которая позволяет не только прогнозировать вероятность развития тяжелой формы СГЯ, но и оптимизировать процесс подбора начальной дозы препаратов ФСГ при проведении контролируемой гиперстимуляции яичников у пациенток с бесплодием при лечении методом экстракорпорального оплодотворения.

Рекомендован алгоритм проведения контролируемой гиперстимуляции яичников, модифицированный метод контролируемого дрейфа (МКД).

Доказано, что максимальная профилактическая эффективность метода контролируемого дрейфа отмечается при своевременном его начале, т.е. при достижении следующих критериев в процессе проведения контролируемой гиперстимуляции яичников: не менее 30% зрелых фолликулов (d > 15 мм), два из которых d > 18 мм из 30 визуализируемых (d > 12 мм) в обоих яичниках (методом трансвагинальной сонографии) и концентрация эстрадиола в крови более 18 нмоль/л.

Прекращение дрейфа и назначение триггерной дозы человеческого хорионического гонадотропина выполняются при снижении концентрации эстрадиола крови меньше 12 нмоль/л или остановке роста фолликулов.

На основании сравнительной оценки эффективности методов периоперативного введения альбумина и гидроксиэтилкрахмала с МКД показано, что периоперативное введение альбумина и гидроксиэтилкрахмала не отличается по клинической эффективности, и тяжелая форма СГЯ развивается соответственно у 13,3 и 11,9% пациенток с высоким риском этого осложнения, что объясняется подобным механизмом действия.

Установлено, что наиболее эффективным методом профилактики СГЯ является МКД. Этот метод позволяет не только избежать развития тяжелой формы гиперстимуляции яичников, но и сохранить высокую частоту беременности в циклах экстракорпорального оплодотворения (41,7%).

Разработанный и внедренный в практику здравоохранения комплекс прогностических и профилактических мероприятий позволил снизить частоту развития тяжелой формы СГЯ при лечении бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения в пять раз - с 2% до 0,4%, а в группе высокого риска развития СГЯ - в 7 раз.

Ключевые слова: синдром гиперстимуляции яичников, контролируемая гиперстимуляция яичников, экстракорпоральное оплодотворение, альбумин, гидроксиэтилкрахмал, метод контролируемого дрейфа.

ANNOTATION

Ilyin I.E. Prevention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome in in-vitro fertilization treatment. - Manuscript.

Thesis for a degree of candidate of medical sciences by specialty 14.01.01 - obstetrics and gynecology. - Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the Academy of medical Sciences of Ukraine, Kiev, 2003.

The dissertation is devoted to improve the efficiency of prevention and forecast of a severe ovary hyperstimulation syndrome (OHHS) - one of the most severe complications of a controlled ovary hyperstimulation in in-vitro fertilization(IVF) treatment of infertility.

The results of retro-and prospective clinical and statistical study of 3437 IVF cycles and a mathematical simulation have made it possible to establish the incidence of the development of a severe ovary hyperstimulation in IVF treatment of infertility in Ukraine and reveal the major causes of the syndrome.

Diagnostic criteria of prognosis of the development of severe OHSS were determined and an algorithm of the performance of controlled ovary hyperstimulation and a modified method of controlled drift (MCD) was presented.

A comparative study of the effect of preoperative infusion of albumine and hydroxyetil starch and that of MCD has shown that better results were obtained with MCD. This method allows to avoid a development of severe OHSS and keep high pregnancy rate (41.7%) in IVF cycles.

The developed method that covers some prognostic and preventing measures was introduced into the health care practice and resulted in 5 times reduction (from 2% to 0.4%) of the incidence of severe OHSS, in the high risk group 7 times reduction was observed.

Key words: ovarian hyperstimulation syndrome, controlled ovarian hyperstimulation, IVF, albumine, hydroxyetil starch, method of controlled drift.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

СГЯ -- синдром гіперстимуляції яєчників

ЕКЗ -- екстракорпоральне запліднення

УЗД -- ультразвукове дослідження

МКД -- метод контрольованого дрейфу

ХГЛ -- хоріонічний гонадотропін людини

ГнРГ -- гонадотропін-рилізінг гормон

КГЯ -- контрольована гіперстимуляція яєчників

аГн-РГ -- агоніст гонадотропін-рилізінг гормону

ГЕК -- гідроксиетилкрохмаль

Размещено на Allbest.ru

...