Регуляція процесів неоваскуляризації при лікуванні захворювань рогівки (експериментально-клінічне дослідження)

Дослідження впливу метаболітних препаратів, які покращують трофіку та регенерацію рогівки, на НР проведено на 35 хворих (36 очей) з виразками рогівки. Контрольну групу склали інших 24 хворих (25 очей) з виразками рогівки аналогічними за важкістю та перебігом запального процесу.

Введення в комплексне лікування препаратів та фізичних методів, які стимулюють регенерацію, епітелізацію і трофіку рогівки, значно підвищувало ефективність лікування. У хворих основної групи спостерігалося прискорення епітелізації рогівки та швидше розсмоктування інфільтрату порівняно з хворими контрольної групи. Васкуляризація виразки проходила швидше, що сприяло регенерації рогівкової строми і епітелізації виразки. Завершення васкуляризації виразкової поверхні у контрольній групі наступало на 18,21,5 день, а в основній групі - на 13,11,0 день (р<0,01). При цьому васкуляризація виразки ставала менш інтенсивною. Такий перебіг захворювання спостерігався у 21 хворого (22 очей).

В частині випадків (13 очей) під впливом проведеного лікування загоєння виразки наступало без її васкуляризації. Новоутворені судини на тлі лікування частково редукувалися. На момент закінчення лікування інтенсивність НР в основній групі (1,50,1 балів) була достовірно меншою (р<0,05), ніж в контрольній групі (2,00,1 бали). Площа НР в основній групі становила 22,31,7 мм2, в той час, як в контрольній - 36,12,2 мм2 (р<0,001).

Внаслідок проведеного лікування формувалися також менш інтенсивні помутніння рогівки. Так середня інтенсивність помутнінь в контрольній групі становила 7,0+/-0,4 балів, в основній групі - лише 5,4+/-0,5 балів (р<0,05). В результаті суттєво підвищувалась гострота зору хворих. Якщо при поступленні гострота зору в обох групах була, практично, однаковою (0,1+/-0,03 в основній групі і 0,12+/-0,03 в контрольній групі - р>0,05), то при виписці гострота зору в основній групі стала достовірно вищою (0,29+/-0,05) порівняно з контрольною групою (0,16+/-0,03) - р<0,05.

Таким чином, при лікуванні важких виразок рогівки при перших ознаках переходу процесу в торпідну форму і появі НР в комплексну терапію необхідно включати метаболітні препарати, які покращують трофіку і регенерацію. Таке лікування прискорює загоєння виразок рогівки з незначною або відсутньою її васкуляризацією. У важчих випадках застосування комплексної терапії стимулює також неоваскуляризацію рогівки, яка в таких випадках є необхідною складовою частиною регенераторного процесу.

Дослідження впливу місцевого застосування дексаметазону на НР проведено у 22 хворих (44 очей) з важкою формою трахоми і НР.

Традиційне лікування з використанням тетракциклінової мазі при м'якій формі трахоми було ефективним і достатнім. Рубці кон'юнктиви після початку лікування, які появилися в 12 очах, були ніжними, ледь помітними. Рогівка в запальний процес не втягувалася, її неоваскуляризації не спостерігалося.

За результатами наших спостережень лікування важкої форми трахоми з використанням в комплексній терапії інстиляцій дексаметазону не лише ефективно знижує прояви запалення, але й пригнічує НР. Так в результаті лікування рубці кон'юнктиви верхньої повіки і склепіння сформувалися в 7 очах, трихіаз - в 5 очах, помутніння рогівки - 4 очах. Виразки рогівки загоїлися на протязі 3 тижнів.

Після початку лікування НР зупинилася і до кінця лікування новоутворені судини частково запустіли, а у 19 очах з 44 зникла повністю. В результаті довжина лімбу в годинах, захопленого новоутвореними судинами зменшилася з 4,30,5 год. до 1,60,4 год. Інтенсивність неоваскуляризації зменшилася з 2,50,2 до 1,10,1 балів.

Порівняльне дослідження ефективності кортикостероїдів та нестероїдних протизапальних препаратів для пригнічення НР проводилося у 51 хворих (51 око) з захворюваннями рогівки, які супроводжувалися її неоваскуляризацією (основна група). Серед цих хворих 20 було з рогівково-склеральним пораненням, 15 - з хімічними опіками кон'юнктиви та рогівки (9 з опіками середньої важкості, 6 - з важкими опіками) і 16 хворих з виразками рогівки різної етіології. Контрольною групою служили 40 хворих (40 очей) з НР на тлі проникаючого поранення (20 хворих), опіків (10 хворих) і виразок рогівки (10 хворих). В комплексному лікуванні цих хворих замість наклофу застосовували інстиляції 0,1% дексаметазону - стероїдного протизапального препарату.

Ефективність наклофу в пригніченні НР виявилася вищою, ніж ефективність дексаметазону. Так у хворих основної групи з рогівково-склеральним пораненням вростання судин не наступило у 5 хворих (25%), новоутворені судини не захопили всієї довжини рогівкової рани у 10 хворих (50%) і захопили всю ділянку поранення лише у 5 хворих (25%) в той час, як у хворих контрольної групи лише у 2 хворих (10%) не спостерігалося вростання судин у рогівку, у 6 хворих (30%) судини не проросли до “вершини” поранення і у 12 (60%) - захопили всю ділянку рогівково-склерального поранення.

У хворих з опіками і виразками рогівки основної групи в результаті проведеного лікування інтенсивність неоваскуляризації рогівки стала меншою, ніж у хворих контрольної групи. Виражена неоваскуляризація рогівки спостерігалася у 3 хворих (10%), середньої ступені - у 18 (58%) і слабої - у 10 хворих (32%). В контрольній групі виражена неоваскуляризація спостерігалася у 5 хворих (25%), середньої ступені - у 11 хворих (55%) і слабої - у 4 хворих (20%).

Таким чином, наклоф не лише ефективно пригнічує неоваскуляризацію рогівки, але й добре переноситься хворими з різноманітною патологією рогівки, має виражений протизапальний і знеболюючий ефекти. Завдяки відсутності побічних дій його можна рекомендувати для лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією на всіх стадіях патологічного процесу.

Дослідження впливу кисневих ванночок на НР проводилося на 17 хворих (34 очей) з НР, викликаною користуванням контактними лінзами. Контрольну групу склали 15 хворих (30 очей) з НР, викликаною користуванням контактними лінзами, де прводилися відміна користування контактними лінзами, застосування дезинфікуючих засобів, препаратів для покращання трофіки рогівки без кисневих аплікацій.

У контрольній групі регрес новоутворених судин починався на 4-5 день лікування. На 14 день новоутворені судини зникли у 2 хворих (4 очей), залишилися в межах лімбу у 6 хворих (12 очей). У 5 хворих (10 очей) довжина судин становила від 1 до 3 мм і у 2 хворих (4 очей) площа неоваскуляризації не змінилася. Час лікування в останніх 2 випадках довелося продовжувати до 1 місяця. На 14-й день спостереження довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, становила 3,51,8 годин. Інтенсивність НР становила 0,90,1 бала. Рогівка переставала фарбуватися на 2,60,6 день лікування. Суб'єктивні прояви захворювання (різь в очах, зорова втома, світлобоязнь) зникали на 8,41,1 день.

В основній групі регрес новоутворених судин відмічався вже з 3-го дня лікування і до 14-го дня, коли в більшості випадків закінчувалося лікування, новоутворені судини зникли (16 випадків, 32 очей), або залишалися в межах лімбу (8 випадків, 16 очей). В результаті довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, на 14-й день лікування становила 2,10,8 годин. Лише в одному випадку площа неоваскуляризації не змінилася. Інтенсивність НР у цій групі становила 0,50,0 бала.

На основі приведених результатів можна стверджувати, що НР, викликана користуванням контактними лінзами, зустрічається частіше у пацієнтів, які користуються контактними лінзами з низькою проникністю кисню. Це підтверджує положення про ішемічну природу ангіогенезу, ініційованого контактними лінзами. Ванночкові аплікації кисню достовірно пригнічують НР, викликану користуванням контактними лінзами.

Вивчення ефективності коагуляції новоутворених судин рогівки на НР проводилося в двох групах. В першій групі (11 хворих, 12 очей) коагуляція новоутворених судин рогівки проводилася як самостійна процедура. В другій групі (12 хворих, 12 очей) коагуляція проводилася на тлі активного лікування захворювання, яке викликало НР.

Через 7-10 днів у хворих першої групи в частині прокоагульованих судин, в яких після процедури кровоток був відсутній, спостерігалося відновлення руху еритроцитів. У хворих другої групи теж спостерігався аналогічний процес, але в меншій мірі. В результаті через 2 тижні після проведеної процедури у хворих першої групи довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, становила, в середньому, 3,30,3 години, в той час як у хворих другої групи - 2,30,2 години.

Комплексне лікування не лише сприяло регресу новоутворених судин, але й епітелізації рогівки та її просвітлінню, що забезпечувало досягнення кращих функціональних результатів.

Таким чином, коагуляція судин рогівки приводить до ефективного припинення їх функціонування. Однак, у випадку коагуляції як самостійної процедури через 7-10 днів спостерігається відновлення кровотоку по цих судинах. Коагуляція судин, проведена на тлі активного патогенетично спрямованого медикаментозного лікування, приводить до стійкого регресу НР.

Вивчення впливу трансплантації амніотичної оболонки як самостійної операції та в комбінації з трансплантацією лімбу на НР проводилося у 18 хворих з важкими опіками очей та виразковими кератитами різної етіології. Контрольну групу склали 18 хворих з аналогічними по важкості і перебігу опіками очей та виразковими кератитами.

Вже на другий день після перенесеної трансплантації більшість хворих як з виразками, так і з опіками відмічали суб'єктивне покращання, яке проявлялося зменшенням світлобоязні, сльозотечі та болю. Епітелізація рогівки поверх трансплантата амніотичної оболонки починалося, в середньому, на 3,80,3 день після операції і завершувалося при виразках рогівки на 10,61,2 день, а при опіках - на 14,51,5 день після операції. Одночасно спостерігалося розсмоктування запального інфільтрату рогівки. У випадках виразок НР після проведеної операції у всіх випадках зупинялася - дальшого проростання судин у рогівкову строму не спостерігалося. При опіках очей НР в ділянці трансплантату не наступала, а в інших ділянках - значно сповільнювалася. Інтенсивність НР теж була меншою, ніж в контрольній групі. Через місяць новоутворені судини починали частково запустівати.

У віддаленому періоді (після 3-го місяця) спостерігалося значне просвітління рогівки. Трансплантат амніотичної оболонки, який раніше відрізнявся сіруватим відтінком і чіткими краями, в цей час при обстеженні на щілинній лампі не візуалізувався. Новоутворені судини в значній мірі редукувалися. Так, якщо площа НР до операції становила в середньому 6,21,0 мм2, то через 4 місяці після операції - лише 3,30,5 мм2. В контрольній групі площа НР на тлі консервативної терапії змінилася з 5,90,6 перед початком лікування до 7,21,1 мм2 на 4 місяць спостереження. Частина новоутворених судин запустіла. В результаті довжина лімбу, захоплена новоутвореними судинами зменшилася з 7,10,6 до 3,80,4 год. (р<0,05), в той час, як в контрольній групі довжина лімбу, захоплених новоутвореними судинами дещо збільшилась з 6,80,6 до 7,30,7 год. (р>0,05).

Інтенсивність НР в основній групі знижувалась за рахунок зупинки НР і редукції новоутворених судин. Так середня інтенсивність НР, виражена в балах до операції становила 2,30,3 бали, через 4 місяці після операції - 1,20,2 бали (р<0,05). В контрольній групі інтенсивність НР переважно посилювалась: до початку лікування інтенсивність НР становила 2,20,3 балів і через 4 місяці після лікування - 2,50,3 балів (р>0,05).

Особливий інтерес представляє НР у хворих, яким трансплантацію амніотичної оболонки комбінували з автотрансплантацією лімбу. В квадранті, де проводилася трансплантація лімбу, епітелізація рогівки поверх амніотичної оболонки проходила за рахунок донорських епітеліальних клітин рогівкового типу. НР в цій ділянці не наступала. В тій частині рогівки, де трансплантація лімбу не проводилася, дефіцит лімбального епітелію приводив до кон'юнктивізації рогівки і її неоваскуляризації. Ефективною також була операція трансплантації амніотичної оболонки в комбінації з автотрансплантацією лімбу і кон'юнктиви. За рахунок автотрансплантата кон'юнктиви відновлювалося живлення пошкодженої ділянки рогівки, що сприяло нормалізації порушеної трофіки, епітелізації і регенерації рогівкової строми. В результаті НР в цій ділянці була мінімальною.

Таким чином, трансплантація амніотичної оболонки у вигляді реконструкції поверхні ока достовірно пригнічує НР у хворих з виразковими кератитами і опіками очей, а також створює умови для швидкої епітелізації рогівки поверх трансплантата амніотичної оболонки. ТАО може бути рекомендована, як патогенетичний метод лікування хворих з дефіцитом лімбального епітелію, персистуючим епітеліально-стромальним дефектом рогівки і НР. У випадку повної відсутності рогівкового епітелію операцію необхідно комбінувати з трансплантацією лімбу.

Схема патогенетично-спрямованої терапії захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією. На основі розробленої нами патогенетичної класифікації НР ми визначили основні напрямки лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією. Так, при неоваскуляризації, викликаній деструктивними процесами (виразка рогівки, проникаюче поранення або глибокий опік рогівки) на першому місці після виключення причинних факторів в лікуванні цих захворювань стоять метаболітні препарати, які покращують трофіку і регенерацію рогівки; при НР, викликаній дефіцитом лімбального епітелію та персистуючим епітеліально-стромальним дефектом лікувальні заходи в першу чергу повинні бути спрямовані на забезпечення швидкої епітелізації та загоєння епітеліально-стромального дфефекту рогівки в тому числі з використанням трансплантації амніотичної оболонки і трансплантацією лімбу; при неоваскуляризації, викликаній імунологічним конфліктом (наприклад, реакція відторгнення рогівкового трансплантата), основним напрямком у лікуванні є застосування кортикостероїдів і імуносупресорів.

Враховуючи те, що в багатьох випадках механізм НР є змішаним (дефіцит лімбального епітелію і глибока деструкція при опіках, імунологічні порушення і персистуючий епітеліально-стромальний дефект при герпетичних виразках тощо), лікування цих захворювань повинно бути комплексним з врахуванням всіх патогенетичних факторів. На тлі комплексного лікування застосовуються методи специфічної супресії НР: стероїдні і нестероїдні препарати, гепарин, як модулятор ангіогенезу, кріо-, термо- і лазеркоагуляція новоутворених судин (табл. 5).

Таким чином на основі вичених патогенетичних механізмів НР розроблено систему патогенетично орієнтованих методів регуляції НР при лікуванні її захворювань. Прямі методи супресії НР повинні проводитися лише на тлі комплексного лікування.

Аналіз ефективності застосування системи патогенетично орієнтованих підходів для регуляції НР при лікуванні її захворювань проведено у 202 хворих (246 очей) з патологією рогівки, яка супроводжувалася її неоваскуляризацією. Серед них з виразковими кератитами різної етіології було 73 хворих (74 очей), з опіками очей 44 хворих (45 очей), з рогівково-лімбальними проникаючими пораненнями 26 хворих (26 очей), з важкою формою трахоми 22 хворих (44 очей), з дегенераціями рогівки різного генезу 14 хворих (17 очей), після кератопластики з приводу васкуляризованого більма і з явищами відторгнення рогівкового трансплантата 6 хворих (6 очей), з неоваскуляризацією рогівки, викликаною користуванням контактними лінзами 17 хворих (34 очей). У всіх хворих спостерігалася активна неоваскуляризація рогівки різної інтенсивності і площі. Контрольною групою служили 140 хворих (157 очей) з НР на тлі виразки рогівки (46 хворих, 47 очей), проникаючого поранення (26 хворих, 26 очей), опіків (31 хворий, 31 око), після кератопластики (6 хворих, 6 очей), дегенерацій рогівки (16 хворих, 17 очей), внаслідок користування контактними лінзами (15 хворих, 30 очей), які отримували загальноприйняте в таких випадках лікування.

Таблиця 5

Система патогенетично-орієнтованих напрямків лікування неоваскуляризації рогівки

В результаті комплексного лікування застосованого з урахуванням патогенетичних особливостей НР у 56 випадках (у хворих з НР, викликаною користуванням контактними лінзами та у хворих з дегенерацією рогівки) новоутворені судини запустіли повністю і зникли вже на момент закінчення лікування. В 63 випадках інтенсивність та площа НР до кінця лікування значно зменшилися. У 115 випадках НР зупинилася і далі не прогресувала.

В інших 32 випадках, які відрізнялися особливою важкістю перебігу та важкими деструктивними змінами в рогівковій стромі (важкі опіки очей, виразки рогівки), НР під впливом проведеного лікування прогресувала і захоплювала деструктивно змінену частину рогівки. НР в таких випадках сприяла позитивному перебігу захворювання (розсмоктуванню запального інфільтрату, регенерації ділянки деструкції рогівки, зменшенню запальних проявів). Разом з тим інтенсивність НР в цих випадках була меншою, ніж перед початком лікування і меншою, ніж в контрольній групі.

Після завершення патологічного процесу на протязі від 1 до 3 місяців у всіх випадках спостерігалася редукція новоутворених судин. Однак, в групі хворих, яким застосовувалося патогенетично спрямоване лікування для пригнічення НР, таке запустіння судин було більш вираженим. В результаті через 3 місяці після завершення лікування довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, в контрольній групі становила 5,60,2 год., а в основній групі - лише 2,60,1 год.; площа НР в контрольній групі становила 36,21,8 мм2, в той час, як в основній - 21,91,1 мм2. В цей час інтенсивність НР в контрольній групі становила 1,70,1 бала, а в основній - 1,10,1 бала.

Внаслідок проведеного лікування не лише зменшувалася інтенсивність та площа неоваскуляризації рогівки, але й формувалися менш інтенсивні помутніння рогівки, що приводило до суттєвого підвищення гостроти зору. Так, при практично однаковій гостроті зору в основній і контрольній групах до лікування, після лікування середня гострота зору в контрольній групі становила 0,210,02, а в основній - 0,350,03.

На основі проведених досліджень можна зробити висновок, що система комплексного патогенетично спрямованого лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією, не тільки ефективно пригнічує неоваскуляризацію рогівки, що проявляється зупинкою вростання судин, повною або частковою редукцією новоутворених судин, зменшенням інтенсивності і площі неоваскуляризації, але й сприяє позитивному перебігу патологічного процесу і покращанню функціональних результатів лікування.

ВИСНОВКИ

Неоваскуляризація рогівки супроводжує ряд різноманітних захворювань. У 60% хворих з запальними захворюваннями рогівки розвивається неоваскуляризація рогівки. Хоч у ряді випадків неоваскуляризація сприяє подоланню інфекції, попередженю виразкування і розмякшення рогівкової строми, її негативні сторони (втрата “імунної привілеї”, ризик відторгнення рогівкового трансплантата, втрата рогівкою прозорості, косметичний дефект, сприяння відкладення ліпідів та ін.) набагато переважають. Незважаючи на чисельні дослідження, патогенез неоваскуляизації рогівки залишається вивченим недостатньо, а її лікування - малоефективним. Не досліджено значення пошкодження різних ділянок поверхні ока для виникнення неоваскуляризації, роль факторів порушеного метаболізму у розвитку неоваскуляризації рогівки, особливості неоваскуляризації рогівки при деструктивних змінах різної важкості. Не вивчена ефективність ряду лікувальних заходів, спрямованих на регуляцію неоваскуляризації рогівки.

Розроблені нами моделі рогівково-кон'юнктивального опіку, стерильної виразки рогівки, проникаючого поранення лімба і рогівки дають можливість вивчити етіо-патогенетичні особливості неоваскуляризації рогівки, а також дослідити ефективність лікувальних заходів, спрямованих на пригнічення неоваскуляризації рогівки. Модель центрального ізольованого опіку рогівки дозволяє розмежувати етап проростання новоутворених судин до ангіогенного стимулу і етап неоваскуляризауії як складової частини регенерації рогівки.

Доповнені уявлення, що неоваскуляризація незміненої частини рогівки і деструктивно зміненої частини, викликаної важким центральним опіком, є різними етапами патологічного процесу. Перший етап - це час, на протязі якого судини проростають до місця деструкції рогівки, і другий етап - період неоваскуляризації пошкодженої частини рогівки. При центральному ізольованому опіку рогівки важкої ступені швидкість вростання судин на першому етапі склала 0,31 мм/добу, а на другому - 0,11 мм/добу. На другому етапі при важкому деструктивному процесі НР сприяє епітелізації, загоєнню рогівки, розсмоктуванню набряку і запальної інфільтрації.

Вперше розроблений нами комплекс клінічних критеріїв неоваскуляризації рогівки (відношення неоваскуляризації до ділянки деструкції рогівки, час початку і завершення неоваскуляризації цієї ділянки, швидкість, інтенсивність і площа неоваскуляризації, а також зупинка вростання судин і редукція новоутворених судин) дає можливість об'єктивно оцінити усі параметри неоваскуляризації рогівки.

5. Пригнічення неоваскуляризації рогівки шляхом коагуляції новоуторених судин при центральних ізольованих опіках рогівки середнього ступеню не погіршує перебігу опікового процесу (спостерігається просвітління рогівки, площа неоваскуляризації рогівки у 10 разів менша, ніж у контрольній групі, а інтенсивність неоваскуляризації - у 2 рази менша), а при важких опіках - приводить до погіршання перебігу опікового процесу зі сповльненою епітелізацією, стоншенням рогівки і у 20% - з її перфорацією. Коагуляція судин в останньому випадку приводить лише до короткочасної зупинки вростання судин.

6. Пошкодження рогівкового, особливо лімбального епітелію приводить до виникнення синдрому “дефіциту лімбального епітелію” і, як наслідок, - до неоваскуляризації рогівки. Пошкодження кон'юнктиви (у вигляді висікання перилімбальної її частини або важкого опіку) на тлі опіку рогівки викликає різке порушення життєдіяльності рогівки і виникнення персистуючого епітеліально-стромалного дефекту, що приводить до вираженої неоваскуляризації рогівки.

Патогенетичне значення пошкодження лімбального епітелію у розвитку неоваскуляризації рогівки підтверджує достовірне підвищення активності колагеназ, які мають безпосереднє відношення до механізму міграції ендотеліоцитів і неоваскуляризації рогівки, в епітелії на 7-й день після пошкодження лімбального епітелію (на 65%) у порівнянні з таким же показником після пошкодження централної частини рогівкового епітелію (на 42%).

7. При захворюваннях рогівки, які супроводжуються її деструкцією, метаболічними компонентами, які запускають увесь каскад процесів утворення нових судин, є молочна кислота (її концентрація у сльозі хворих з активною неоваскуляризацією рогівки збільшилась на 46%) і її попередник - піруват, концентрація якого у сльозі зменшилась на 32%.

8. Запропонована робоча класифікація НР з урахуванням важливих факторів у механізмі розвитку цього патологічного процесу при різноманітних захворюваннях: 1) неоваскуляризація при глибокій деструкції рогівки; 2) неоваскуляризація, яка виникає внаслідок дефіциту лімбального епітелію і персистуючого епітеліально-стомального дефекта рогівки і 3) неоваскуляризація, яка виникає внаслідок імунологічного конфлікту. Така класифікація є основою для патогенетично спрямованого лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією.

9. Встановлено, що метаболітні препарати, які покращують трофіку і регенерацію, є засобом регуляції неоваскуляризації рогівки. При захворюваннях рогівки, які супроводжуються деструктивними процесами середнього ступеню, застосування препаратів метаболітної дії прискорюють загоєння епітеліально-стромальних дефектів рогівки з незначною неоваскуляризацією або її відсутністю (інтенсивність і площа неоваскуляризації в основній групі приблизно у 1,5 раза менша, ніж у контрольній групі). У хворих з вираженою деструкцією рогівки вказане лікування стимулює неоваскуляризацію, яка у таких випадках є необхідною складовою частиною регенереції. При експериментальних ізольованих опіках рогівки середньої важкості субкон'юнктивальні ін'єкції гепарину приводять до зниження швидкості НР на 0,1 мм/добу у порівнянні з контролем, а при важких опіках - до її прискорення на 0,1 мм/добу.

10. Циклоспорин А при місцевому застосуванні пригнічує неоваскуляризацію рогівки на моделі її асептичного запалення. Більш виражений ангіостатичний ефект спостерігається при комбінації циклоспорину і дексаметазону. Середня швидкість вростання судин у рогівку у контролі становила 0,32 мм/добу, при застосуванні циклоспорина - 0,21 мм/добу, а у випадку застосування циклоспорину і дексаметазону - 0,18 мм/добу. Ангіостатичний ефект нестероїдних (наклоф) і стероїдних (дексаметазон) протизапальних препаратів, вивчений на моделі проникаючого корнео-склерального поранення, а також у хорих з проникаючими пораненнями, виразками рогівки і опіками, практично, однаковий. Однак, інстиляції дексаметазону у більшій мірі погіршують силу загоєння рогівкової рани, ніж інстиляції наклофу. Тиск, який викликав розрив рогівкової рани в експерименті, при інстиляції дексаметазону на 18% вищий, ніж при інстиляції наклофу.

11. Патогенетичним методом пригнічення неоваскуляризації рогівки, викликаної користуванням контактними лінзами, є оксигенотерапія у вигляді кисневих аплікацій. У результаті оксигенотерапії довжина лімбу, захопленого, новоутвореними судинами, зменшилась в 1,7 разів у порівнянні з контрольною групою, а інтенсивність неоваскуляризації зменшилась в 1,8 разів.

12. Лікування, спрямоване на безпосереднє пригнічення неоваскуляризації рогівки (коагуляція судин, застосування стероїдних і нестероїдних протизапальних препаратів, циклоспорину А), можна застосовувати лише на тлі комплексної терапії основного захворювання. Через три місяці після коагуляції судин на тлі комплексного патогенетично спрямованого лікування довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, і інетнсивність неоваскуляризації зменшились приблизно у 1,4 разів у порівнянні з контроьною групою.

13. Ефективним методом хірургічного лікування захворювань поверхні ока (опіки, травматичні пошкодження, виразки рогівки тощо) і пригнічення неоваскуляризації рогівки, яка спостерігається при цьому, є трансплантація амніотичної оболонки у вигляді реконструктивної операції.

У хворих з дефіцитом лімбального епітелію, персистуючим епітеліально-стромальним дефектом і неоваскуляризацією рогівки під впливом трансплантації амніотичної оболонки площа неоваскуляризації зменшилась на 34%, у той час, як у контрольній групі, навпаки, незначно збільшилась. У випадку повної відсутності рогівкового епітелію операцію трансплантації амніотичної оболонки необхідно комбінувати з трансплантацією лімба.

На основі розробленої нами патогенетичної класифікації неоваскуляризації рогівки ми визначили основні напрямки лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією. При неоваскуляризації, викликаній деструктивними процесами на першому місці, після виключення причинних факторів, з метою пригнічення неоваскуляризації рогівки використовують метаболітні препарати; при дефіциті лімбального епітелію та персистуючому епітеліально-стромальному дефекті лікувальні заходи повинні бути спрямовані на забезпечення швидкої епітелізації та загоєння епітеліально-стромального дефекту рогівки, зокрема з використанням трансплантації амніотичної оболонки і лімба; при неоваскуляризації, викликаній імунологічним конфліктом, основним напрямком у лікуванні є застосування стероїдних і нестероїдних протизапальних препаратів та імуносупресорів. На тлі комплексного патогенетично спрямованого лікування застосовуються засоби прямого пригнічення неоваскуляризації рогівки.

Запропонована нами система патогенетично орієнтованих методів регуляції неоваскуляризації рогівки при лікуванні її захворювань проявляється зупинкою вростання судин (у 43%), повною (у 23%) або частковою (у 21% випадків) редукцією новоутворених судин, зменшенням інтенсивності та площі неоваскуляризації. Через 3 місяці після завершення лікування довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, була у 2,2 рази меншою, площа неоваскуляризації - в 1,7 і інтенсивність неоваскуляризації рогівки - у 1,5 разів меншою. Застосована система лікування сприяє також позитивному перебігу захворювань рогівки і покращанню функціональних результатів: гострота зору в основній групі підвищилась на 14%.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Новицький І.Я. Ефективність пригнічення неоваскуляризації рогівки інстиляціями циклоспорину-А і дексаметазону в експерименті // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. - 1999. - №1. - С. 33-35.

2. Новицький І.Я. Неоваскуляризація рогівки та методи її пригнічення // Офтальмол. журн. - 1999. - №4. - С. 235-239.

3. Новицький І.Я. Вплив гепарину на неоваскуляризацію рогівки при її ізольованих опіках в експерименті // Офтальмол. журн. - 2001. - №1. - С. 82-83.

4. Новицький І.Я., Смаль Т.М. Порівняння впливу інстиляцій діклофенаку та дексаметазону на загоєння проникаючого поранення і неоваскуляризацію рогівки в експерименті // Офтальмол. журн. - 2001. - №2. - С. 75-78.

5. Новицький І.Я., Сарахман М.М., Смаль Т.М. Трансплантація амніотичної оболонки як реконструкція рогівкової поверхні на експериментальних моделях, що супроводжуються неоваскуляризацією рогівки // Офтальмол. журн. - 2001. - №3. - С. 97-100.

6. Новицький І.Я. Обгрунтування застосування дексаметазону в комплексному лікуванні неоваскуляризації рогівки при трахомі // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. - 2001. - №3. - С. 111-114.

7. Новицький І.Я., Сарахман М.М. Порівняння впливу трансплантації амніону як біологічного покриття і як реконструктивної операції на перебіг експериментального опіку рогівки // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. - 2001. - №4. - С. 15-18.

8. Новицький І.Я. Методи оцінки неоваскуляризації рогівки // Офтальмол. журн. - 2001. - №6. - С. 57-60.

9. Новицький І.Я., Кравець Л.Й., Міхель В.Д., Смаль Т.М. Значення препаратів, які покращують трофіку і регенерацію, в лікування виразкових кератитів з неоваскуляризацією рогівки // Офтальмол. журн. - 2002. - №1. - С. 9-12.

10. Новицький І.Я., Смаль Т.М. Неоваскуляризація рогівки, зумовлена експериментальною виразкою, та її пригнічення під впливом трансплантації амніотичної оболонки // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. - 2002. - №1. - С. 11-15.

11. Новицький І.Я., Сарахман М.М. Роль пошкодження рогівкового епітелію і кон'юнктиви у розвитку неоваскуляризації рогівки // Офтальмол. журн. - 2002. - №4. - С. 50-53;

12. Новицький І.Я. Вивчення впливу наклофу на перебіг захворювань рогівки з її васкуляризацією //Лекарства - человеку. - Харьков. - 2002. - Т. XVII. - C. 284-286.

13. Новицький І.Я., Собчук А.Б. Неоваскуляризація рогівки, викликана користуванням контактними лінзами. Ефективність оксигенотерапії // Офтальмол. журн. - 2003. - №1. - С. 34-36.

14. Новицький І.Я. Патогенетична класифікація неоваскуляризації рогівки // Львівський медичний часопис. - 2003. - №1. - С. 82-84.

15. Новицький І.Я. Ефективність патогенетично орієнтованих методів пригнічення неоваскуляризації рогівки при лікуванні її захворювань // Практична медицина. - 2003. - №2. - С. 60-62.

16. Новицький І.Я. Патогенетичні підходи в лікуванні захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією // Офтальмол. журн. - 2003. - №2. - С. 34-37.

17. Новицький І.Я. Вплив трансплантації амніотичної оболонки на неоваскуляризацію рогівки // Офтальмол. журн. - 2003. - №3. - С. 70-73.

18. Новицький І.Я. Дослідження метаболічних компонентів у механізмі регуляції неоваскуляризації рогівки // Практична медицина. - 2003. - №3. - С. 82-85.

19. Новицький І.Я., Смаль Т.М. Спосіб моделювання стерильної виразки рогівки. Пат. 38672 А Україна, МКВ9 А61F9/00. №2000084857; заявлено 15.08.2000; Опубл. 15.05.2001, Бюл. №4.

20. Новицький І.Я., Сарахман М.М., Смаль Т.М. Спосіб фіксації трансплантата амніонової оболонки до рогівки. Пат. 46208 А Україна, МКВ9 А61F9/00. №2000116430; заявлено 14.11.2000; Опубл. 15.05.2002, Бюл. №5.

21. Новицький І.Я. Спосіб визначення площі неоваскуляризації рогівки. Пат. 46545 А Україна, МКВ9 А61В5/107. №2001085666; заявлено 09.08.2001; Опубл. 15.05.2002, Бюл. №5.

22. Новицький І.Я. Невідкладні стани в офтальмології // Невідкладні стани: навчальний посібник. - Львів, 2003. - С. 699-704.

23. Новицький І.Я. Пригнічення васкуляризації рогівки при її пошкодженнях інстиляціями циклоспорину і дексаметазону // Матеріали наук.-практ. конф., присв. 25-річчю Львівської МКЛШМД . - Львів, 1997. - С. 147.

24. Новицький І.Я. Ангіостатичний ефект місцевого застосування циклоспорину при пошкодженнях рогової оболонки // Тези доп. Х міжнар. офтальмол. симп. Одеса-Генуя. - Одеса, 1997. - С. 200-201.

25. Новицький І.Я. Гепарин як модулятор ангіогенезу при експериментальних опіках очей // Тези наук.-практ. конф. офтальмол., присв. 90-річчю акад. Н.О. Пучковської. - Одеса. - 1998. - С. 149-151.

26. Новицький І.Я. Кравець Л.Й., Смаль Т.М., Огюн О. Ефективність очних крапель вітацік в комплексному лікуванні опіків очей // Тези доп. наук.-практ. конф. офтальмол., присв. 90-річчю акад. Н.О. Пучковської. - Одеса, 1998. - С. 151-153.

27. Кравець Л.Й., Новицький І.Я., Міхель В.Д. Значеня стимуляції трофіки та регенерації у лікуванні важких кератитів // Тези ІІ Українсько-Польської конф. з офтальмології. - Київ, 1999. - С. 192.

28. Новицький І.Я., Сарахман М.М. Вплив пересадки амніону на неоваскуляризацію рогівки при її опіку в експерименті // Тези доп. наук. конф. офтальмол., присв. 125-річчю з дня народження акад. В.П.Філатова. - Одеса, 2000. - С. 248-250.

29. Novytskyj I, Sarakhman M, Smal T. Efficacy of amnion membrane transplantation for experimental models of corneal pathology accompanying with neovascularization // Abstracts of International conf. “The application of amniotic membrane in ophthalmology”. - Warsaw, 2000. - P. 39.

30. Новицький І.Я., Смаль Т.М. Використання наклофу в лікуванні проникаючого поранення і неоваскуляризації рогівки в експерименті // Тези доп. ХІІ міжнар. Одеса-Генуя офтальмол. симп. “Хірургічне та медикаментозне відновлення зору”. - Одеса, 2001. - С. 50-51.

31. Сарахман М.М., Новицький І.Я. Вплив пересадки амніотичної мембрани на перебіг важкого опіку в експерименті // Тези ХІІ міжнар. Одеса-Генуя офтальмол. симп. “Хірургічне та медикаментозне відновлення зору”. - Одеса. - 2001. - С. 61-62.

32. Смаль Т.М., Новицький І.Я. Експериментальне дослідження ефективності трансплантації амніотичної оболонки в лікуванні стерильної виразки рогівки. Тези доп. ХІІ міжнар. Одеса-Генуя офтальмол. симп. “Хірургічне та медикаментозне відновлення зору”. Одеса - 2001. - С. 68-69.

33. Новицький І.Я. Застосування інстиляцій наклофу в лікуванні захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією // Гігієнічні проблеми сучасного суспільства. - Львів, 2001. - С. 94-96.

34. Кордонець І.Г., Абашина Н.М., Новицький І.Я., Мартінек Н.А., Ковальська М.П., Юревич В.Р., Бушуєва О.В. Ефективність нових препаратів в лікуванні запальних процесів переднього відтинку ока (експериментальне дослідження) // Гігієнічні проблеми сучасного суспільства. - Львів, 2001. - С. 88-89.

35. Новицький І.Я., Сарахман М.М., Смаль Т.М. Трансплантація амніотичної оболонки як реконструкція рогівкової поверхні у хворих з опіками та стерильними виразками // Тези доп. Х з'їзду офтальмологів України. - Одеса, 2002. - С. 252-253.

36. Смаль Т.М., Новицький І.Я., Качмарик О.Р. Трансплантація амніотичної оболонки в лікуванні неінфекційних захворювань рогівки // Тези доп. 64-ї студ. наук. конф. - Львів, 2003. - С. 188-189.

37. Сарахман М.М., Новицький І.Я., Грицишин О.І., Козак О.Р. Клінічна ефективність трансплантації амніотичної оболонки при важких опіках очей // Тези доп. 64-ї студ. наук. конф. - Львів, 2003. - С. 189-190.

38. Новицький І.Я. Пригнічення неоваскуляризації рогівки під впливом трансплантації амніотичної оболонки // Тези науково-практичної конференції з міжнародною участю “Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині”. 17-18 вересня. - Одеса, 2003. - С. 67.

рогівка неоваскуляризація лікування

АНОТАЦІЯ

Новицький І.Я. Регуляція процесів неоваскуляризації при лікуванні захворювань рогівки (експериментально-клінічне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.18 - очні хвороби. - Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, Одеса, 2004.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією, шляхом застосування патогенетично обгрунтованих фармакологічних, фізичних і хірургічних методів, які регулюють процеси неоваскуляризації. Досліджено особоливості неоваскуляризації рогівки при деструктивних процесах різного ступеню і локалізації. Розкрито патогенетичне значення пошкоджень різних ділянок поверхні ока у розвитку неоваскуляризації рогівки, а також значення порушення метаболічних компонентів для виникнення цього ускладнення. Запропоновано систему критеріїв та методів оцінки неоваскуляризації рогівки, які забезпечують її об'єктивність, а також патогенетичну класифікацію цього патологічного процесу. На основі експериментально обгунтованих методів регуляції процесів неоваскуляризації рогівки запропоновано систему патогенетично спрямованого лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією.

Ключові слова: захворювання рогівки, неоваскуляризація рогівки, патогенез неоваскуляризації, методи оцінки неоваскуляризації рогівки, регуляція неоваскуляризації, лікування.

АННОТАЦИЯ

Новицкий И.Я. Регуляция процессов неоваскуляризации при лечении заболеваний роговицы (экспериментально-клиническое исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.18 - глазные болезни. - Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П.Филатова АМН Украины, Одесса, 2004.

Экспериментальные исследования, проведенные на 225 кроликах (450 глаз), посвящены изучению некоторых сторон патогенеза и особенностей неоваскуляризации роговицы, а также обоснованию применения лечебных мероприятий, направленных на регуляцию этого процесса. Биохимические исследования концентрации метаболитов проводилось в слезе 42 больных (42 глаза) c активной неоваскуляризацией роговицы, контрольную группу составили 16 больных (16 глаз). В клинической части на 202 больных (246 глаз) проводилось изучение эффективности методов, направленных на регуляцию процессов неоваскуляризаци роговицы, при лечении ее заболеваний. Контрольную группу составили 140 больных (157 глаз).

Для экспериментальных исследований мы использовали разработанные нами модели роговично-конъюнктивального ожога, стерильной язвы роговицы и проникающего лимбально-роговичного ранения, что дало возможность исследовать этиопатогенетические особенности неоваскуляризации роговицы. Повреждение роговичного, особенно лимбального эпителя, приводит к возникновению синдрома “дефицита лимбального эпителия” и неоваскуляризации роговицы. При повторной десквамации лимбального эпителия наблюдается значительное повышение концентрации протеиназ, имеющих непосредственное отношение к механизму миграции эндотелиоцитов. Повреждение конъюнктивы на фоне ожога роговицы приводит к возникновению эпителиально-стромального дефекта и выраженной неоваскуляризации роговицы.

Экспериментальные исследования центрального роговичного ожога различной степени тяжести показали, что неоваскуляризация периферической неизмененной части роговицы и центральной деструктивно измененной части являются разными этапами этого патологического процесса. Показано также, что угнетение неоваскуляризации роговицы при ее деструктивных процессах средней тяжести является эффективным и целесообразным, а при тяжелых деструктивных процессах - нецелесообразным.

С целью объективизации оценки неоваскуляризации роговицы нами разработан комплекс клинических критериев (отношение неоваскуляризации к области деструкции, время начала и окончания неоваскуляризации этой области, скорость, интенсивность и площадь неоваскуляризации, а также остановка врастания и редукция новообразованных сосудов).

Биохимические исследования показали,что метаболическими компонентами, запускающие каскад процесса неоваскуляризации роговицы, являются лактат, концентрация которого в слезе больных с активной неоаскуляризацией увеличилась на 46%, и ее предшественник - пируват, концентрация которого уменьшилась на 32%.

Предложена патогенетическая классификация неоваскуляризации роговицы: при глубокой деструкции роговицы; вследствии дефицита лимбального эпителия и персистирующего эпителиально-стромального дефекта; возникающая на фоне иммунологического конфликта и неоваскуляризация, развивающаяся по смешанному механизму.

Клинические исследования показали, что препараты метаболического действия, а также гепарин, регулируют процессы неоваскуляризации роговицы. Коагуляция новообразованных сосудов роговицы, проведенная у болных на фоне комплексного патогенетически направленного лечения, приводят к уменьшению интенсивности и площади неоваскуляризации роговицы приблизительно на 40% в сравнении с коагуляцией сосудов, проведенной в виде самостоятельной процедуры.

Дексаметазон и наклоф в виде инстилляций с одинаковой эффективностью угнетают неоваскуляризацию роговицы, вызванную ожогами, язвами роговицы, лимбально-роговичными ранениями и другими ее заболеваниями. Учитывая менее выраженное отрицательное влияние наклофа на заживление роговичного ранения, его можно применять на любом этапе лечения заболевания роговицы, вызывающего ее неоваскуляризацию.

Доказано, что эффективным методом угнетения неоваскуляризации роговицы, вызванной использованием контактных линз, является оксигенотерапия в виде ванночковых аппликаций кислорода. При этом длина лимба, захваченного новообразованными сосудами, уменьшается на 70%, а интенсивность неоваскуляризации - на 80%.

У больных с заболеваниями поверхности глаза усовершенствованная нами операция трансплантация амниотической оболочки приводит к уменьшению площади неоваскуляризации роговицы на 34%.

Применение разработанной нами патогенетически ориентированной системы лечения заболеваний роговицы, сопровождающихся ее неоваскуляризацией, приводит к остановке врастания сосудов в роговицу в 43% случаев, к полной или частичной редукции новообразованных сосудов в 44% случаев. Улучшение остроты зрения при этом превышает улучшение остроты зрения в контрольной группе на 14%.

Ключевые слова: заболевания роговицы, неоваскуляризация роговицы, патогенез неоваскуляризации, методы оценки неоваскуляризации роговицы, регуляция неоваскуляризации, лечение.

ANNOTATION

Novytskyy I.Y. Regulation of neovascularization processes for treatment of corneal diseases (experimental and clinical research). - Manuscript.

Theses for a doctor's degree by speciality 14.01.18 - eye diseases. - The Filatov Institute of Eye Diseases and Tissue Therapy, Academy of Medical Science of Ukraine, Odesa, 2004.

The dissertation is devoted to increase the efficiency of corneal diseases treatment accompanying with its neovascularization by using the pathogenetic medical, physical and surgical methods which regulate neovascularization processes. Peculiarities of corneal neovascularization due to destructive processes of different severity and localization were investigated. Significance of the injury of different parts of ocular surface and the role of disturbance of methabolic components in the developing of corneal neovascularization was established. The system of corneal neovascularization evaluation and pathogenetic classification of corneal neovascularization were proposed. On the basis of experimental and clinical issues the system of pathogenic treatment of corneal diseases which are accompanied with its neovascularization was proposed.

Key words: diseases of the cornea, corneal neovascularization, pathogenesis of the neovascularization, the methods of corneal neovascularization evaluation, regulation of neovascularization, treatment.

Размещено на Allbest.ru