Імунозапальні аспекти хронічної серцевої недостатності

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

УДК: 616.12-008.46-036.12-002:576.8.077.3

Імунозапальні аспекти хронічної серцевої недостатності

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Халед Насер А. Саламех

Харків 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, виконуючий обов'язки завідувача кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології

Офіційні опоненти

доктор медичних наук, професор Ковальова Ольга Миколаївна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1

доктор медичних наук, професор Ніколенко Євген Якович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри загальної практики - сімейної медицини

Провідна установа - Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска АМН України, відділ серцевої недостатності, м. Київ

Захист відбудеться “ 12 ” червня 2003 р. о 12⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий “07” травня 2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко

серцева недостатність цитокін імунозапальний

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Не дивлячись на певні досягнення у галузі вивчення патогенезу, клініки та лікування, хронічна серцева недостатність (ХСН), як і раніше, залишається найбільш розповсюдженим, тяжким і прогностично несприятливим ускладненням усіх захворювань серцево-судинної системи. Захворюваність та смертність від ХСН прогресивно зростає (особливо у індустріально розвинених країнах), досягаючи масштабів епідемії (Drexler H. et al., 2002), що визначає необхідність подальшого всебічного вивчення патогенетичних та терапевтичних аспектів цієї проблеми.

Донедавна патофізіологічні процеси, що ведуть до розвитку серцевої недостатності розглядалися головним чином з позиції нейрогуморальної гіпотези, в основі якої лежать уявлення про гіперекспресію нейрогормонів, що ініціюють ремоделювання і прогресуючу дисфункцію лівого шлуночка (Малая Л.Т. и соавт., 1994; Braunwald E., 2001). Однак, у даний час стало очевидним, що поряд з надлишковою активністю ренин-ангіотензин-альдостеронової і симпатоадреналової систем, істотний внесок у прогресування ХСН може вносити імунозапальна активація, опосередкована цитокінами (Klapholz M., 2001; Sharma R. et al., 2002; Luzza F. et al., 2002), що здатні модулювати функціональну активність серцево-судинної системи, обумовлюючи центральні і периферичні прояви ХСН (Sharma R. et al., 2000; Boglioni F.V. et al., 2001). Патофізіологічні ефекти цитокінів, асоційовані з прогресуванням ХСН, включають ремоделювання і зниження скоротності міокарда, кардіальний фіброз, ендотеліальну дисфункцію, апоптоз (кардіміоцитів, ендотелію, кістякової мускулатури), периферичну міопатію, серцеву кахексію (Parissis J.T. et al., 2002; Sharma R. et al., 2002).

Необхідно відзначити, що існуючі уявлення про важливу роль цитокінів у патогенезі ХСН ґрунтуються головним чином на даних про підвищення у хворих із ХСН сироваткових рівнів ФНП- і інтерлейкіну(ІЛ)-6 (Sharma R. et al., 2002). Патофізіологічні механізми участі цитокінів у розвитку ХСН також розглядаються з погляду ефектів насамперед ФНП- (Насонов Е.Л. и соавт, 2000). Менш ясний характер і значущість змін активності інших прозапальних цитокінів, які відіграють ключову роль у запальній відповіді (зокрема ІЛ-1). Щодо протизапальних цитокінів, то їх дослідження у хворих із ХСН одиничні і стосуються тільки ІЛ-10 (Aukrust P. et al., 1999; Yamaoka M. et al., 1999, Mizia-Stec K. et al., 2002). Безперечно, важливим для визначення місця цитокінів серед чинників прогресування серцевої недостатності слід вважати з'ясування взаємовідносин між цитокінами та порушеннями систолічної функції лівого шлуночка, нейрогуморальною активністю.

Визнання важливої ролі прозапальних цитокінів у патофізіології ХСН передбачає можливість ефективно впливати на перебіг захворювання за допомогою дії на цитокінову ланку патогенезу серцевої недостатності. Проте багатоцентрові дослідження ефективності специфічних інактиваторів ФНП- (етанерсепту та інфліксімабу) при лікуванні ХСН не дали позитивних результатів (Coletta A.P. et al., 2002). Але є підстави вважати, що ефективність лікарських засобів, що вже застосовуються в терапії серцевої недостатності, може бути почасти обумовлена їх здатністю впливати на продукцію цитокінів. Особливий інтерес серед таких препаратів викликають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). В клінічних дослідженнях встановлена здатність інгібіторів АПФ зменшувати кількість циркулюючого ФНП- і його продукцію моноцитами при ХСН (Liu L., et al., 1999; Zhao S.P. et al., 2001). Експериментальні дані свідчать, що цей ефект, вірогідно, дозозалежний (Fukuzawa M. et al., 1997). Разом з цим існують дані про те, що лікування хворих із ХСН високими дозами еналаприлу, призводила до зменшення лише ІЛ-6 (Gullestad L. et al., 1999). Отже, можливість, клінічна і патогенетична значущість антицитокінових ефектів інгібіторів АПФ потребує глибокого вивчення і підтвердження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація підготовлена у рамках комплексної науково-дослідної роботи „Значення тканинних (АПФ-незалежних) гуморальних чинників у розвитку гіпертонічної хвороби та в реалізації клінічних ефектів препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему” (№ держреєстрації 0101U001899), що виконувалася на базі кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, та науково-дослідної роботи „Вивчити роль ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції” (№ держреєстрації 0101U000140) відділу атеросклерозу та його ускладнень Інституту терапії АМН України. Автор брав участь у вивченні системи цитокінів та нейрогуморальної активності у хворих із ХСН.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи - підвищити ефективність лікування ХСН на основі дослідження про- та протизапальних цитокінів при серцевій недостатності різної етіології та вивчення можливостей і клініко-патогенетичної значущості терапевтичної корекції їх активності.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

Вивчити активність про- і протизапальних цитокінів у хворих із ХСН у залежності від тяжкості захворювання.

Дослідити параметри нейрогуморальної активності при ХСН і вивчити їх взаємовідносини з цитокіновими показниками.

Оцінити особливості активації цитокінів при ХСН різної етіології.

Дослідити взаємозв'язок імунозапальної активації зі змінами систолічної функції лівого шлуночка при ХСН.

Оцінити вплив стандартної терапії ХСН на активність цитокінів з урахуванням динаміки клініко-інструментальних показників.

Оцінити клініко-патогенетичну значущість потенціальних протизапальних ефектів інгібіторів АПФ при ХСН.

Об'єкт дослідження. Хворі з ХСН, обумовленою ІХС та ділатаційною кардіоміпатією (ДКМП).

Предмет дослідження. Клініко-функціональний стан, про- і протизапальні цитокіни, нейрогуморальна активність, ліпіди, систолічна функція лівого шлуночка, ефекти інгібіторів АПФ.

Методи дослідження. Клініко-інструментальні: фізікальне обстеження хворих, рентгентелебачення органів грудної клітини, електрокардіографія у спокої, холтерівське моніторювання електрокардіограми, проба з дозованим фізичним навантаженням (велоергометрія), кількісна ехокардіоскопія.

Лабораторні: ферментативний метод визначення ліпідів (загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, холестерину ліпопротеїнів високої щільності, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності), імуноферментні методи визначення цитокінів (ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4), ендотеліну-1, циклічних нуклеотидів (циклічного 3'-5'-гуано-зинмонофосфату (цГМФ), циклічного 3'-5'-аденозинмонофосфату (цАМФ))

Наукова новизна одержаних результатів.

Уперше встановлено, що підвищення активності прозапальних цитокінів (ФНП- і ІЛ-1) при ХСН супроводжується значним зростанням рівнів протизапального цитокіна ІЛ-4, який тісно взаємопов'язаний із прогресуванням систолічної дисфункції лівого шлуночка.

Показано, що збільшення сироваткової активності прозапальних цитокінів при ХСН більш пізня подія в розвитку ХСН, ніж нейрогуморальна активація.

Встановлено особливості імунозапальної активності, детерміновані етіологією серцевої недостатності і показано, що відмітною рисою дилатаційної кардіоміопатії є підвищення рівнів інтерлейкіну-6.

Уточнено механізми позитивної дії інгібіторів АПФ при ХСН і показано, що одним з патогенетично значущих факторів, які визначають їх ефективність, є здатність зменшувати активність цитокінів.

Практичне значення одержаних результатів.

Показано цінність дослідження прозапальних цитокінів у хворих із ХСН незалежно від її етіології для оцінки тяжкості перебігу захворювання.

Доведено доцільність корекції запальної активності при ХСН для підвищення ефективності лікування і попередження прогресування серцевої недостатності.

Продемонстровано, що одним із засобів корекції надлишкової продукції цитокінів при ХСН можуть бути інгібітори АПФ, але для одержання значущого антицитокінового ефекту необхідне призначення їх у дозах максимально наближених до цільових.

Отримано свідчення того, що для об'єктивізації оцінки ефективності терапії інгібіторами АПФ і досягнення повноти їхнього терапевтичного ефекту може бути використане дослідження цитокінів.

Результати роботи впроваджені у роботу клінік Інституту кардіології АМН України ім. М.Д. Стражеска (м. Киів), Інституту терапії АМН України (м. Харків), Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, 27-ої клінічної лікарні, 28-ої клінічної лікарні та клінічної лікарні швидкої та невідкладної медичної допомоги м. Харкова, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Самостійно зробив патентно-інформаційний пошук і провів аналіз наукової літератури з теми дисертації. Проводив добір хворих і забезпечував їхнє обстеження. Підбір диференційованої терапії і контроль за ефективністю лікування здійснювався з особистою участю автора. Проводив підготовку і створення банку біологічного матеріалу (плазма, сироватка крові). Брав безпосередню участь у проведенні імуноферментного визначення цитокінів, ендотеліну-1, циклічних нуклеотидів. Розробив карти обстеження хворих, вів первинну документацію. Проводив статистичну обробку отриманих результатів і оформляв дисертаційну роботу. З 10 друкованих праць за матеріалами дисертації 6 - виконані у співавторстві, роль автора у яких полягає у проведенні клінічного, функціонального обстеження хворих, статистичної обробки та аналізі одержаних даних.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на Республіканській науково-практичній конференції „Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (м. Харків, 2001 р.), Конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету „Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2002), науково-практичних конференціях з актуальних проблем клініки внутрішніх хвороб Інституту терапії АМН України (м. Харків, 2002-2003 рр.), IV Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (м. Харків, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 робіт, у тому числі 4 статті у фахових виданнях, які рекомендовані ВАК України, 6 робіт - у матеріалах та збірниках тез конференцій і пленуму.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 158 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, двох підрозділів огляду літератури, розділу матеріалу та методів досліджень, 2 розділів результатів власних досліджень, закінчення, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 237 найменувань, 214 із яких - латиницею, 23 - кирилицею, що складає 25 сторінок. Робота ілюстрована 21 таблицею і 11 рисунками, які окремо займають 3 повні сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. При виконанні роботи обстежено 104 хворих із ХСН II - IV функціональних класів (ФК) (за класифікацією Нью-йоркської асоціації серця). У 27 пацієнтів (25.9 %) ХСН була обумовлена ДКМП, у 77 хворих (74.9 %) - ІХС. Вік обстежених - 32 - 77 років (середній вік - (54.10±1.07) років). Контрольну групу склали 19 хворих на ІХС без клініко-інструментальних ознак серцевої недостатності у віці від 38 до 62 років (у середньому (51.32±1.51) років).

Хворі були розподілені на 2 групи. I група (n=46) включала хворих II ФК, хворі із ХСН III і IV функціональних класів були об'єднані в II групу (n=58). Групи були порівняні за демографічними показниками. За етіологічною структурою ХСН I група включала хворих із ХСН, обумовленою тільки ІХС. В II групу ввійшли хворі, у 31 з яких ХСН розвилася на фоні ІХС. У 27 пацієнтів II групи ХСН була викликана ДКМП.

У комплекс обстеження входило визначення наступних імунобіохімічних параметрів: про- і протизапальних цитокінів (ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4) імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “Протеиновый контур” (Росія); ліпідного спектра крові ферментативним методом; циклічних нуклеотидів (цГМФ, цАМФ) імуноферментним методом з використанням наборів реагентів „ИФА-АФ-цАМФ” та „ИФА-АФ-цГМФ” виробництва АТ “Биоиммуноген” (Росія); ендотеліну-1 імуноферментним методом за допомогою набору реактивів „Endothelin-1 ELISA system” виробництва фірми „AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH” (Англія). Інструментальні методи включали: електрокардіографію у спокої, рентгетелевізійне дослідження органів грудної клітки, кількісну одно- і двомірну ехокардіоскопію, у частини хворих - холтерівське моніторювання електрокардіограми, пробу з дозованим фізичним навантаженням (велоергометрію).

Результати дослідження і їх обговорення. Зміни сироваткової активності ФНП- у хворих із ХСН в порівнянні з контролем характеризувалися достовірним підвищенням при ХСН III-IV ФК (р<0.01). При цьому концентрації ФНП- у хворих цієї групи статистично значуще перевищували показники не тільки контролю, але і групи хворих із ХСН II ФК (р<0.05) (таблиця 1).

Максимальні рівні ІЛ-1 визначені також у хворих із ХСН III-IV ФК. На відміну від ФНП- зростання концентрації ІЛ-1 при ХСН III-IV ФК у порівнянні з II ФК було несуттєве, і достовірним це збільшення було тільки відносно контролю (р<0.05). При ХСН II ФК підвищення рівня ІЛ-1 у порівнянні з контролем, як і ФНП-, значущим не було (див. табл. 1).

Коливання сироваткової активності ІЛ-6 у групах хворих із ХСН II та III_IV ФК критеріям значущості не відповідали (див. табл. 1).

Таблиця 1

Сироваткові рівні цитокінів при серцевій недостатності (M±m)

Групи обстежених	n	ФНП-, пг/мл	ІЛ-1, пг/мл	ІЛ-6, пг/мл	ІЛ-4, пг/мл
Контроль (К)	19	57.03±5.38	32.89±3.89	39.82±4.46	51.21±5.18
ХСН II ФК	46	69.18±5.01	40.92±4.21	45.48±5.48	62.37±6.28
ХСН III-IV ФК	58	88.48±5.43	49.95±4.32	44.91±5.23	94.31±7.04
pК-ХСН II ФК pК-ХСН III-IV ФК pХСН II ФК-ХСН III-IV ФК		>0.05 <0.01 <0.05	>0.05 <0.05 >0.05	>0.05 >0.05 >0.05	>0.05 <0.001 <0.01

Примітка. р - достовірність відмінностей із зазначенням порівнюваних груп.

Рівні протизапального цитокіна ІЛ-4 у хворих із ХСН, як і прозапальних цитокінів ФНП- та ІЛ-1, виявилися підвищеними: при ХСН III-IV ФК активність ІЛ-4 різко і високодостовірно зростала по відношенню і до контролю (р<0.001), і при порівнянні з показниками II ФК (р<0.01) (див. табл. 1).

У контрольній групі рівні ІЛ-1 позитивно співвідносилися з концентрацією ІЛ-4: r=+0.41, р<0.05. При аналізі особливостей взаємин сироваткової активності про- і протизапальних цитокінів у хворих із ХСН II ФК встановлена позитивна кореляція між прозапальним ІЛ-1 і протизапальним ІЛ-4 (r=+0.54, р<0.01). Отже, взаємозв'язки між системною активністю прозапальних цитокінів і протизапальний ІЛ-4 при початковій ХСН відрізнялися від контролю лише по силі виразності. Група хворих із ХСН III -IV ФК по виявлених взаємозв'язках істотно відрізнялася. По-перше, позитивно співвідносилися концентрації ФНП_ і ІЛ-1 (r=+0.56, р<0.05). По-друге, рівні обох цих цитокінів позитивно корелювали з рівнем ІЛ-4: ФНП- - r=+0.64, р<0.05; ІЛ-1 - r=+0.72, р<0.01. Як відомо, ФНП_ і ІЛ-1 є індукторами синтезу ІЛ-6, що у свою чергу гальмує продукцію цих цитокінів, однак нами яких-небудь кореляцій ІЛ-6 з жодним з інших досліджуваних цитокінів не встановлено. Таким чином, дані кореляційного аналізу можуть свідчити про істотну не тільки кількісну, але і якісну перебудову мережі цитокінів при прогресуванні ХСН.

При зіставленні рівнів досліджуваних цитокінів у хворих із ХСН із виявленими при рентгентелевізійному дослідженні органів грудної клітки з ознаками венозного застою і без таких виявилося, що сироваткова активність усіх досліджених цитокінів, у тому числі і ІЛ-6 (р<0.05), у хворих з венозним застоєм у легенях була достовірно вища, ніж у контрольній групі. Крім того рівні ФНП-, ІЛ- і ІЛ-4 були більшими, ніж у хворих із ХСН без застою (р<0.05, р<0.05, р<0.01, відповідно).

Порівняння ліпідних показників у групах хворих із ХСН II і III-IV ФК достовірних відмінностей від контролю не виявило. Аналіз кореляційних взаємин цитокінових і ліпідних показників як у цілому по групі хворих, так і у виділених підгрупах статистично значущих зв'язків не виявив. При зіставленні сироваткових рівнів цитокінів при виявлених гіперліпідеміях (II а типу - 19 хворих, II б - 17, IV типу - 11 пацієнтів) і нормоліпідемії (57 хворих) достовірних відмінностей також не виявлено. Але у хворих із ХСН III-IV ФК із гіпо--холестеринемією (n=22) рівні ФНП- були достовірно вищі, ніж у хворих з нормальним рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності (n=36): (97.92±5.16) пг/мл vs (82.16±5.23) пг/мл, p<0.05. Такий характер змін рівнів ФНП- може бути обумовлений гнобленням під його впливом синтезу ліпопротеїнів високої щільності у печінці (як унаслідок прямого впливу, так і внаслідок обумовленого ХСН погіршення печінкового кровотоку). Або навпаки, ці дані можуть відбивати відомі протизапальні властивості ліпопротеїнів високої щільності.

Дослідження нейрогуморальних показників (циклічних нуклеотидів, ендотеліну-1) у хворих із ХСН виявило чітку закономірність: наростання тяжкості ХСН супроводжувалося підвищенням плазмових рівнів і циклічних нуклеотидів, і ендотеліну-1 (табл. 2). При цьому концентрація цАМФ перевищувала контрольні показники вже у хворих із ХСН II ФК (р<0.05). У групі хворих з III-IV ФК серцевої недостатності відзначалося подальше зростання вмісту цього вторинного мессенджеру. Характерно, що рівень цАМФ при ХСН III-IV ФК був більше не тільки, ніж у контрольній групі (р<0.01), але й ніж у хворих із ХСН II ФК (р<0.05). На відміну від цАМФ, концентрації цГМФ у хворих із ХСН II ФК від контролю не відрізнялися. У хворих із ХСН III-IV ФК рівні цГМФ були статистично значуще вище, ніж у групах контролю і хворих із ХСН II ФК (р<0.05).

Таблиця 2

Циклічні нуклеотиди і ендотелін-1 при серцевій недостатності (M±m)

Групи обстежених	n	цАМФ, пМ/мл	цГМФ, пМ/мл	Ендотелін-1, пг/мл
Контроль (К)	19	13.15±1.43	7.96±1.41	5.19±0.59
ХСН II ФК	46	17.61±1.36	8.16±1.34	6.98±0.48
ХСН III-IV ФК	58	21.72±1.49	12.03±1.32	8.24±0.51
pК-ХСН II ФК pК-ХСН III-IV ФК pХСН II ФК-ХСН III-IV ФК		<0.05 <0.01 <0.05	>0.05 <0.05 <0.05	<0.05 <0.01 <0.05

Примітка. р - достовірність відмінностей із зазначенням порівнюваних груп.

Концентрації ендотеліну-1 у всіх групах хворих із ХСН виявилися достовірно підвищеними в порівнянні з контролем (див. табл. 2). Відзначалося закономірне збільшення рівнів ендотеліну-1: у хворих з III-IV ФК ХСН вміст ендотеліну-1 був значуще більше, ніж у контролі (р<0.01) і хворих із ХСН II ФК (р<0.05), у яких у свою чергу активність пептиду перевищувала контрольні показники (р<0.05).

Таким чином, наростання тяжкості ХСН супроводжувалося динамічним зростанням ознак нейрогормональної активації, що виявлялося закономірним, статистично підтверджуваним збільшенням рівнів циклічних нуклеотидів і ендотеліну-1.

У хворих із ХСН III-IV ФК - групи хворих з максимально вираженими ознаками і цитокінової, і нейрогуморальної активації - виявлено кореляції між сироватковими рівнями цитокінів і нейрогуморальними показниками. ФНП- позитивно корелював з рівнями цГМФ і ендотеліну-1: r=+0.44, р<0.05; r=+0.42, р<0.05. Концентрації ІЛ-1 також позитивно співвідносилися з рівнями цАМФ і ендотеліну: r=+0.38, р<0.05; r=+0.41, р<0.05. Цікаво, що ІЛ-6 позитивно корелював з ендотеліном уже у хворих із II ФК ХСН - r=+0.38, р<0.05. При ХСН III-IV ФК цей взаємозв'язок зберігався: r=+0.37, р<0.05.

Таким чином, при дослідженні цитокінів у хворих із ХСН нами встановлено підвищення сироваткових рівнів двох прозапальних медіаторів - ФНП- і ІЛ-1, і протизапального цитокіна ІЛ-4 при вираженій ХСН - III-IV функціональних класів, у той час як ІЛ_6 при безпосередньому зіставленні з тяжкістю ХСН практично не змінювався.

Протизапальні цитокіни, до яких відноситься ІЛ-4, за своїми ефектами у мережі цитокінів беруть участь в обмеженні запальної відповіді, придушуючи секрецію прозапальних цитокінів і регулюючи в такий спосіб ступінь тканинних ушкоджень. Нами виявлено підвищення активності ІЛ-4 при наростанні тяжкості серцевої недостатності. Більш того, сироваткові рівні ІЛ-4 у хворих із ХСН позитивно корелювали з рівнями прозапальних ІЛ-1, ФНП-. Значущість і виразність цих взаємозв'язків була максимальною у хворих з найбільш тяжкими проявами захворювання. Отримані нами дані свідчать про те, що ІЛ-4 є важливим компонентом цитокінової ланки розвитку серцевої недостатності. Ймовірно, його підвищення у хворих із ХСН носить компенсаторний, контррегуляторний відносно прозапальних цитокінів характер, і ІЛ-4 виступає в якості стабілізуючого перебіг ХСН фактора.

Як свідчать отримані нами результати, підвищення сироваткових рівнів цитокінів при вираженій ХСН тісно взаємопов'язане з нейрогормональною активацією, що маніфестувала збільшенням концентрацій ендотеліну-1 і циклічних нуклеотидів. Циклічні монофосфатні нуклеотиди (цАМФ і цГМФ) синтезуються у всіх клітинах організму і виступають у якості вторинних мессенджерів безлічі гормонів і нейротрансміттерів, беруть участь і в регуляції синтезу цитокінів, і в реалізації їхніх ефектів (Wakabayashi S. et al., 2002). Ендотелін-1 - могутній вазоконстриктор, що відіграє важливу роль у регуляції ендотелійзалежної вазодилатації і порушенні функціонального стану ендотелію при ХСН (Малая Л.Т. и соавт., 2000). При зіставленні виявлених нами змін активності цитокінів у хворих із ХСН при наростанні тяжкості функціонального стану з динамікою нейрогуморальних показників звертає на себе увагу той факт, що істотний приріст імунозапальної активності відзначається тільки у хворих з III-IV ФК, у той час, як значуще підвищення активності нейрогуморальних систем відбувається вже у хворих з II ФК. На підставі цього можна припустити, що нейрогуморальна активація при розвитку серцевої недостатності - більш рання подія в ланцюзі патофізіологічних змін, що ведуть до прогресування ХСН, ніж підвищення системної активності цитокінів. Не виключено, що така послідовність є відображенням причинно-наслідкових відносин між нейрогуморальною і імунозапальною активацією при прогресуванні ХСН. Тобто, у встановленому нами взаємозв'язку між цитокінами і нейрогуморальними медіаторами детермінуючу роль відіграє нейрогормональна активність.

Таким чином, хронічна серцева недостатність характеризується підвищенням сироваткової активності ключових прозапальних цитокінів (ФНП_, ІЛ_1). Приріст рівнів цих циркулюючих цитокінів корелює зі ступенем тяжкості захворювання. Активація прозапальних цитокінів супроводжується взаємозалежним збільшенням сироваткових рівнів протизапального цитокіна ІЛ-4. Очевидно, підвищення активності ІЛ-4 є істотним компонентом розвитку серцевої недостатності. Імунозапальна активність при вираженій ХСН тісно взаємопов'язана з нейрогормональною активацією, ознаки якої, однак, виявляються на більш ранніх етапах розвитку серцевої недостатності.

Нами був проведений порівняльний аналіз активності цитокінів у хворих із ХСН III-IV ФК у залежності від її етіології. Виявилося, що сироваткові рівні всіх досліджених цитокінів у хворих на ДКМП перевищували такі у хворих на ІХС, але не в однаковій мірі значущості. Виразність розходжень у вмісті ФНП- і ІЛ-1 у хворих на ДКМП та ІХС не досягала статистичної значущості, у той час як рівні ІЛ_6 і ІЛ-4 у хворих на ДКМП були достовірно більше, ніж при ІХС (p<0.05). Необхідно також відзначити, що в порівнянні з контролем у хворих із ХСН, обумовленою ДКМП, підвищення сироваткової активності ФНП- було більш значущим (p<0.01), ніж при ХСН III-IV ФК, обумовленій ІХС (p<0.05).

Крім цього ми порівнювали активність цитокінів у хворих з III-IV ФК ХСН, обумовленої ІХС, у залежності від перенесеного інфаркту міокарду. Виявлені відмінності стосувалися тільки ФНП-, рівень якого у хворих з інфарктом міокарду в анамнезі виявився достовірно більш високим, ніж у хворих із ХСН, обумовленою ІХС без постінфарктного кардіосклерозу (р<0.05). Незалежно від перенесеного в минулому інфаркту міокарду, рівні ФНП-, ІЛ-1 та ІЛ_4 в обох підгрупах достовірно перевищували контрольні показники.

Отже, цитокіновий профіль при ХСН може модифікуватися в залежності від того, яке захворювання спричинило ХСН. При ІХС ці модифікації від загальної картини цитокінової активності при серцевій недостатності істотно не відрізняються. Для ДКМП характерна більш виражена, ніж у хворих на ІХС, імунозапальна активація, відмітною рисою якої є підвищення рівнів ІЛ_6. Очевидно, ці особливості варто враховувати при прогнозуванні перебігу ХСН і виборі профілактичних і терапевтичних підходів у кожній з категорій хворих.

При кількісній ехокардіоскопії у хворих із ХСН виявлено істотні порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки. Найбільш інформативні кількісні характеристики систолічної функції лівого шлуночка у хворих із ХСН у нашому дослідженні склали: кінцево-діастолічний об'єм (КДО) - (276.95±19.94) мл; кінцево-систолічний об'єм (КСО) - (176.83±10.60) мл; фракція викиду (ФВ) - (36.58±1.60) versus (171.62±12.11) мл; (79.66±10.82) мл; (59.98±1.81) % у контрольній групі, р<0.001.

При аналізі кореляційних взаємин між показниками цитокінової активності у хворих із ХСН і систолічної функції лівого шлуночка виявилося, що з параметрами внутрішньосерцевої гемодинаміки корелювали ФНП-, ІЛ-1 і ІЛ_4. Рівні ФНП_ негативно співвідносилися з ФВ - r=-0.44 (р<0.05). ІЛ_ 1 позитивно корелював із КДО (r=+0.39, р<0.05) і КСО (r=+0.41, р<0.05). Концентрації ІЛ_ 4 корелювали і з ФВ, і кінцевими об'ємами лівого шлуночка. Спрямованість і виразність кореляцій були подібними до таких для ФНП- і ІЛ-1: із ФВ - r=_0.42 (р<0.05); із КДО - r=+0.42 (р<0.05), із КСО - r=+0.46 (р<0.05).

Для більш глибокого аналізу співвідношення скорочувальної функції лівого шлуночка і запальної активності при ХСН було проведене зіставлення рівнів цитокінів у групах хворих, виділених за ФВ: I група включала 41 пацієнта із ФВ лівого шлуночка більш 40 % , II група - 32 хворих із ФВ від 30 % до 40 %, III - 31 хворого із ФВ менш 30 %. Сироваткова активність ФНП- закономірно зростала від I до III групи, але у хворих зі збереженою функцією лівого шлуночка (тобто ФВ > 40 %) від контрольних показників не відрізнялася. Найбільш вираженим був приріст у III групі, де рівні ФНП_ достовірно перевищували його вміст у сироватці хворих I (p<0.01), II (p<0.05) і контрольної груп (p<0.001). Збільшення концентрації ФНП- у II групі було недостовірним у порівнянні з I групою, але на відміну від останньої - значущим відносно контролю (p<0.05). Концентрація ІЛ-1 у хворих II і III груп, на відміну від I групи, достовірно перевищувала показники контролю (p<0.01, p<0.05). При цьому рівень ІЛ-1 у II групі був значуще більше, ніж у I групі (p<0.05). Між собою II і III групи за вмістом ІЛ_1 не відрізнялися, при деякому зменшенні в III групі. При аналізі змін рівня ІЛ_6 у групах хворих, виділених за ФВ, відзначене деяке збільшення його концентрації від I до III групи, але статистично це збільшення не підтверджувалося. Сироваткова активність ІЛ-4, не відрізняючись від контролю в I групі, підвищувалася в міру зниження ФВ і у хворих II і III груп (при ФВ менш 40 %) була достовірно вище, ніж у контрольній (р<0.001) і I групах (із ФВ більш 40 %) (p<0.01, p<0.001, відповідно). Крім цього відзначався незначущий приріст у хворих III групи відносно II.

Таким чином, результати зіставлення показників систолічної функції лівого шлуночка з активністю цитокінів у хворих із ХСН свідчать про те, що ознаки дисфункції (збільшення КДО і КСО лівого шлуночка, зниження ФВ) тісно взаємопов'язані зі зростанням сироваткових концентрацій і прозапальних (ФНП-, ІЛ_1), і протизапального (ІЛ-4) цитокінів.

Зіставлення досліджуваних параметрів нейрогуморальної активності у хворих із серцевою недостатністю з показниками систолічної функції лівого шлуночка виявило тільки одну достовірну кореляцію: концентрації цАМФ позитивно співвідносилися з КСО лівого шлуночка: r=+0.43, р<0.05

Концентрації всіх досліджуваних нейрогуморальних медіаторів у групах хворих, виділених за ФВ, підвищувалися в міру зниження фракції викиду. Але найбільш показовою була динаміка вмісту цАМФ. Його концентрація в II і III групах достовірно перевищувала показники і контролю (p<0.01, p<0.001), і I групи хворих - із ФВ > 40 % - (p<0.05, p<0.01). А у хворих III групи була більше, ніж у II (p<0.05). Рівні цГМФ у хворих із ХСН також достовірно зростали відносно контролю тільки при зниженні ФВ менш 40 % - в II і III групах (p<0.05, p<0.01). Приріст у вмісті цГМФ у пацієнтів цих груп був статистично значущим і при порівнянні з показниками I групи (p<0.05). Між собою за кількісними характеристиками цГМФ II і III групи достовірно не відрізнялися. Рівні ендотеліну-1 при зменшенні фракції викиду змінювалися менш виражено, ніж концентрації циклічних нуклеотидів: вміст цього пептиду у хворих II групи був більше, ніж у контрольній групі (p<0.05), але на відміну від цАМФ і цГМФ, не перевищував показники I групи. У III групі (при ФВ менш 30 %) концентрація ендотеліну була максимальною і достовірно перевищувала концентрації, встановлені в осіб контрольної групи і хворих I групи (p<0.05, p<0.01).

Таким чином, ознаки нейрогуморальної активації у хворих із ХСН взаємопов'язані з прогресуванням систолічної дисфункції лівого шлуночка. У порівнянні з імунозапальною активністю цей взаємозв'язок менш виражений, імовірно, тому, що в більшій мірі носить не прямий, а опосередкований характер. При зіставленні показників нейрогуморальної і імунозапальної активності зі скорочувальною функцією лівого шлуночка звертає на себе увагу той факт, що системна активація обох систем виявляється тільки при істотному зниженні скорочувальної здатності міокарда - зниженні фракції викиду менш 40 %.

Нами проведено аналіз динаміки цитокінових показників у хворих із ХСН III-IV функціональних класів при стандартному лікуванні без урахування особливостей призначення інгібіторів АПФ і досліджено зміни імунозапальної і нейрогуморальної активності, кардіогемодинамічних показників при призначенні різних (малих і цільових) доз інгібітору АПФ еналаприлу малеату.

Проведено динамічне обстеження 51 хворого із ХСН III- IV ФК, у тому числі III функціонального класу - 41 хворий, IV функціонального класу - 10 пацієнтів. Серед включених у цей етап дослідження хворих у 29 ХСН була обумовлена ІХС, у 22 - ДКМП. Обстеження проводили з інтервалом 3-4 тижні, оцінювали динаміку функціонального стану хворих (за зміною функціонального класу ХСН), показників систолічної функції лівого шлуночка (КДО, КСО і фракції викиду лівого шлуночка), цитокінів (ФНП_, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4), нейрогуморальних медіаторів (цАМФ, цГМФ, ендотеліну-1).

Стандартна терапія включала інгібітор АПФ еналаприлу малеат, у добовій дозі від 2.5 до 20 мг із дворазовим прийомом, діуретики (фуросемід у початковій добовій дозі 20 мг), спіронолактон у добовій дозі 25 мг. Крім того, 29 пацієнтів приймали дигоксин у дозі 0.125 - 0.25 мг на добу, хворим із ХСН, обумовленою ІХС, призначалися аспірин (100 мг на добу), з антиангінальною метою нітрати (ізосорбіду динітрат у дозі 30-60 мг на добу).

Стандартна терапія серцевої недостатності сприяла поліпшенню функціонального стану хворих, зменшенню проявів систолічної дисфункції лівого шлуночка, ослабленню ознак нейрогуморальної активації. В цілому по групі сироваткові рівні досліджуваних цитокінів достовірно не змінювалися.

Нами було проведено аналіз індивідуальної динаміки ключового у розвитку та прогресуванні ХСН прозапального цитокіну - ФНП-. За результатами повторного визначення фактора некрозу пухлин- чітко виділилося дві підгрупи. У 27 хворих (I підгрупа) рівні ФНП- недостовірно підвищувалися від (84.14±5.38) до (93.71±5.17) пг/мл (р>0.05), у 24 (II підгрупа) - статистично значуще знижувалися від (90.91±5.45) до (72.44±5.61) пг/мл (р<0.01).

При порівнянні клініко-інструментальної динаміки в цих підгрупах установлено, що збільшення фракції викиду (інтегрального показника систолічної функції лівого шлуночка) у хворих II підгрупи від (31.91±1.28) до (37.45±1.53) % (р<0.01) було більш вираженим, ніж у хворих I підгрупи - від (30.02±1.35) до (34.01±1.38) % (р<0.05). Різниця в прирості ФВ між цими двома підгрупами (з різною динамікою рівнів ФНП-) була достовірною - (3.99±0.48) % і (5.54±0.55) % відповідно, р<0.05. Більш істотним було зниження ФК ХСН: у хворих II підгрупи ФК у середньому зменшився від (3.18±0.06) до (2.60±0.07) (р<0.01), тоді як у хворих I підгрупи динаміка цього показника склала (3.20±0.06) - (2.90±0.05) (р<0.05).

Доля хворих із ХСН, обумовленою ІХС і ДКМП, в обох підгрупах була практично однаковою: у I підгрупі кількість хворих на ІХС склала 15 (55.6 %) і на ДКМП - 12 (44.4 %); у II підгрупі було 14 хворих на ІХС (58.4 %) і 10 хворих на ДКМП (41.6 %). Порівняння особливостей терапії, що проводилася в цих підгрупах, виявило розходження, що стосувалися двох пунктів. По-перше, у I підгрупі більша кількість хворих одержувала глікозиди: дигоксин призначався 18 хворим I підгрупи (66.6 %) і 11 хворим II підгрупи (45.8 %), але ця відмінність не була достовірною (р>0.05). По-друге, добова доза інгібітору АПФ еналаприлу малеату у хворих I підгрупи була нижче, ніж у II: (6.25±1.61) мг на добу проти (13.65±1.94) мг на добу. Очевидно, різниця в добових дозах еналаприлу і була одним з домінантних факторів, що детермінувала відмінності в динаміці сироваткових рівнів ФНП-, тому що різниця в дозуванні між підгрупами була статистично значуща - р<0.05.

Таким чином, зменшення рівнів ФНП- у динаміці лікування не залежало від причини ХСН і було асоційоване з призначенням більш високих доз інгібіторів АПФ. При цьому зменшення сироваткової активності ФНП- супроводжувалося більш вираженим поліпшенням функціонального стану хворих і систолічної функції лівого шлуночка. Спряженість зниження сироваткової активності ФНП- і більш вираженої позитивної динаміки клініко-інструментальних даних указує на необхідність і доцільність корекції активності цитокінів при ХСН.

Ми провели дослідження впливу інгібітору АПФ еналаприлу малеату на систему цитокінів при лікуванні з використанням різних доз препарату. У залежності від призначеної дози еналаприлу малеату хворі із ХСН були розподілені на 2 підгрупи. I підгрупа включала 28 хворих, що одержували еналаприл у дозі 2.5-5 мг на добу. II підгрупа - 23 пацієнти, що приймали 10-20 мг еналаприлу на добу. Початкова доза препарату склала 2.5-5 мг з наступним титруванням при можливості до цільової при ХСН дози - 20 мг. Крім того усі хворі одержували діуретики (фуросемид), спіронолактон. 17 хворим I підгрупи (60.7 %) і 12 хворим II підгрупи (52.2 %) призначався дигоксин. Нітрати (ізосорбіду динітрат у дозі 30-60 мг на добу) з антиангінальною метою, аспірин були призначені хворим із ХСН, обумовленою ІХС. Кількість хворих на ДКМП і ІХС у підгрупах було приблизно однаковою: у I підгрупі 13 (46.4 %) і 15 (53.6 %), у II - 9 (39.9 %) і 14 (60.1 %), відповідно.

У динаміці лікування зниження функціонального класу ХСН було більш вираженим у хворих II підгрупи, що одержували більші дози еналаприлу ((3.19±0.07) - (2.60±0.07), p<0.01 versus (3.20±0.05) - (2.90±0.05), p<0.05). Значущих відмінностей у зменшенні частоти серцевих скорочень не виявлено, систолічний і діастолічний артеріальний тиск більш істотно знижувався у хворих II підгрупи. Збільшення фракції викиду у хворих II підгрупи від (31.24±1.41) до (36.71±1.45) % (р<0.01) було більш вираженим, ніж у пацієнтів I підгрупи (від (30.72±1.32) до (34.73±1.48) %, (р<0.05)). І різниця в прирості фракції викиду між цими двома групами була статистично значущою - (5.47±0.52) % в II і (4.01±0.49) % в I групі, р<0.05.

Виявлені відмінності в зміні клініко-інструментальних показників при лікуванні з використанням різних доз інгібітору АПФ еналаприлу, корелювали з динамікою нейрогуморальної активності у виділених підгрупах хворих. Зменшення концентрацій циклічних нуклеотидів, ендотеліну-1 було більш істотним у II підгрупі, у якій еналаприл призначався в більшій дозі. Концентрація цАМФ у I підгрупі зменшилася на 15.3 % (р<0.05), у II - на 18.5 % (р<0.01). Зниження цГМФ у I підгрупі (24.2 %) було не достовірним, тоді як у другій - статистично значущим - 28.7 % (р<0.05). Рівні ендотеліну-1 достовірно зменшилися у I підгрупі на 14.1 % (р<0.05), у II - на 23.5 % (р<0.01).

Зіставлення сироваткових рівнів цитокінів у виділених підгрупах хворих із ХСН до і після лікування дозволило встановити значуще зниження ФНП- (р<0.05), ІЛ- (р<0.05) і ІЛ-4 (р<0.05) у підгрупі хворих, що одержували еналаприл у дозі 10- 20 мг на добу (табл. 3). У той же час у I підгрупі (малі дози еналаприлу) - вміст цитокінів у сироватці трохи підвищувався (р>0.05).

Таблиця 3

Сироваткові рівні ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6 і ІЛ-4 у динаміці лікування в підгрупах хворих, що одержували різні дози еналаприлу малеату (M±m)

Показники	I підгрупа (n=28)	II підгрупа (n=23)
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
ФНП-, пг/мл	85.54±5.52	90.94±5.87	89.51±5.74	74.88±5.45*
ІЛ-1, пг/мл	50.684.02	51.29±4.17	49.214.21	38.11±4.03*
ІЛ-6, пг/мл	43.31±4.58	44.89±5.34	45.82±4.21	41.28±4.71
ІЛ-4, пг/мл	92.47±7.12	98.64±7.13	95.52±6.18	77.31±6.61*

Примітка. * - р<0.05 у порівнянні з показниками до лікування.

Відсутність достовірних змін і навіть деяке збільшення рівнів цитокінів у групі малих доз еналаприлу, мабуть, можна розцінювати як додаткове свідчення того, що базисні препарати нашого дослідження (фуросемид, дигоксин, спіронолактон) не роблять впливу на продукцію цитокінів при ХСН (принаймні позитивного). Тоді як інгібітори АПФ здатні зменшувати системну секрецію прозапальних цитокінів при ХСН. Антицитокіновий ефект інгібіторів АПФ, імовірно, вносить певний вклад у високу ефективність препаратів цієї групи в лікуванні ХСН. Але системний гнітючий вплив інгібіторів АПФ на активність цитокінів не виявляється при їхньому застосуванні в малих дозах (на відміну від нейрогуморальних ефектів) і стає значущим лише при призначенні в дозах, максимально наближених до цільових. Це визначає доцільність призначення інгібіторів АПФ хворим із ХСН у більших, принаймні у середніх дозах, і може служити одним з патофізіологічних обґрунтувань цільових доз інгібіторів АПФ при ХСН.

ВИСНОВКИ

Прогресування хронічної серцевої недостатності асоційовано з підвищенням активності як прозапальних (ФНП-, ІЛ_1), так і протизапальних (ІЛ_4) цитокінів. Зниження сироваткових рівнів цитокінів у динаміці лікування супроводжується більш вираженим поліпшенням функціонального стану хворих і систолічної функції лівого шлуночка, що визначає доцільність терапевтичного впливу на систему цитокінів при ХСН.

Надлишкова продукція цитокінів тісно взаємопов'язана з нейрогормональною активацією, ознаки якої, однак, виявляються на більш ранніх етапах розвитку серцевої недостатності.

Цитокіновий профіль при серцевій недостатності модифікується в залежності від природи захворювання, що обумовило ХСН. При дилатаційній кардіоміопатії встановлено більш виражену імунозапальну активацію, відмітною рисою якої є підвищення рівнів ІЛ-6.

Порушення систолічної функції лівого шлуночка при ХСН тісно взаємопов'язано зі зростанням активності цитокінів, при чому в більшій мірі, ніж з нейрогуморальними параметрами. Але системна імунозапальна і нейрогуморальна активація виявляється тільки при істотному зниженні скорочувальної здатності міокарда - зниженні фракції викиду менш 40 %.

Підвищення активності протизапального цитокіну інтерлейкіну-4 є істотним компонентом прогресування серцевої недостатності і задіяно у формуванні систолічної дисфункції лівого шлуночка.

Інгібітори АПФ, на відміну від таких компонентів терапії ХСН, як серцеві глікозиди, діуретики, спіронолактон, здатні зменшувати надлишкову продукцію цитокінів при серцевій недостатності, що є одним з факторів, які обумовлюють їх високу терапевтичну ефективність у лікуванні ХСН.

Зниження рівнів цитокінів у циркуляції хворих із ХСН під впливом інгібіторів АПФ відбувається лише при призначенні їх у дозах, максимально наближених до цільових.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При обстеженні хворих із ХСН для більш детальної оцінки тяжкості перебігу ХСН незалежно від її етіології доцільним є визначення сироваткових концентрацій фактора некрозу пухлин-, інтерлейкіну-4.

2. Підвищені рівні цитокінів у хворих із ХСН варто розглядати в якості важливої терапевтичної мішені, вплив на яку веде до підвищення ефективності терапії, особливо в прогресуючій стадії захворювання.

3. З метою корекції і, можливо, попередження надлишкової продукції цитокінів при ХСН рекомендується призначати інгібітори АПФ у дозах, максимально наближених до цільових.

4. Для об'єктивізації оцінки досягнення повноти терапевтичного ефекту інгібіторів АПФ показане динамічне визначення ФНП-.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Волков В.И., Саламех Х.Н., Серик С.А. Про- и противовоспалительные цитокины при сердечной недостаточности// Украинский кардиологический журнал. - 2002. - № 2. - С. 42 - 44. Автор забезпечував підбір та обстеження хворих, підбір літературних джерел щодо ролі цитокінів у розвитку та прогресуванні серцевої недостатності, брав участь у імуноферментному визначенні цитокінів. Проводив математичну обробку та аналіз результатів.

Саламех Х.Н. Провоспалительные цитокины и систолическая функция левого желудочка при сердечной недостаточности// Медицина сегодня и завтра. - 2002. - № 2. - С. 42 - 45.

Серик С.А., Волков В.И., Саламех Х. Н.. Система цитокинов при хронической сердечной недостаточности - новая терапевтическая мишень?// Украинский терапевтический журнал. - 2002. - № 2. - С. 14 - 18. Автор забезпечував обстеження хворих, брав участь у визначенні цитокінів, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Волков В.И., Саламех Х.Н., Кравчун П.Г. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности: влияние на активность цитокинов, эндотелина-1 и сократительную функцию левого желудочка//Лекарства - человеку: Сб. науч. тр. - 2002. - Том ХVII, № 3. - С. 119 - 126. Автор забезпечував обстеження хворих у динаміці лікування, брав участь у визначенні цитокінів та ендотеліну-1, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, літературно оформляв статтю.

Серик С.А., Саламех Х.Н.,. Кравчун П.Г., Запровальная О.Е. Провоспалительные цитокины при хронической сердечной недостаточности, обусловленной ИБС// Материалы Республ. науч.-практ. конф. “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении”. - Харьков. - 2001. - С. 107 - 108. Автор забезпечував підбір та обстеження хворих, брав участь у визначенні цитокінів. Проводив математичну обробку та аналіз результатів.

Саламех Х.Н. Цитокины и сократительная функция левого желудочка при хронической сердечной недостаточности// Збірник тез конф. молодих вчених Харківського державного медичного університету „Медицина третього тисячоліття”. - Харків. - 2002. - С. 66.

Волков В.И., Саламех Х.Н. Фактор некроза опухолей- при хронической сердечной недостаточности в динамике лечения// Материалы IV Всеукраинской научно-практ. конф. “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”. - Харьков. - 2002. - С. 20. Автор забезпечував підбір та обстеження хворих у динаміці лікування, брав участь у визначенні фактору некрозу пухлин-. Проводив математичну обробку та аналіз результатів.

Кравчун П.Г., Саламех Х.Н. Циклические нуклеотиды при хронической сердечной недостаточности в динамике лечения ингибиторами АПФ// Матеріали об'єднаного пленуму Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнар. участю „Серцева недостатність - сучасний стан проблеми”. - Київ. - 2002. - С. 69 - 70. Автор забезпечував підбір та обстеження хворих у динаміці лікування, брав участь у визначенні циклічних нуклеотидів. Проводив математичну обробку та аналіз результатів.

Саламех Х.Н. Система цитокинов при хронической сердечной недостаточности в динамике лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента// Матеріали науково-практ. конф. „Клінічна фармація в Україні”. - Клінічна фармація. - 2002. - Том 6, № 3. - С. 32 - 33.

Саламех Х.Н. Система цитокинов при идиопатической дилатационной кардиомиопатии// Збірник тез міжвузівської конф. молодих вчених „Медицина третього тисячоліття”. - Харків. - 2003. - С. 76.

АНОТАЦІЇ

Халед Насер А. Саламех. Імунозапальні аспекти хронічної серцевої недостатності. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2003.

Дисертація присвячена вивченню про- та протизапальних цитокінів при хронічній серцевій недостатності (ХСН) у взаємозв'язку з нейрогормональною активацією та систолічною дисфункцією лівого шлуночка та визначенню можливостей і клініко-патогенетичної значущості терапевтичної корекції цитокінової активності. Встановлено, що прогресування хронічної серцевої недостатності асоційовано з підвищенням активності як прозапальних (фактор некрозу пухлин-, інтерлейкін_1), так і протизапальних (інтерлейкін-4) цитокінів. Порушення систолічної функції лівого шлуночка при ХСН тісно взаємопов'язано зі зростанням активності цитокінів, при чому в більшій мірі, ніж з нейрогуморальними параметрами. Зниження сироваткових рівнів цитокінів у динаміці лікування відзначається лише при використанні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у дозах, максимально наближених до цільових, і супроводжується більш вираженим поліпшенням функціонального стану хворих і систолічної функції лівого шлуночка.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, цитокіни, ендотелін-1, циклічні нуклеотиди, систолічна функція лівого шлуночка, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

Халед Насер А. Саламех. Иммуновоспалительные аспекты хронической сердечной недостаточности. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет МЗО Украины, Харьков, 2003.

Диссертация посвящена изучению про- и противовоспалительных цитокинов при хронической сердечной недостаточности (ХСН) во взаимосвязи с нейрогуморальной активацией и систолической дисфункцией левого желудочка и выяснению возможностей и клинико-патогенетической значимости терапевтической коррекции активности цитокинов при ХСН.

У 104 больных c ХСН, обусловленной ишемической болезнью сердца (ИБС) и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и 19 лиц контрольной группы исследованы провоспалительные и противовоспалительные цитокины (фактор некроза опухолей-, интерлейкины -1, -4, -6), нейрогуморальные параметры, ассоциированные с регуляцией продукции цитокинов при ХСН и/или реализацией их патогенных эффектов (вазоконстрикторный пептид эндотелин-1, который обладает провоспалительными свойствами, циклические аденозинмонофосфат и гуанозинмонофосфат), липидные показатели, систолическая функция левого желудочка (по данным количественной эхокардиоскопии).

Установлено, что прогрессирование ХСН характеризуется повышением сывороточной активности провоспалительных цитокинов (фактора некроза попухолей_, интерлейкина-1), достоверный прирост уровней которых отмечается у больных с ХСН III-IV функциональных классов. Активация прововоспалительных цитокинов сопровождается взаимосвязанным увеличением сывороточных уровней противовоспалительного цитокина интерлейкина-4. Доказано, что иммуновоспалительная активность при выраженной ХСН (III-IV функциональный класс) тесно взаимосвязана с нейрогормональной активацией, признаки которой (повышение концентраций циклических нуклеотидов, эндотелина-1) выявляются на более ранних этапах развития сердечной недостаточности (II функциональный класс), чем увеличение системной продукции цитокинов.

Показано, что цитокиновый профиль при сердечной недостаточности может модифицироваться в зависимости от этиологии ХСН. При ХСН вследствие ИБС более высокие уровни фактора некроза опухолей- дифференцируют пациентов, перенесших в прошлом инфаркт миокарда. Особенностью воспалительной активности при ДКМП явилось достоверное повышение уровней интерлейкина-6 относительно и контроля, и ХСН, обусловленной ИБС. Кроме этого, у больных ДКМП отмечено более значимое по сравнению с ИБС возрастание уровней интерлейкина-4 и фактора некроза опухолей-.

Результаты сопоставления показателей систолической функции левого желудочка с сывороточной активностью цитокинов у больных с ХСН свидетельствуют о том, что признаки дисфункции (увеличенные конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка, снижение фракции выброса) тесно взаимосвязаны с возрастанием сывороточных концентраций и провоспалительных (фактора некроза опухолей-, интерлейкина_1), и противовоспалительного (интерлейкина-4) цитокинов, при чем в большей степени, чем с нейрогуморальными параметрами.

...