Хронічний неспецифічний невиразковий коліт у дітей – фактори ризику, концепція формування, клінічний перебіг, класифікація, критерії діагностики та принципи лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Денисова Маргарита Федорівна, Державна установа «Інститут педіатрії акушерства та гінекології АМН України» (м. Київ), завідувач відділом дитячої гастроентерології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Одинець Юрій Васильович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії

доктор медичних наук, професор Марушко Юрій Володимирович, Київський національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №3

доктор медичних наук, професор Крючко Тетяна Олександрівна, Вищій державний заклад «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава), завідувач кафедри госпітальної педіатрії

Захист відбудеться «6» червня 2008 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України (61022, Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий «22» 04 2008 р.

Учений секретар

АНОТАЦІЯ

Бєлоусова О.Ю. Хронічний неспецифічний невиразковий коліт у дітей - фактори ризику, концепція формування, клінічний перебіг, класифікація, критерії діагностики та принципи лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.10 - педіатрія. Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2008.

Дисертація присвячена вивченню основних параметрів хронічного неспецифічного невиразкового коліту у дітей: етіології, патогенеза, клінічного перебігу, принципів діагностики та лікування.

Комплексне клініко-параклінічне дослідження із застосуванням ендоскопічного, рентгенологічного, морфологічного, електроміографічного, реоректографічного, імунологічного, бактеріологічного та біохімічного методів дозволили всебічно характеризувати стан товстої кишки при хронічному неспецифічному невиразковому коліті у дітей, оцінити порівняну інформативність діагностичних методів, виділити найбільш інформативні для хронічного неспецифічного невиразкового коліту анамнестичні та клінічні ознаки. коліт кишечник невиразковий імунологічний

На підставі аналізу чинників ризику розвитку захворювання, особливостей його клінічного перебігу, морфологічного стану слизової оболонки товстої кишки, її моторики, тонусу та гемодінамики, біоценозу кишечника розроблені концепція формування, клініко-морфологічна класифікація та принципи терапії хронічного неспецифічного невиразкового коліту у дітей.

Ключові слова: діти, хронічний неспецифічний невиразковий коліт, концепція формування, класифікація, принципи діагностики та лікування.

АННОТАЦИЯ

Белоусова О.Ю. Хронический неспецифический неязвенный колит у детей - факторы риска, концепция формирования, клиническое течение, классификация, критерии диагностики и принципы лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. Харьковский национальный медицинский университет МЗ Украины, 2008.

Диссертация посвящена комплексному изучению основных параметров хронического неспецифического неязвенного колита у детей.

На основании клинико-параклинического изучения факторов риска развития заболевания, клинико-морфологических особенностей его течения, обоснования критериев диагностики и дифференциальной диагностики разрешена проблема повышения эффективности диагностики, профилактики и лечения ХННК у детей. Проведенные исследования значительно расширяют представления о частоте, этиологии, патогенетических механизмах и характере течения ХННК у детей.

Разработана концепция формирования ХННК у детей, клинико-морфологическая классификация заболевания и основные принципы профилактики и лечения.

Показано, что хронический неспецифический неязвенный колит у детей представляет собой хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, начинающееся в дошкольном и младшем школьном возрасте и с одинаковой частотой встречающееся у детей обоего пола. Определяющими факторами риска развития заболевания являются нарушения питания и инфекция, реализация которых осуществляется с помощью двух основных механизмов: алиментарного, приводящего к нарушениям моторики толстой кишки, кишечной гемодинамики с последующим развитием воспалительного процесса; и путем непосредственного воздействия на слизистую оболочку инфекционного и паразитарного факторов с развитием дисбактериоза и последующими нарушениями моторики. Основными клиническими синдромами хронического неспецифического неязвенного колита у детей являются абдоминальная боль и нарушения стула с преобладанием хронического запора, на фоне которых развиваются астено-вегетативные расстройства.

Ректоскопическое исследование позволяет установить диагноз ХННК с 99% вероятностью (совпадение результатов ректоскопического и морфологического исследований при наличии воспаления составляет 98,9%), однако отрицательный результат ректоскопии требует дополнительного проведения гистологического или ирригографического исследований.

Ирригографическое исследование у 72,4% детей с верифицированным диагнозом ХННК подтверждает наличие воспалительного процесса; кроме того, с помощью ирригографии выявляются аномалии развития и положения толстой кишки и нарушения ее моторики и тонуса.

Реоректографическое исследование при ХННК у детей позволяет выявить нарушения регионарной гемодинамики, которые, по-видимому, не только сопровождают ХННК, но и являются одним из существенных факторов его формирования.

Хронический неспецифический неязвенный колит у детей протекает со значительными нарушениями моторики и тонуса толстой кишки, чаще по типу гипокинетическая дискинезия - гипотоническая дистония, что необходимо учитывать при назначении комплексной терапии.

У всех больных выявлены нарушения кишечного дисбиоза, носящие преимущественно качественный характер и играющие роль в патогенезе ХННК.

Повышение уровня провоспалительных цитокинов при ХННК подтверждает наличие воспалительного процесса и коррелирует со степенью его выраженности.

Выделенные для ХННК относительно специфичные клинические признаки в сочетании с жидкокристаллической термографией и лабораторным исследованием кала могут быть использованы на догоспитальном этапе при установлении предварительного диагноза ХННК.

Комплексная терапия хронического неспецифического неязвенного колита у детей должна строиться с учетом основных факторов и механизмов его формирования: алиментарного, инфекционного, с учетом нарушений толстокишечной моторики, регионарной гемодинамики и дисбиоза.

Ключевые слова: дети, хронический неспецифический неязвенный колит, факторы риска, концепция формирования, классификация, принципы диагностики и терапии.

SUMMARY

Belousova O.Yu. Chronic nonspecific nonulcerated colitis in children - risk factors, mechanisms of formation, clinical course, classification, criteria of diagnostics, and principles of correction. - The Manuscript.

Scientific theses for Doctor of Medicine degree competition on specialty 14.01.10 - pediatrics. Kharkiv National Medical University Ministry of Public Health of Ukraine, Kharkiv 2008.

Scientific theses are dedicated to the studying of main parameters of chronic nonspecific nonulcerated colitis in children: etiology, pathogenesis, clinical course, diagnostic, and treatment principles.

Complex clinical-paraclinical research with the use of endoscopy, X-Ray, electromyography, rheography, morphological, bacteriological and biochemical methods have given an opportunity to characterize the state of colon in chronic nonspecific nonulcerated colitis in children, to appreciate comparative self-descriptiveness of the diagnostic methods, to choose the most informative anamnestic and clinical signs for chronic nonspecific nonulcerated colitis.

The conception of the formation, clinically morphological classification and principles of the therapy of chronic nonspecific nonulcerated colitis in children were worked out on the base of the analysis of the risk factors of the disease's development, its clinical features, morphological state of the colon mucous membrane, colon motility, tone and hemodynamics, biocenosis.

Key words: children, chronic nonspecific nonulcerated colitis, conception of the formation, classification, principles of diagnostic and therapy.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічні захворювання травної системи у дітей займають значне місце в структурі дитячої соматичної захворюваності. За частотою вони поступаються лише захворюванням дихальної системи (разом з респіраторними вірусними інфекціями) і становлять від 130-150‰ (дані України) до 300-500‰ (дані Росії у великих промислових центрах). Випадковим це не назвеш, оскільки патологія травної системи (і не тільки у дітей) має тенденцію до безперервного зростання в усьому світі, включаючи високо розвинені країни (Баранов А.А, 2002; Черненков Ю.В., Сердюкова З.В., Вагапова Л.Б., 2004; Пучнина О.П., Коновалов О.Є., 2006). Це пов'язане із впливом на організм дитини, насамперед, таких “інтернаціональних” чинників як обтяжена спадковість, гострий і хронічний стрес, вірусна, бактеріальна й грибкова інфекції. Якщо до цього додати вплив екологічних та економічних чинників, які в свою чергу сприяють кількісним та якісним порушенням харчування - найважливішого фактора нормального фізичного й психічного розвитку дитини, то стає очевидною не тільки медична, але й соціальна значимість проблеми захворювань травної системи в дітей (Щербаков П.Л, 2003; Эйберман А.З., 2003; Мальков В.А., Панфилова А.В., Малькова Д.А., 2005). Формуючись у періоди найбільш інтенсивного росту й розвитку дитини, коли фізіологічні функції найбільш нестійкі й вразливі, ці захворювання приводять до розвитку важкої патології дорослих, обумовлюють розвиток тривалої непрацездатності і навіть інвалидізації дорослого населення (Фролькис А.В., 2003).

Серед хронічних захворювань травної системи у дітей істотне місце займають захворювання кишечника (О.М. Лук'янова, Ю.В. Бєлоусов, М.Ф. Денисова, 2002; Цимбалова Е.Г., Потапов А.З., Щербаков П.Л., Каганов Б.С., 2002; Александрова В.А., Рычкова С.В., 2005), причому, поряд із захворюваннями тонкої кишки, більше властивим дітям раннього віку (синдром порушеного перетравлення й усмоктування - мальабсорбція), все більше місця займають захворювання товстої кишки, як функціональні - синдром подразненого кишечнику (СПК), так і органічні - неспецифічний виразковий коліт (НВК), хвороба Крона (ХК) і хронічний неспецифічний невиразковий коліт (ХННК). НВК та ХК, які в спеціальній літературі прийнято називати “запальною хворобою кишечника”, являючись одними з найбільш важких захворювань не тільки кишечника, але й органів травлення взагалі, у педіатричній практиці зустрічаються відносно рідко, значно поступаючись хронічному неспецифічному невиразковому коліту - за даними дитячого міського гастроентерологічного відділення м. Харкова співвідношення “запальної хвороби кишечника” і ХННК серед госпіталізованих хворих становить 1:30-1:40 (2000-2006 рр.). Це дає підставу стверджувати, що найбільш частим запальним захворюванням кишечника у дітей є ХННК.

Наявні в літературі відомості про запальні захворювання товстої кишки присвячені переважно неспецифічному виразковому коліту й хворобі Крона (Румянцев У.Г., Щиголева Н.Е., 2002; Shmidt C., Giese T., Ludwig B., 2005). З одного боку це зрозуміло - обидві нозологічні форми перебігають важко, нерідко призводять до інвалідизації, а іноді й смерті дітей, і подальше вивчення механізмів розвитку цих захворювань й удосконалювання методів їхнього лікування, безумовно, необхідні. Але це ні в якій мірі не зменшує значення хронічного неспецифічного невиразкового коліту, питома вага якого в патології товстої кишки у дітей велика, безумовно, продовжує зростати й проблема вивчення різних аспектів цього захворювання надзвичайно актуальна, як у дітей, так і в дорослих (Копейкин В.Н., 2002; Гриднєва С.В., Звягінцева Т.Д., 2006).

Тривалий час терміном “коліт” позначали різні патологічні стани кишечника, що було пов'язане з відсутністю досить чітких подань про суть захворювання. Впровадження в клінічну практику ендоскопічного та, особливо, морфологічного досліджень дозволило визначити ХННК як клініко-морфологічний феномен, що характеризується властивим захворюванням кишечника болючим і диспептичним синдромами з морфологічно обумовленими ознаками дистрофії епітелію, зменшенням глибини крипт і розвитком лімфоплазматичної інфільтрації різного ступеня виразності.

У МКХ-10 хронічний неспецифічний невиразковий коліт займає скромне місце в рубриці К52.9 “Неінфекційний гастроентерит і коліт неуточнений”, що сумнівно чи правильно, оскільки хронічний невиразковий (неуточнений, спастичний і т.д.) коліт, принаймні в педіатричній практиці, як указувалося вище, зустрічається досить часто. Проте, не зважаючи на досить чіткі зміни слизової оболонки товстої кишки, властиві хронічному коліту, цей діагноз установлюється відносно рідко. Це в значній мірі пов'язане з надмірним захопленням діагнозом синдром подразненого кишечника, що має багато загальних ознак із ХННК, але характеризується переважно порушеннями моторики й чутливості кишкової стінки (Шадрін О.Г, 2002; Drossman D.A., 2006, Carol I., Francis P.J, 2007). У чималому ступені відносно невеликому числі діагнозів хронічний коліт сприяла думка, що при СПК (по МКХ-10 - К58) можуть мати місце “катаральні, початкові, минущі, зворотні” зміни слизової оболонки товстої кишки. Однак, по-перше, більшість випадків ХННК у дітей, як свідчать дані літератури (Алієва Э.И., Новикова А.В., Філін В.А., 2001; Каафарани Аббас Махмуд, 2003; Морогун А.В., Таранушенко Т.Е., Панфілова В.Н., 2004) і наші дослідження, носять атрофічний характер, по-друге, навіть катаральні й минущі зміни токсичного або алергійного походження все ж таки є відображенням морфологічного субстрату запалення.

Вивчення літератури останніх років свідчить про те, що проблема хронічного неспецифічного невиразкового коліту у дітей вимагає подальшого вивчення. Це стосується насамперед необхідності продовження вивчення із сучасних позицій чинників, що сприяють виникненню захворювання, зіставлення особливостей клінічного перебігу захворювання з морфологічними його формами, подальшого вивчення механізмів формування ХННК і створення концепції його патогенезу. Перегляду й доповнення вимагає класифікація ХННК у дітей, що запропонована більше 30 років тому й не переглядалася відповідно до нових даних. Надзвичайно актуальними залишаються питання діагностики й диференційної діагностики ХННК як з іншими запальними захворюваннями кишечника, так, особливо, із синдромом подразненого кишечника, діагноз якого нерідко встановлюється помилково, підмінюючи ХННК, який, на відміну від СПК, має чіткі класичні гістологічні ознаки запалення. Особливої уваги заслуговує обґрунтування принципів лікування хронічного коліту у дітей з використанням сучасних медикаментозних і немедикаментозних засобів.

Рішення цих питань представляє безумовний теоретичний інтерес і має цілком конкретну практичну спрямованість, що послужило підставою для визначення мети й завдань дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно темі науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України «Функціональні та органічні захворювання шлунка та кишечника у дітей: механізми формування, критерії діагностики та принципи корекції» (№ державної реєстрації 0104U002511) згідно з планом Проблемної комісії АМН та МОЗ України «Охорона здоров'я дітей шкільного віку та підлітків». Автор приймала безпосередню участь у проведенні реоректографічних, термографічних та ректороманоскопічних дослідженнях хворих, відборі дітей з патологією кишечника, вивчення їх клінічного стану. Самостійно проведено аналіз та узагальнення отриманих результатів.

Мета роботи: підвищення ефективності діагностики, розробка концепції формування, створення клініко-морфологічної класифікації та обґрунтування принципів профілактики і лікування ХННК у дітей на основі вивчення чинників ризику розвитку захворювання, клініко-морфологічних особливостей його плину, стану біоценозу, моторики, тонусу та гемодинаміки товстої кишки.

Завдання дослідження.

1. Верифікація хронічного неспецифічного невиразкового коліту у дітей за допомогою ендоскопічного (ректороманоскопія) і гістологічного (морфологічне дослідження фрагментів слизової оболонки товстої кишки) методів і визначення особливостей клінічного перебігу захворювання залежно від характеру й ступеня змін слизової оболонки.

2. Визначення чинників ризику розвитку ХННК у дітей і механізмів їхньої реалізації.

3. Вивчення характеру кишкової моторики й тонусу товстої кишки та стану її гемодинаміки за допомогою електроміографічного та реоректографічного досліджень й оцінка впливу цих параметрів на характер перебігу ХННК.

4. Вивчення рентгенологічної картини слизової оболонки товстої кишки при ХННК у дітей за допомогою іригографічного дослідження й оцінка діагностичної значущості змін.

5. Вивчення рівня прозапальних цитокінів при ХННК у дітей і визначення значення цих показників у патогенезі захворювання й диференційній діагностиці запальних і функціональних захворювань товстої кишки.

6. Вивчення біоценозу кишечника при ХННК і ролі його порушень як одного з чинників патогенезу захворювання та оцінка макро- й мікроскопічної картини калу і визначення діагностичного значення цих досліджень.

7. Обґрунтування на основі отриманих результатів концепції формування та створення клініко-морфологічної класифікації ХННК у дітей.

8. Вивчення особливостей термографічних змін передньої черевної стінки при ХННК у дітей і можливості використання цього методу в якості скринінгового при диференційній діагностиці запальних і функціональних захворювань товстої кишки.

9. Розробка критеріїв диференційної діагностики ХННК з функціональними (СПК) захворюваннями товстої кишки.

10. Обґрунтування принципів профілактики й диференційованої корекції ХННК у дітей з урахуванням механізмів його формування, клініко-морфологічної форми захворювання, характеру кишкового дисбіозу, стану кишкового тонусу, моторики й гемодинаміки товстої кишки.

Об'єкт дослідження: хронічний неспецифічний невиразковий коліт у дітей.

Предмет дослідження: фактори ризику, що сприяють виникненню ХННК, концепція його формування, клінічний перебіг у дітей різних вікових груп, класифікація, критерії діагностики й принципи терапії ХННК у дитячому віці.

Методи дослідження: клініко-інструментальне обстеження товстої кишки (ректоскопія, іригографія, гістологія), визначення товстокишечного тонусу й моторики (електроміографія), реґіонарної гемодинаміки (реоректографія), рівня прозапальних цитокінів; макроскопічне, мікроскопічне і бактеріологічне (біоценоз кишечника) дослідження калу, термографічне дослідження передньої черевної стінки, аналітико-статистичний метод обробки отриманих результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше в педіатричній практиці проведене комплексне дослідження стану товстої кишки при ХННК у дітей з використанням інструментальних, морфологічних, імунологічних і бактеріологічних методів дослідження, що дозволило всебічно охарактеризувати чинники ризику, механізми формування, особливості клінічного перебігу захворювання, обґрунтувати концепцію розвитку ХННК, довести його самодостатність як нозологічної форми та встановити місце у структурі захворювань товстої кишки у дітей.

Наукова новизна підтверджена 4 державними патентами на винахід (отримані у співавторстві): «Спосіб диференційної діагностики хронічного невиразкового коліту й синдрому подразненого кишечника у дітей» (Деклараційний патент на винахід №55946А UA, МПК А61В6/00 від 30.07.2002 р.), «Спосіб прогнозування розвитку хронічних захворювань кишечника у дітей» (Деклараційний патент на винахід №64457 UА, МПК А61В10/00 від 03.06.2003 р.), «Спосіб диференційної діагностики моторної функції товстої кишки у дітей» (Деклараційний патент на корисну модель №5099 UA, МПК А61В5/05 від 05.07.2004 р.), «Система обробки інформації в електрогастроентерографії» (Патент на винахід №77724 UA, МПК А61В5/04 від 15.01.2007 р.).

Практичне значення отриманих результатів. Розроблені критерії та алгоритм прогнозу розвитку ХННК, що дозволяє з високою надійністю (>95%) формувати групу підвищеного ризику виникнення цієї хвороби, а також підвищити ефективність первинної профілактики у дітей цієї групи за рахунок нейтралізації суттєвих прогностичних чинників.

Особистий внесок здобувача. Визначено напрямок, мета й завдання роботи. Організовано клініко-параклінічні дослідження дітей, що страждають на захворювання кишечника, в тому числі 281 хворого на ХННК й 58 хворих СПК. Автор безпосередньо брав участь у проведенні ендоскопічних, реоректографічних й електроміографічних досліджень. Здійснено аналіз результатів досліджень та проведена їх статистична обробка, що дало можливість розробити нову клініко-морфологічну класифікацію ХННК у дітей, запропонувати концепцію його патогенезу й обґрунтувати принципи корекції. Сформульовані всі положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на Українській науково-практичній конференції «Сучасні досягнення в гастроентерології» (Харків, 2006), ХVI міській науково-практичній конференції лікарів-педіатрів «Сучасні методи діагностики та лікування у практику охорони здоров'я дітей» (Харків, 2007), 4 обласній науково-практичній конференції лікарів-педіатрів «Актуальні питання дитячої гастроентерології» (Харків, 2007), науково-практичній конференції «Дитяча гастроентерологія: можливості та перспективи» (Харків, 2007), на засіданні Харківського відділення асоціації педіатрів України (Харків, 2006 р.); оприлюднені й обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Нейро-імунно-ендокринні аспекти екопатологічних станів у дітей: шляхи вирішення проблеми на сучасному етапі” (Запоріжжя, 2004), 9-й конференції “Актуальні проблеми абдомінальної патології у дітей” (Санкт-Петербург, 2002), V науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів, нефрологів і педіатрів «Актуальні питання хронічних захворювань печінки та нирок у дітей» (Симеїз, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання теоретичної та практичної медицини» (Суми, 2002), Конгресі педіатрів України «Актуальні проблеми й напрямки розвитку педіатрії на сучасному етапі» (Київ, 2003), Х конгресі дитячих гастроентерологів Росії (Москва, 2003), IХ Російському гастроентерологічному тижні (Москва, 2003), ХI конгресі дитячих гастроентерологів Росії (Москва, 2004), II з'їзді педіатрів України (Київ, 2004), Х Російському гастроентерологічному тижні (Москва, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків» (Одеса, 2005), ХII конгресі дитячих гастроентерологів Росії «Актуальні проблеми абдомінальної патології у дітей» (Москва, 2005), Всеросійській нараді «Актуальні проблеми абдомінальної патології у дітей» (Москва, 2006), Українській республіканській науково-практичній конференції «Лікування та реабілітація в загальній практиці - сімейній медицині» (Одеса, 2007).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 60 робіт, у тому числі 5 монографій (у співавторстві); 32 роботи - у наукових журналах і виданнях, рекомендованих ВАК України (23 одноосібно), 23 у журналах, збірниках наукових праць, матеріалах і тезах наукових конференцій і з'їздів, у тому числі Конгресу педіатрів України, З'їзду педіатрів України, Конгресу дитячих гастроентерологів Росії.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 333 сторінках, складається із вступу, огляду літератури, 7 глав власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, робота ілюстрована 32 таблицями й 18 малюнками (займають 31 сторінку). Перелік використаних джерел літератури включає 518 найменувань (займає 58 стор.), у тому числі 220 авторів латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали й методи дослідження. Для рішення поставлених завдань проведено клініко-параклінічні дослідження 281 дитини із ХННК й 58 дітей із СПК, що склали групу порівняння.

Основний метод дослідження - аналіз клініко-лабораторно-інструментальних спостережень. Всі діти пройшли ретельне клінічне обстеження, що дозволило встановити попередній діагноз і визначити стан хворої дитини. У роботі використані морфологічні дослідження (гістологічна оцінка фрагмента слизової оболонки товстої кишки), інструментальні дослідження (ректороманоскопія, іригографія, реоректографія, електроміографія, контактна рідиннокристалічна термографія), імунологічні дослідження (визначення рівня прозапальних цитокінів сироватки крові), бактеріологічні дослідження (оцінка стану кишкового біоценозу), лабораторні дослідження (мікроскопічне дослідження калу).

Дослідження виконані із дотриманням основних положень GCP (1996 р.); Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (від 4 квітня 1997 р.); Хельсінкської декларації Світової медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини 1964-2000 рр.

Спостереження проведено в період 2001-2007 р. на кафедрі педіатричної гастроентерології й нутріціології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, клінічною базою якої являється 19-ї дитяча клінічна лікарня (головний лікар - Ковалевська С.О.).

Верифікація діагнозу ХННК проводилася за допомогою інструментальних досліджень - ректороманоскопії, іригографії й морфології (гістологічне дослідження біоптатів слизової оболонки сигмоподібної кишки). Усього в 281 хворого ХННК проведено 281 ректоскопічне дослідження, 128 іригографічних й 208 морфологічних досліджень.

Ректороманоскопічне дослідження відбувалося в ендоскопічному кабінеті базового стаціонару за допомогою дитячого ректоскопа РД-1; гістологічне - у патоморфологічній лабораторії кафедри патологічної анатомії ХМАПО МОЗ України (зав. - проф. Садчиков В.Д.); біопсія СО сигмоподібної кишки здійснювалася щипцями Брюнінга; іригографічне дослідження проводилося у рентгенологічному відділенні 19-ї дитячої клінічної лікарні при консультативній участі кафедри дитячої рентгенології ХМАПО МОЗ України (зав. - проф. Спузяк М.І.).

Верифікація діагнозу починалася з ректороманоскопічного дослідження, яке проводилося на 2-3 добу перебування в стаціонарі. Запальні зміни слизової оболонки прямої і сигмоподібної кишок різного ступеню виразності виявлені в 249 з 281 хворого, були відсутні запальні зміни у 32 дітей.

Ректороманоскопічне дослідження було доповнено морфологічним. Гістологічна оцінка препаратів в 201 з 208 дітей виявила наявність поверхневих або атрофічних змін слизової оболонки, у тому числі у 25 з 32 дітей з негативними результатами ректоскопічного дослідження.

Іригографічне дослідження, яке було проведене у 128 дітей, в 111 з них виявило зміни, властиві лівосторонньому спадному коліту.

Проведені інструментальні дослідження дозволили вірогідно верифікувати групу хворих із ХННК, куди ввійшли:

- 201 дитина з морфологічно доведеним діагнозом хронічного коліту;

- 80 дітей, у яких морфологічне дослідження не проводилося й верифікація ґрунтувалася на позитивних результатах ректоскопічного й, у деяких хворих, іригографічного досліджень. При цьому враховувався високий ступінь збігу результатів ректоскопічного й морфологічного досліджень: при позитивній ректоскопії у 172 хворих із 174 (98,9%).

Крім того, як група порівняння, була виділена група дітей з діагнозом СПК, куди включені:

- 7 дітей з морфологічно негативними результатами гістологічного дослідження;

- 51 дитина з негативними результатами ректороманоскопічного й, у деяких випадках, іригографічного досліджень.

Крім ректоскопічного, морфологічного й іригографічного досліджень, хворим на ХННК проводилося реоректографічне, електроміографічне, тепловізійне, імунологічне, бактеріологічне дослідження, макроскопічне й мікроскопічне дослідження калу.

Реоректологічне дослідження проводилося реографом Р-4-02 та електрокардіографом ЕК 4Е 02 з використанням спеціально розробленого внутрішньопорожнинного датчика з електродами, що був розроблений особисто автором.

Електроміографічне дослідження здійснювалося за допомогою електроентерогастрографа, обробка інформації проводилась за допомогою системи обробки інформації в електрогастроентерографії. Моторна функція товстої кишки визначалася за коефіцієнтом А - відношенню середньої величини постпрандіального потенціалу до середньої величини базального потенціалу. Стан тонусу товстої кишки визначався за коефіцієнтом А/F, який дорівнює співвідношенню величин збільшення середньої величини базального потенціалу до збільшення базальної кількості максимумів.

Для виконання рідиннокристалічної термографії застосовувався набір термоіндикаторів багаторазового використання, виготовлений у НПО «Монокристалреактив» (м. Харків).

Визначення цитокінів - ФНПб та ІЛ-1б у сироватці крові проводилося в імунологічній лабораторії Інституту терапії ім. академіка Л.Т. Малої. Концентрацію ФНП-б вимірювали із застосуванням набору реагентів ProConTNF alfa (код К020) виробництва ООО «Протеїновий контур» (Санкт-Петербург, Росія). Аналіз ІЛ-1б проводили із застосуванням імуноферментної тест-системи для визначення ІЛ-1б людини виробництва ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург, Росія).

Макроскопічне, мікроскопічне та лабораторне дослідження калу та реакція Трібуле-Вишнякова проводилися у клінічній лабораторії базового стаціонару; бактеріологічне дослідження калу - у бактеріологічній лабораторії інституту мікробіології ім. І.І.Мечникова (Харків) при консультативній участі проф. Савинової О.М.

Отримані результати оброблені на персональному комп'ютері типу IBM РС/АТ з використанням параметричних та непараметричних методів статистики. При визначені вірогідності розбіжностей між середньостатистичними ознаками показника застосовувався критерій t Ст'юдента. Оцінку значущості розбіжності між групами у частках здійснювали за допомогою методу кутового перетворення Фішера (Е.В. Гублер, 1978); відносно специфічними вважалися ознаки, у яких різниця у чутливості до захворювань, що диференціюються, досягала значущого рівня (95%, 99%, 99,9%). Розробку критеріїв прогнозу розвитку ХННК здійснювали за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда у модифікації Гублера-Генкіна. Величину інформативності ознаки визначали за допомогою інформаційної міри Кульбаха.

Результати досліджень та їх обговорення. Серед обстежених хворих на ХННК з однаковою частотою зустрічалися діти обох статей: дівчатка - 136 (48,4%), хлопчики - 145 (51,6%). Більшість хворих - 255 (90,75%) перебувала до моменту початку захворювання у віці 7 і більше років, що відповідає молодшому, середньому та старшому шкільному віку й, можливо, пов'язане зі зміною способу життя й характеру харчування при вступі до школи, складностями адаптації в перші роки навчання і підвищеним фізичним та психічним навантаженням у наступні періоди.

Тривалість захворювання до моменту надходження в стаціонар у переважної більшості хворих - 228 (81,13%) перевищувала рік, що також опосередковано є підтвердженням хронічного рецидивуючого перебігу процесу.

Особливий інтерес, на наш погляд, має вивчення чинників ризику розвитку захворювання. Вивчено показники генеалогічного анамнезу, перинатальні чинники ризику, характер вигодовування дітей на першому році життя й харчування у наступні періоди, наявність в анамнезі інфекцій й інтоксикацій, фонові стани, що визначають несприятливий преморбідний фон, шкідливі звички, наявність супутніх захворювань травної системи. Усього за допомогою метода кутового перетворення Фішера (ц) проаналізовано 52 параметри. Найбільш високу значущість серед чинників ризику ХННК мали порушення харчування у дітей. Порушення харчування у дітей молодшого віку визначалися (у порядку значущості): несвоєчасне введення прикорму (ц=5,25, Р<0,001), порушення при введенні прикорму (ц=4,51, Р<0,001), незбалансоване харчування (ц=4,40, Р<0,001), використання нефізіологічних харчових сумішей (ц=3,94, Р<0,001), нераціональний питтєвий режим (ц=3,22, Р<0,001), раннє змішане вигодування (ц=2,74, Р<0,01), раннє штучне вигодовування (ц=2,24, Р<0,05). У дітей старшого віку передують порушення режиму харчування (ц=5,83, Р<0,001), порушення характеру харчування (ц=5,74, Р<0,001), переїдання (ц=4,13, Р<0,001), використання їжі, яка не відповідає віку дитини (ц=3,87, Р<0,001). Таким чином, недоліки вигодовування у дітей молодшого віку та порушення харчування у старшому віці є одними із найбільш вагомих чинників ризику ХННК у дітей.

Поряд з чинниками порушеного харчування, питому вагу, як виявили наші дослідження, мають інфекційні чинники ризику. Найбільш значущими з них виявилися наступні: перенесені кишкові інфекції в анамнезі (ц=3,78, Р<0,001), високий інфекційний індекс (ц=3,27, Р<0,001), частий прийом антибіотиків (ц=2,42, Р<0,05), часті респіраторні інфекції в анамнезі (ц=2,01, Р<0,05).

Роль обтяженої спадковості, як чинника ризику при захворюваннях травної системи, відома давно. У наших спостереженнях цей чинник мав дуже високу інформаційну значущість: обтяжена спадковість з захворювань органів травлення (ц=4,90, Р<0,001), обтяжена спадковість з захворювань кишечника (ц=3,91, Р<0,001).

Отримані дані дають змогу стверджувати, що саме ці чинники ризику - порушення вигодування та харчування, перенесені інфекційні кишкові захворювання та обтяжена спадковість по захворюванням травної системи, перш за все кишечника - слід розглядати як чинники, що визначають розвиток ХННК у дітей.

Що стосується інших чинників, то ми розглядали їх як сприяючі. До цих чинників перш за все відносяться: алергічні захворювання та стани в анамнезі (ц=3,47, Р<0,001) перинатальне ураження нервової системи (ц=2,58, Р<0,01), загроза зриву вагітності (ц=2,12, Р<0,05), супутня ендокринна патологія (ц=2,50, Р<0,05), супутня соматична патологія (ц=2,03, Р<0,05).

На підґрунті встановлених вище чинників ризику нами були розроблені критерії прогнозування розвитку ХННК за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда-Генкіна (діагностичний алгоритм). Прогнозування розвитку ХННК за допомогою розробленого алгоритму здійснюється шляхом алгебраїчного складання прогностичних коефіцієнтів до досягнення прогностичного порогу. Для 95% рівня надійності таким порогом є прогностичний коефіцієнт (ПК) = 13.

Всі діти, хворі на ХННК, надійшли до стаціонару у період загострення захворювання.

У клінічній картині ХННК, як і при більшості захворювань травної системи, виявлені три основні синдроми - больовий, диспептичний і астено-вегетативний. Нами проаналізована частота й характер больового синдрому, форма й характер випорожнень, виразність і характер диспептичних симптомів, астено-вегетативні порушення, позакишечні симптоми, результати об'єктивного дослідження хворих. Усього проаналізовано 65 показників.

Аналіз скарг й об'єктивних даних, отриманих нами в 281 хворого ХННК, дозволяє характеризувати ХННК як хронічне рецидивуюче захворювання, основними клінічними проявами якого є абдомінальний біль ниючого характеру - 181 хворий (64,41%), часто пов'язаний із прийомом їжі - 121 (43,06%), що підсилюється до або під час акту дефекації - 116 (41,27%) і зменшується або минає після відходження калу й газів - 90 (32,02%). Поряд з больовим синдромом, основним клінічним проявом ХННК є хронічний запор з формуванням кулеподібної - 84 (29,89%) або щільної товстої фекаломи 93 (33,09%), часто з домішкою слизу - 61 (21,71%). З диспептичних явищ найбільш часті нудота - 108 (38,43%), відрижка - 73 (25,98%), зниження апетиту - 74 (26,33%). Кишковий синдром у хворих ХННК супроводжується астено-вегетативними порушеннями у вигляді слабкості, млявості - 132 (46,97%), швидкої стомлюваності - 93 (33,09%), що пов'язане з явищами калової інтоксикації, і емоційної нестійкості - 68 (24,19%) й дратівливості - 76 (27,05%) внаслідок розладів з боку центральної й вегетативної нервової системи. При пальпації живота характерна болючість в області сигмоподібної кишки - 205 (72,95%), яка часто виявляється спазмованою - 185 (65,84%).

Аналіз скарг й об'єктивних даних свідчить про те, що нестійкі випорожнення не характерні для ХННК: лише в окремих дітей відзначається нестійкі випорожнення без патологічних домішок - 18 (6,40%), або з домішкою слизу - 8 дітей (2,85%), або крові - 2 (0,71%).

Слід зазначити, що поряд зі скаргами, які ми відносили за рахунок ХННК, у спостережуваних нами хворих відзначалися з тим або іншим ступенем виразності скарги й об'єктивні ознаки, які пов'язані з наявністю супутніх захворювань травної системи.

Найбільш характерними були скарги й клінічні симптоми, пов'язані з наявністю супутньої гастродуоденальної патології: біль у верхньому відділі живота, який нерідко наступає натще, різної інтенсивності, пальпаторна болючість в епігастральній ділянці або пілородуоденальній зоні. При захворюваннях гепато-біліарної системи біль локалізувався, як правило, в області правого підребер'я, відзначалися позитивні міхурові симптоми, збільшення й чутливість при пальпації печінки. Про явища панкреатопатії свідчили характерні болючі зони в сполученні з диспептичними явищами. Незважаючи на певні труднощі в диференціації скарг, у більшості випадків це було можливо зробити, тому що провідною патологією в спостережуваних нами хворих було запальне захворювання кишечника, яке перебувало в періоді загострення, тоді як супроводжуючі захворювання мали переважно функціональний характер і перебували в періоді неповної або повної клінічної ремісії.

Після збору анамнезу й об'єктивного обстеження хворих дітей діагностичний процес продовжували інструментальними дослідженнями. Як правило, дослідженням вибору була ректороманоскопія, що проводилася у всіх дітей, хворих ХННК (281 дитина - 100%). Ректоскопічне дослідження виявило запальні зміни різного ступеню виразності в 249 з 281 хворого (88,61%). В 32 хворих (11,39%) слизова оболонка товстої кишки при ректороманоскопічному дослідженні виявилася незміненою. У цих 32 дітей додатково був узятий фрагмент СО товстої кишки, який надалі піддавався гістологічному дослідженню. Гістологічне дослідження було проведено також у 176 дітей з позитивними результатами ректоскопії, що дало можливість зіставити результати ректоскопії (як позитивні, так і негативні) з результатами гістологічного дослідження, що буде представлено нижче.

Серед 249 дітей із ХННК при ректороманоскопічному дослідженні в 173 (69,57%) були виявлені катаральні зміни СО, в 74 - (29,71%) катарально-фолікулярні й у 2-х дітей (0,72 %) ерозивні.

Катаральні зміни СО товстої кишки (69,57%) характеризувалися набряклістю і яскравою гіперемією слизової оболонки. Судинний малюнок місцями виявлявся нечітким через явища набряку й гіперемії СО. На стінках кишки часто відзначалися накладення світлого слизу.

При катарально-фолікулярних змінах СО товстої кишки (29,71%) остання на всьому протязі була яскраво червоного кольору зі збереженими світловими відблисками. Судинний малюнок був нечітким, а місцями повністю відсутній через виразні явища набряку й гіперемії. На стінках кишки було видно збільшені лімфоїдні фолікули.

Ерозивний процес (0,72%) характеризувався наявністю на СО ерозивних дефектів неправильної форми до 5 мм у діаметрі в поєднанні з одиничними дрібно крапковими геморагіями.

Слід зазначити, що в більшості хворих зміни з боку СО між собою сполучалися, становлячи в сукупності ту або іншу ендоскопічну картину, яка характеризувалася ендоскопістом як катаральний, катарально-фолікулярний або ерозивний запальний процес.

При аналізі отриманих результатів ми виходили з того, що наявність ендоскопічно виявлених запальних змін СО є підставою для діагнозу катарального, катарально-фолікулярного або ерозивного проктосигмоїдіту. Це положення було підкріплено подальшими дослідженнями, насамперед морфологічними, які дозволили співставити результати ендоскопічного й гістологічного досліджень СО товстої кишки й зробити відповідні висновки про інформативність ректороманоскопії при діагностиці ХННК як при позитивних, так і негативних її результатах.

Гістологічне дослідження біоптатів показало, що лише в 7 з 208 хворих (3,36%) запальні зміни СО відсутні (ці 7 хворих були включені до групи дітей із синдромом подразненого кишечника). В 201 хворого (96,64%) виявлені різного ступеня запальні зміни товстої кишки - від поверхневих до виражених атрофічних; у переважній більшості хворих - 181 з 201 (90,04%) - відзначалися різного ступеня атрофічні зміни СО товстої кишки, від початкових атрофічних (52 (25,87%)) до виразних атрофічних (48 (23,88%)). Переважали помірковано виражені атрофічні зміни - 81 (40,29%), що робить діагноз ХННК у цих дітей очевидним.

Що стосується 20 з 201 хворого (9,96%) з хронічним неатрофічним колітом (поверхневим), то деякі автори схильні вважати, що подібного роду зміни - «початкові, минущі, зворотні, катаральні» - можуть мати місце при синдромі подразненого кишечнику. Однак, при всій повазі до авторів подібної концепції, з ними не можна погодитися, оскільки вищевказані зміни все ж таки є відбиттям морфологічного субстрату запалення, що цілком погоджується із класичними канонами патоморфології. На жаль, спроба (і треба сказати успішна) вважати поверхневі зміни СО прерогативою СПК привела до значної гіпердіагностики цього захворювання, у тому числі у дітей, що підтверджується й нашими дослідженнями. Тому ми, у повній відповідності до класичної патоморфології, розцінили поверхневі неатрофічні зміни СО як одну зі стадій (початкову) хронічного запалення.

Зіставлення результатів морфологічного й ректороманоскопічного досліджень показало, що результати в цілому з групи 208 хворих збігаються в 177, що становить 85,09%. При позитивних результатах ректороманоскопічного дослідження (проктосигмоїдит) збіг склав 98,9% - 172 позитивних результати морфологічного дослідження (коліт) з 174 біопсій. При негативному результаті ректороманоскопічного дослідження (незмінена слизова оболонка) результати збіглися з морфологічними даними (відсутність морфологічних змін СО) лише у 7 дітей з 32, що склало 21,87%; у решти 25 дітей при відсутності ознак запалення ендоскопічно, виявлені чіткі морфологічні зміни СО товстої кишки, у тому числі атрофічні.

Зіставлення результатів ректороманоскопічного й гістологічного досліджень СО товстої кишки дозволяє зробити практично важливий висновок: позитивні результати ректороманоскопічного дослідження дозволяють установити діагноз ХННК із 99,9% вірогідністю - 172 спостереження з 174. Негативні результати ректороманоскопічного дослідження, навпаки, не свідчать про відсутність запальних змін СО, тому що не досягають значимої відносної специфічності - 7 спостережень із 32. Тому у випадках негативного результату ректороманоскопічного дослідження (безумовно, при наявності відповідних клінічних проявів) необхідно для встановлення правильного остаточного діагнозу проведення додатково гістологічного або іригографічного досліджень.

Іригографічне дослідження проведене в 128 хворих хронічним колітом з позитивними результатами ректороманоскопічного й (або) гістологічного досліджень. Відсутність будь-яких змін з боку товстої кишки мала місце лише в 2-х хворих ХННК (1,56%) із 128. В інших дітей мали місце різного роду зміни, які можна розділити на 3 основні групи - ознаки, що свідчать про наявність запалення (лівосторонній спадний коліт), пов'язані з порушеннями моторики (різного роду дискінезії і дистонії товстої кишки) й аномалії розвитку або положення товстої кишки (доліхосигма, трансверзоптоз, доліхоколон тощо).

При аналізі рентгенологічних ознак, що характеризують стан товстої кишки при ХННК у дітей, насамперед звертає увагу їх варіабельність і розмаїтість. У більшості випадків у хворих відзначалася одночасно наявність 2-х і більше рентгенологічних симптомів.

При проведенні іригографічного дослідження у хворих із ХННК нас цікавили насамперед ознаки, що свідчать про наявність запалення. Такі ознаки виявлені у 111 з 128 хворих (86,72%), яким проводилося іригографічне дослідження: порушення рельєфу складок слизової оболонки - поздовжнє або безладне розміщення, збільшення складок, поглаженість, звитість, порушення безперервності, зменшені або деформовані гаустри, зазубреність контурів кишки, слиз у її просвіті.

Запальні зміни СО товстої кишки при ХННК часто сполучалися з порушеннями моторики, що носили, на наш погляд, функціональний характер. Сполучення порушень моторики із запальними змінами цілком з'ясовне й навіть закономірне, оскільки саме рухові порушення товстої кишки нерідко є одним з чинників, що сприяють розвитку запального процесу, тому що обумовлюють утруднення пасажу калових мас по товстій кишці й можуть привести до порушення регіонального кровообігу. У більшості випадків порушення моторики товстої кишки носили різноманітний вигляд і характеризувалися як порушенням тонусу кишки (переважно убік гіпотонії, так і кінетики (також переважно гіпокінетичного типу). Саме дискінезія гіпокінетичного типу в сполученні з дистонією гіпотонічного типу переважали, що й сприяло порушенням випорожнення кишечника в цих хворих. При цьому слід зазначити, що дистонія товстої кишки гіпотонічного типу відзначалася переважно у висхідних відділах товстої кишки - в 17 випадках з 18 (94,44%), а дискінезія гіпокінетичного типу - переважно в спадних відділах - 21 хворий з 28 (75,0%); таким чином порушення моторики й тонусу відзначалися в різних відділах товстої кишки.

Виявлений характер порушень і частота функціональних розладів моторики при ХННК є, на наш погляд, важливим чинником, що свідчить про патогенетичну роль порушень моторики у формуванні ХННК.

Крім порушень кишкової моторики й тонусу, звертає на себе увагу значна кількість аномалій розвитку або положення товстої кишки, що виявляється рентгенологічним дослідженням при ХННК. Особливо велика питома вага доліхосигми (58 хворих з 128 (45,31%)). Якщо взяти до уваги, що, згідно з даними літератури (О.А. Зазулина і співав, 2002; Н.Б Губергриц, 2006), доліхосигма є одним з важливих чинників, що утруднюють пасаж калових мас по товстій кишці, частота її знаходження при ХННК не повинна дивувати. Очевидно саме доліхосигма (у всякому разі частіше, ніж інші аномалії) є одним з чинників формування ХННК на тлі хронічного товстокишечного стазу.