Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції запально-нейроімунних порушень у хворих на ішемічний інсульт

У хворих з раннім неврологічним погіршенням порівняно з пацієнтами без такого відмічено вищій рівень глюкози ((9,5±1,2) проти (5,9±0,7) ммоль/л; p<0,05), температури тіла ((37,8±0,6) проти (36,9±0,5) С; p<0,05), вміст С-РП ((17,9±1,2) проти (7,9±0,5) мг/л; p<0,05), що свідчило про сильнішу гострофазову відповідь (табл. 3).

Таблиця 3

Концентрації ІЛ-6, ФНП-б, С-РП, НСЄ та деяких показників гострої фази стресової реакції в сироватці крові хворих з різною динамікою неврологічного статусу в найгострішому періоді ішемічного інсульту

Показник	Хворі з погіршенням неврологічних функцій (n=42)	Хворі без погіршення неврологічних функцій (n=111)
ІЛ-6 (пг/мл)	189,3±24,3	162,2±21,8
ФНП-б (пг/мл)	98,4±15,1*	56,3±12,6
ІЛ-4 (пг/мл)	59,2±11,3	71,1±14,1
С-РП (мг/л)	17,9+1,2*	7,9+0,5
НСЄ (нг/мл)	25,3+1,6	21,5+1,3
Глюкоза (ммоль/л)	9,5±1,2*	5,9±0,7
Температура тіла (С)	37,2±0,6*	36,9±0,5
Фібриноген (г/л)	5,3±1,3	4,2±1,0
Лейкоцити х 109/л	10,8+0,8	8,6±0,6

Виявлено достовірне збільшення концентрацій ФНП-б в групі хворих з раннім неврологічним погіршенням в перші 24-48 годин після судинної катастрофи порівняно з хворими без такого ((98,4±15,1) та (56,3±12,6) пг/мл; р<0,05) і це зрозуміло, адже цитокіни беруть участь у численних механізмах, які ініціюють церебральне ішемічне пошкодження. Внесок цитокінів, зокрема ФНП-б в погіршення в 1-2-у добу може реалізуватись шляхом підвищення адгезії лейкоцитів, що погіршує мікроциркуляцію, посилюючи ішемію та поглиблюючи пошкодження мозкової тканини. Інший механізм (окрім посилення постішемічного запалення) - підвищення активності іNOС в інфільтруючих нейтрофілах, що зумовлює продукцію токсичних концентрацій NO. Слід зазначити, що ми не виявили достовірної різниці між хворими з прогресуючим перебігом інсульту та без такого за вмістом ІЛ-6, на відміну від інших авторів [Vila N. еt al., 2000]. Розбіжності можуть бути зумовлені тим, що оцінюється ефект лише деяких учасників із складного каскаду цитокінів, а також різною часткою підтипів інсульту в різних дослідженнях. Нами встановлено тісні кореляційні зв'язки (r=0,73 p<0,05) між концентрацією ІЛ-6 та С-РП у випадках великовогнищевих пошкоджень мозку атеротромботичного та кардіоемболічного походження. Це пояснюється тим, що ІЛ-6 відіграє важливу роль у регуляції продукції С-РП.

У разі великовогнищевих інфарктів, що супроводжуються раннім неврологічним погіршенням, відмічено вищий вміст НСЄ у 1-у добу порівняно з непрогресуючим інсультом ((26,7±1,7) та (19,8±1,1) нг/мл відповідно; р<0,05).

Зважаючи на існування тісного зв'язку між показниками післяішемічних запально-нейроавтоімунних процесів та неврологічним статусом хворого ми дослідили їхню цінність як незалежних прогностичних чинників ступеня тяжкості неврологічного дефіциту на

21-у добу. Як предиктори прогнозу інсульту були відібрані: показник тяжкості неврологічного статусу хворого (бал за шкалою NIHSS), досліджені раніше маркери запалення та нейроавтосенбілізації, рутинні лабораторні біохімічні показники, які пов'язані з гострофазово-запальними процесами, температура тіла, ЛШМК в динаміці у 1-у, на 3-ю, 7-у добу, розмір вогнища інфаркту.

Нами застосовано множинний регресійний аналіз, за допомогою якого було розраховано регресійні коефіцієнти (b) для кожного з предикторів, що дає змогу визначити величину прогнозованого показника (бал неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS на 21-у добу) у певного хворого за конкретних значень предикторів.

При створенні математичної моделі прогнозу використовували покроковий метод аналізу предикторів. Враховуючи той факт, що результати нейроімунобіохімічних досліджень у різних лабораторіях часто істотно відрізняються (що може бути пов'язано з коротким часом напіврозпаду маркерів, високими концентраціями в місці вивільнення і більш низькими концентраціями після розведення в крові, а також відмінностями методик дослідження), для моделі прогнозу, замість абсолютних концентрації маркерів запалення та клітинного мозкового пошкодження використовували величину їх відношення до контролю.

З 69 ознак, які входили до складу матриці даних до математичної моделі прогнозу неврологічного статусу було відібрано 8, досліджених у 1-у добу, які незалежно впливали на результат. Коефіцієнт множинної регресії (R), тобто відповідність моделі реальним даним, становив 0,81.

Найбільший вплив на неврологічний дефіцит на 21-у добу мали співвідношення концентрацій ІЛ-4/ФНП-б та ІЛ-4/ІЛ-6, бал неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у 1-у добу, вміст С-РП, глюкози (3,5; 1,91; 0,56, і 0,53 відповідно). Також з'ясувалось, що незалежними чинниками прогнозу були рівень фібриногену та протромбіновий індекс, хоча їхній вплив був відносно меншим порівняно з іншими чинниками. Відносно невеликий вплив на прогнозовану тяжкість неврологічного дефіциту на 21-у добу мав також розмір вогнища, що певною мірою можна пояснити недоформованим під час дослідження (1-2-а доба) розміром інфаркту, який не відображує його остаточний вплив на наслідки інсульту в гострому періоді.

При включенні у модель додатково даних, отриманих на 3-ю добу, значущими для прогнозу неврологічного дефіциту залишилась більшість показників, визнаних прогностично значущими у 1-у добу (окрім бала неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS і розміром вогнища); до них додалися відносний вміст S-100, НСЄ та бал неврологічного дефіциту за NIHSS на 3-ю добу (всього 9 показників).

Коефіцієнт множинної регресії R для даної моделі був більшим, порівняно з таким у 1-у добу і складав 0,91, причому внесок бала неврологічного дефіциту на 3-ю добу в коефіцієнт дорівнював - 0,83, а подальше підвищення точності прогнозу відбувалось за рахунок показників запально-нейроавтоімунної відповіді.

Незалежними прогностичними чинниками на 7-у добу визначені: бал неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS, вміст ІЛ-4, С-РП, ФНП-б та S-100, приріст концентрації ІЛ-4, спад концентрації ФНП-б та ІЛ-6. Коефіцієнт регресії в цьому випадку був найбільшим - 0,98, причому внесок у загальну суму стандартних регресійних коефіцієнтів у деяких показників запальної відповіді наближався до такого для балу неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS на 7-у добу. Це стосується насамперед, відносного вмісту С-РП, ІЛ-4 та його приросту (0,29; 0,28 і 0,21 відповідно), що підкреслює важливе значення для прогнозу врахування вмісту протизапальних, а не тільки запальних медіаторів.

Важливо відмітити, що розмір вогнища мозкового інфаркту, який оцінювали у 1-2-у добу, не увійшов у регресійне рівняння, що свідчить про недостатню інформативність показника в ці строки щодо остаточного висновку про обсяг церебрального пошкодження.

Таким чином, проведений множинний регресійний дискримінантний аналіз продемонстрував високу прогностичну значущість відібраних показників та їхньої динаміки в найгостріший період, які реально віддзеркалюють патобіологічні процеси після судинної катастрофи. Показано, що запально-нейроавтоімунні реакції не тільки можуть відображувати вихідну тяжкість мозкового пошкодження, а й впливати на його прогресування, отже, вони пов'язані з наслідками ішемічного інсульту і потребують фармакологічної корекції.

Особливе значення реакцій мікроглії та локального запалення в процесах доформування інфаркту мозку означає, що запальні медіатори можуть бути мішенню при лікуванні інсульту.

В експерименті на щурах з фокальною церебральною перманентною ішемією вивчено структурні зміни клітинних елементів кори під впливом: пентоксифіліну в дозі 50 мг/кг на добу (група контролю), мовалісу в дозі 30 мг/кг на добу на тлі пентоксифіліну в дозі 50 мг/кг на добу (1-а група), а також мовалісу в дозі 30 мг/кг на добу і пентоксифіліну в дозі 200 мг/кг на добу, що вводились інтраперитонеально протягом 7 діб через 3 год після ішемії (2-а група).

На підставі гістологічного та електронно-мікроскопічного дослідження встановлено, що при застосуванні мовалісу на тлі стандартної дози пентоксифіліну вже на 7-у добу достовірно порівняно з групою, що не одержувала лікування, знижується інтенсивність мікрогліальної запальної інфільтрації та зменшується кількість гліальних клітин, розташованих, переважно вздовж мікросудин ((28,0±2,5) проти (40,0±3,5)% в групі нелікованих тварин). Це певною мірою відображує зниження активації збудженої ішемією мікроглії, зменшення продукції нею прозапальних медіаторів, які зумовлюють астроцитоз, некробіоз нейронів, аксональну дегенерацію та погіршують стан нейронів ішемічної напівтіні. Імовірно саме з цим пов'язане достовірне збільшення кількості інтактних нейронів на 7-у добу порівняно з “нелікованими” тваринами ((25,0±2,5) та (37,0±3,0)% відповідно; p<0,05), тобто виявлялася нейропротекторна дія мовалісу на зону ішемічної напівтіні; водночас цей показник достовірно не відрізнявся від такого при застосуванні “традиційних” доз пентоксифіліну, як і кількість змінених нейронів.

При додаванні до традиційної лікувальної схему мовалісу вже на 14-у добу порівняно з “нелікованими” тваринами достовірно знизилась кількість гліальних елементів ((25,0±2,0) проти (35,0±3,0)%; p<0,05) та зменшилась макрофагальна інфільтрація. На 21-у добу в цій групі тварин достовірно зменшилась кількість астро- та мікроглії, порівняно з 7-ю добою, а індекс нейрон-глія з 7-ї до 21-ї доби зріс майже вдвічі (з 2,5 до 4,8). Звертає на себе увагу той факт, що на 21-у добу від початку лікування майже в 1,5 разу порівняно з 7 добою (з (37,0±3,0) до (55,0±4,0)% відповідно; p<0,05) збільшилась кількість інтактних нейронів з частковим або повним відновленням. Слід зазначити, що в кінці гострого періоду кількість непошкоджених нейронів при застосуванні мовалісу достовірно в 1,2 разу (з (45,0±3,5) до (55,0±4,0)%; p<0,05), перевищувала аналогічний показник в групі “традиційно лікованих” тварин, хоча порівняно з нормальним показником кількість інтактних нейронів залишалась нижчою ((72,0±4,5) та (55,0±4,0)% відповідно; p<0,05).

За допомогою світлооптичного та електронно-мікроскопічного методів показано, що застосування мовалісу в дозі 30 мг/кг на добу та пентоксифіліну в дозі 200 мг/кг на добу сприяло найбільш швидкому та повноцінному відновленню морфофункціонального стану мозку після гострої фокальної ішемії порівняно з іншими використаними схемами. Вторинна нейропротективна дія комбінації протизапальних препаратів вже на 7-у добу після лікування виявлялася у збільшенні вдвічі відсотка функціонально активних нейронів порівняно з контролем та достовірному зменшенні відсотка деструктивно змінених нейронів на 14-21-у добу. Суттєвою відмінністю досліджуваної терапевтичної схеми було зниження кількості гліальних клітин порівняно з традиційно лікованими тваринами ((20,0±2,0) та (30,0±3,0)% відповідно; p<0,05), також значне (на 70%) зниження запальної мікрогліальної інфільтрації ішемічно ураженої ділянки неокортексу порівняно з групою щурів, що не одержувала лікування. Це значною мірою стає можливим унаслідок повернення збудженої мікроглії до стану спокою та зменшення синтезу токсичних сполук, які підтримують локальні запальні реакції та призводять до відстрочених нейрональних втрат, мікроциркуляторних порушень та розладів ГЕБ. Ефективність зазначеної комбінації препаратів реалізувалась шляхом поліпшення стану мікроциркуляції та зменшенням явищ периваскулярного набряку, посилення внутрішньоклітинної репаративної регенерації, енергетичного метаболізму в зоні напівтіні, а також значного поліпшення відновлення структурної цілості синаптичного апарату.

Застосування комбінації протизапальних препаратів збільшує ступінь відновлення неврологічних порушень порівняно з нелікованими тваринами: достовірно зменшується тяжкість неврологічного дефіциту у щурів (до 2,42±0,29; р=0,049). Разом з тим прискорюється регрес неврологічного дефіциту навіть порівняно з “традиційно лікованими” тваринами: спад бала для контрольної групи становить 6,43%, для 1-ї групи - 9,69%, а для 2-ї - 15,9%.

Аналіз виживання в групах щурів за допомогою метода Каплана-Майера засвідчив, що кумулятивна частина щурів, що залишились живі на 21-у добу, при застосуванні комбінації мовалісу та пентоксифіліну в дозі 200 мг/кг була вищою в 1,55 разу порівняно з групою “нелікованих” тварин та в 1,22 разу порівняно з 1-ю групою (0,73±0,11, 0,47±0,12 та 0,6±0,13 відповідно). Термін виживання для 75% щурів при застосуванні комбінації протизапальних препаратів був значно вищим порівняно з групою стандартно “лікованих” тварин та з контролем (8,5, 4,25 та 3,50 доби відповідно). Отримані ефекти можна вважати проявами дозозалежної нейропротективної дії комбінованої протизапальної терапії, яка, найімовірніше, пояснюється сумарним протизапальним ефектом обох препаратів.

Порівняльний аналіз виживання за методом Кокса виявив тенденцію до його збільшення в групі тварин, які отримували комбінацію неспецифічних протизапальних препаратів (р=0,19).

Експериментально доведена ефективність неспецифічної протизапальної терапії спонукала нас до оцінки її клінічного ефекту.

Нами була застосована комбінована протизапальна терапія у хворих з середньо-тяжким та тяжким ступенем неврологічного дефіциту, яка передбачала парентеральне застосування мовалісу в дозі 15 мг внутрішньо-м'язово та пентоксифіліну в дозі 400 мг внутрішньовенно (по 10 мл двічі на добу) протягом 7-и діб, у поєднанні з прийомом флогензиму в дозі 2-3 таблетки тричі на добу. Така комбінація препаратів дає змогу впливати на різні ланки патогенезу запалення при ішемічному інсульті в найбільш критичні для хворого строки. В подальшому хворі продовжували прийом пентоксифіліну по 2-3 таблетки тричі на добу в поєднанні з флогензимом до кінця гострого періоду. Результати застосування комбінованої терапії було порівняно з ефектом застосування мовалісу на тлі базисної терапії (М-група, 46 хворих) та флогензиму (Ф-група, 49 хворих) у пацієнтів з неврологічними розладами середньо-тяжкого та тяжкого ступеня.

Виявилося, що частота випадків раннього неврологічного погіршення в групі хворих, що отримували комбіновану терапію становила 13,9% і була достовірно меншою порівняно з такою в групі пацієнтів, що отримували тільки моваліс - 21,7% (ч2=4,012; р=0,049) або флогензим - 26,5% (ч2=4,39; р=0,036), рис. 1.

Комбінована терапія сприяла зниженню середнього бала неврологічного дефіциту на 7-у добу - до ((9,61±0,43), а в групі контролю - до (11,79±0,38) бала; р=0,01).

У групі хворих, де застосовувалася комбінована терапія на 21-у добу середній бал становив 8,81±0,61 і був достовірно нижчим порівняно як з групою контролю ((10,66±0,62) бала; р=0,001), так і з М- та

Ф-групами (р=0,009 та р=0,045 відповідно). Це було пов'язано з більшим зниженням бала у цих хворих на 21-у добу (49,12±3,63) %, що достовірно перевищувало такий у групі контролю (16,34±4,33) %; р=0,001, групі хворих, що отримували моваліс (28,21±4,09) %; р=0,01 та групі хворих, що отримували флогензим (33,73±3,27) %; р=0,02.

Слід зазначити, що більше половини всієї “втрати” неврологічного бала (51,87±3,23) %, що було констатовано на 21-у добу, відбулося в перші сім діб, і за цим показником хворі основної групи достовірно відрізнялися від пацієнтів інших груп.

Порівнюючи вплив комбінованої терапії на наслідок інсульту на 21-у добу, ми відмітили, що частка хворих з поліпшенням неврологічних функцій на кінець гострого періоду в основній групі достовірно перевищує не тільки аналогічний показник у групі контролю (ч2=36,72;

р=0,001), а й у М-групі (ч2=5,86; р=0,016) та Ф-групі (ч2=6,81; р=0,009). Частка хворих з погіршенням та летальними наслідками серед пацієнтів, що отримували комбіновану терапію, була достовірно менша за таку у разі застосування інших лікувальних схем (р=0,01).

Також відбулось збільшення кількості хворих зі значним поліпшенням неврологічних функцій (індекс Бартеля більше 70) порівняно з хворими, що отримували протизапальну терапію. Водночас спостерігалось істотне зменшення кількості випадків тяжкої інвалідизації серед хворих, що приймали комбіновану терапію (р=0,023).

Нами було проведено клініко-імунобіохімічне порівняння залежно від схеми лікування, яке включало: дослідження зв'язку між зміною рівня цитокінів у 1-у та на 7-у добу та зміною бала неврологічного дефіциту в гострому періоді - протягом 21 доби.

Найтісніша кореляція зі сприятливими наслідками виявлена у разі одночасного зростання вмісту ІЛ-4 і зменшення концентрації ІЛ-6 або ФНП-б. Відношення вмісту протизапального та прозапального цитокіну позначали як цитокіновий індекс (ЦІ). Проаналізовано зміни ЦІ ІЛ-4/ІЛ-6 у 1-7-у добу і ЦІ ІЛ-4/ФНП-б у 1-7-у добу під впливом комбінованої протизапальної терапії (основна група хворих). Спостерігалась однакова тенденція: рівень прозапальних цитокінів ІЛ-6 та ФНП-б достовірно знижувався, протизапального ІЛ-4 достовірно підвищувався, проте в основній групі середні значення кожного з цитокінів відрізнялися від аналогічних у контрольній групі (відповідно (71,65±4,83) проти (89,04±5,5) пг/мл; р=0,02; (94,31±8,83) проти (88,70±7,85) пг/мл; р=0,046; (77,31±5,43) проти (63,23±4,45) пг/мл; р=0,047).

Також достовірно більше знижувався рівень прозапальних цитокінів і збільшувався вміст протизапального ІЛ-4 на 7-у добу, що призвело до майже двохкратного зростання ЦІ ІЛ-4/ІЛ-6 у 1-7-у добу і

ЦІ ІЛ-4/ФНП-б в 1-7-у добу в основній групі відносно контрольної

(табл. 4).

Таблиця 4

Динаміка цитокінів у хворих на 7 добу після ішемічного інсульту на тлі неспецифічної протизапальної комбінованої терапії

Показник	Комбінована терапія	Контрольна група	р
Спад ІЛ-6, %	50,80±2,71	41,25±2,34	<0,001
Спад ФНП-б, %	34,49±2,74	11,13±2,89	<0,001
Приріст ІЛ-4, %	9,22±4,34	-15,89±3,66	<0,001
ЦІІЛ-4/ІЛ-6 1/7 доба	2,56±0,20	1,62±0,13	<0,001
ЦІІЛ-4/ФНП 1/7 доба	1,84±0,14	1,02±0,07	<0,001

Про те, що ефект комбінованої терапії на 21-у добу пов'язаний з динамікою цитокінів у гострому періоді свідчили відповідні кореляційні коефіцієнти. Спад ФНП-б та ІЛ-6 на 7-у добу в основній групі більш тісно корелював з балом неврологічного дефіциту, ніж у контрольній (0,56 та 0,66 проти 0,49 та 0,51 відповідно). Також більш тісні обернені кореляційні зв'язки в основній групі порівняно з контрольною спостерігались між балом неврологічного дефіциту та спадом на 7-у добу вмісту ІЛ-4 (-0,44 та -0,27 відповідно).

Відмічено, що зменшення частоти раннього неврологічного погіршення при застосуванні комбінованої терапії поєднувалось з нижчими концентраціями С-РП на 7-у добу порівняно з контролем ((9,6±0,6) та (7,1±10,4) мг/л відповідно; р<0,05). Також виявлено тісний кореляційний зв'язок між поліпшенням неврологічних функцій на 21-у добу і рівнем зниження С-РП на 7-у добу (r=0,72; р<0,05).

Можливо гальмування активації нуклеарного некротичного фактора каппа В і, таким чином, запальних цитокінів під дією комбінованої протизапальної терапії пояснює вплив останньої на С-РП.

Ще одним підтвердженням ефективності впливу запропонованої терапевтичної схеми на запально-нейроімунні процеси при інсульті є обмеження рівня автосенсибілізації до нейроспецифічних антигенів, що, ймовірно, пов'язано з ефектами системного ензиму.

У хворих з помірно тяжкими та тяжкими неврологічними розладами відбувалося значне пригнічення автоімунних реакцій на тлі комбінованої протизапальної терапії на 21-у добу, причому це стосувалося як рівня автоантитіл до ОБМ (приріст на 3,8% проти 30% у групі контролю, р<0,05), так і антитіл до S-100 (приріст на 7,7% проти 33% на тлі традиційної терапії, р<0,05). Звертає на себе увагу той факт, що обмеження приросту АТ до НСЄ - (3,3% проти 17,9% при традиційному лікуванні) поєднувалося зі зменшенням вмісту нейронального антигену.

Виявлені ефекти з обмеження рівня автоімунних реакцій мають важливе значення, оскільки зменшується ймовірність закиду АТ з крові в мозок унаслідок порушення функції ГЕБ під час гострого порушення мозкового кровообігу. В подібних ситуаціях можливо також проникнення в спинномозкову рідину не тільки антитіл, що синтезуються в крові у відповідь на появу в ній нейроспецифічних білків, а й безпосередньо імунокомпетентних клітин, які можуть продовжувати інтратекальний синтез АТ навіть після відновлення цілісності ГЕБ. Такий стан може зберігатись тривало (не менш ніж кілька років) і стати важливим патогенетичним чинником у прогресуванні судинної мозкової патології. З огляду на механізм дії флогензиму, можна припустити, що така спрямованість змін автоімунних показників при використанні комбінованої протизапальної терапії зумовлена поліпшенням регуляції цитокінів (ймовірно, через активацію макрофагів шляхом зняття блокади Fс-рецепторів циркулюючих імунних комплексів за рахунок впливу на молекули адгезії, що запобігає прогресуванню автоімунного пошкодження тканини мозку).

Таким чином, комбінація препаратів дає змогу впливати на різні ланки патогенезу запалення при ішемічному інсульті в найкритичніші для хворого строки, що сприяє нормалізації балансу прозапальних і протизапальних цитокінів, зменшенню вираженості локальних запальних, нейроавтоімунних реакцій, поліпшенню мікроциркуляції, функції ГЕБ, а отже поліпшує наслідки ішемічного інсульту в гострому періоді.

Висновки

1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і наукове вирішення актуальної проблеми - підвищення ефективності лікування ішемічного інсульту, що базується на дослідженні запально-нейроімунних порушень, встановленні зв'язку між їхніми найважливішими показниками та тяжкістю, перебігом і наслідками гострого періоду захворювання, розробці математичної моделі прогнозу тяжкості неврологічних розладів з урахуванням запально-нейроімунного статусу, а також застосуванні патогенетично обґрунтованої, експериментально апробованої схеми неспецифічної протизапальної комбінованої терапії.

2. За результатами клініко-неврологічного, магнітно-резонансно-томографічного та імунобіохімічного дослідження встановлено, що у першу добу після розвитку ішемічного інсульту в 31% випадків відбувалося раннє неврологічне погіршення, яке асоціювалось з вираженими явищами запалення в інфарктній ділянці та збільшенням вмісту прозапальних медіаторів в крові і позначалось на динаміці неврологічних функцій у кінці гострого періоду: кількість хворих з погіршенням або летальними наслідками на 21-у добу була достовірно більшою в групі хворих, що мали погіршення в перші дві доби порівняно з хворими без прогресуючого перебігу інсульту.

3. Локальне післяішемічне запалення в гострому періоді інсульту супроводжувалося підвищенням рівня ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б, ІЛ-4 та С-РП. Вміст ІЛ-6, ФНП-б та С-РП корелювали з розміром вогнища інфаркту та ступенем тяжкості неврологічних порушень за шкалою NIHSS, концентрації ІЛ-6 та С-РП тісно корелювали з тяжкістю стану при госпіталізації у 1-у добу захворювання, рівень ІЛ-4 - обернено корелював з неврологічним статусом у 1-у добу, ФНП-б - корелював з тяжкістю неврологічного дефіциту на 7-у добу, ІЛ-1в - не корелював з тяжкістю неврологічних розладів протягом усього періоду спостереження.

4. Встановлено взаємозв'язок між неврологічними проявами інсульту на 21-у добу та певною спрямованістю змін концентрації цитокінів у хворого: більше зниження концентрації ІЛ-6 і ФНП-б та водночас більший приріст концентрації ІЛ-4 на 7-у добу відповідали більшому регресу неврологічного дефіциту на 21-у добу. Це свідчить про те, що медіатори запалення беруть участь в прогресуванні церебрального післяішемічного пошкодження і впливають на еволюцію неврологічного дефіциту, а не лише відображують його початкову тяжкість.

5. Важливу роль у розвитку запального каскаду після виникнення гострої церебральної ішемії відіграють автоімунні реакції на специфічні антигени мозку - маркер глії S-100, основний білок мієліну (ОБМ) та нейронспецифічну єнолазу (НСЄ): вміст S-100 та НСЄ на 3-ю добу корелював з розміром ділянки ураження та тяжкістю інсульту на 21-у добу. Автоімунні реакції до НСБ в гострому періоді ішемічного інсульту характеризувалися певною динамікою та рівнем залежно від тяжкості неврологічних порушень: у хворих із середньо-тяжкими та тяжкими неврологічними розладами спостерігався достовірно підвищений рівень автоантитіл до ОБМ, S-100, НСЄ на 21-у добу, який переважав такий у хворих з легкими неврологічними порушеннями.

6. Встановлено прогностичне значення окремих показників післяішемічної запально-нейроімунної відповіді за методом покрокової логістичної регресії. Сприятливий наслідок “поліпшення неврологічних функцій” на 21-у добу прогнозується у разі: спаду концентрації ФНП-б на 7-у добу понад 24,9% з точністю прогнозу щодо поліпшення 60%, без такого - 86,8% (В=-0,061; К=1,517); спаду концентрації ІЛ-6 на 7-у добу понад 52,5% з точністю прогнозу щодо поліпшення 45,5%, без змін або з погіршенням - 79,3% (В=-0,048; К=2,43), спаду концентрації НСЄ понад 15% з 3-ї по 7-у добу (чутливість тесту 85%, специфічність 30%), спаду концентрації S-100 понад 32,4% (чутливість тесту 89,3%, специфічність 90%), при підвищенні вмісту ІЛ-4 в 2,25 разу порівняно з контролем (чутливість тесту 76,3%, специфічність 55,2%).

7. Показано, що рівень С-РП у 1-у добу після розвитку ішемічного інсульту відображував повноцінність відновлення неврологічних функцій у гострому післяінсультному періоді. Концентрації С-РП вищі за 13 мг/л, асоціювались з високим ризиком незадовільного перебігу або фатальних наслідків.

8. Проведені експериментальні дослідження на щурах з фокальною церебральною ішемією виявили позитивний вплив неспецифічної протизапальної терапії з використанням мовалісу та пентоксифіліну на структурно-морфологічні та функціональні порушення у тварин, які супроводжувалися обмеженням реакції локального запалення та нейропротекторною дією на тлі поліпшення церебрального кровотоку.

9. Показники запального процесу та нейроавтосенсибілізації тісно пов'язані між собою та корелюють з наслідками гострого періоду ішемічного інсульту; зменшення вираженості локальних запальних та нейроімунних реакцій асоціюється з поліпшенням мозкового кровотоку на 7-у добу та поліпшенням неврологічних функцій на 21-у добу.

10. Запропонована математична модель з використанням клініко-неврологічного, інструментального та лабораторно-імунобіохімічного дослідження дала змогу виявити значний внесок продуктів післяішемічного запалення та нейроавтосенсибілізації в розвиток локального запалення - важливого механізму тканинного та васкулярного пошкодження в гострому періоді ішемічного інсульту та визначити показники, які є незалежними прогностичними чинниками і дозволяють підвищити точність прогнозу наслідку інсульту, особливо на 3-ю - 7-у добу захворювання (коефіцієнт множинної регресії 0,91-0,98).

11. Включення до комплексної диференційованої терапії ішемічного інсульту комбінованої неспецифічної протизапальної терапії сприяло достовірному поліпшенню відновлення неврологічних функцій та його прискоренню, достовірно зменшувало частоту випадків раннього неврологічного погіршення (13,9%) порівняно з такою в групі контролю та при інших видах терапії, достовірно знижувало середній бал неврологічного дефіциту в групі хворих з комбінованою терапією на 21-у добу порівняно з аналогічним показником в групі контролю, а також на тлі лікування мовалісом та флогензимом. Частина хворих з погіршенням та летальними наслідками в основній групі була достовірно менша за таку при всіх інших лікувальних схемах та порівняно з контролем.

12. Отримані клініко-біохімічні та експериментальні дані дають підстави стверджувати, що комплексна терапія гострого інсульту має включати лікарські засоби, спрямовані на гальмування або усунення післяішемічного локального запалення (моваліс, пентоксифілін, флогензим). Використання їх є найдоцільнішим у лікуванні хворих з середньо-тяжким та тяжким неврологічним дефіцитом у перші 12 год після розвитку інсульту, а також пацієнтів з раннім неврологічним погіршенням, незалежно від обсягу неврологічного дефіциту і терапевтичного вікна.

Практичні рекомендації

1. Дослідження показників запально-нейроімунних порушень у хворих з ішемічним інсультом є важливою складовою обстеження хворих з ішемічним інсультом, оскільки дає змогу виявити пацієнтів з підвищеним рівнем маркерів запалення - групу ризику незадовільного відновлення неврологічних функцій, фатальних наслідків та ймовірних повторних судинних катастроф.

2. Для підвищення точності прогнозу ступеня відновлення неврологічних функцій у гострий період інсульту доцільно застосовувати розроблену модель прогнозу із залученням найважливіших гострофазових та цитокінових маркерів запалення, особливо на 3-ю - 7-у добу захворювання .

3. Наявний приріст лінійної швидкості мозкового кровотоку на 7-у добу після ішемічного інсульту сприяє зниженню локальних запальних змін та поліпшенню неврологічного статусу, тому цей показник слід використовувати для оцінки перспективи хворого щодо відновлення неврологічних функцій в гострому періоді.

4. Доцільно виділяти групу хворих з “раннім неврологічним погіршенням” (протягом 1-2 доби після інсульту), як категорію хворих, що потребує диференційованого підходу в лікуванні, зокрема, враховуючи збільшення вмісту прозапальних медіаторів, призначення комбінованої неспецифічної протизапальної терапії незалежно від обсягу неврологічного дефіциту.

5. Застосування комбінованої неспецифічної протизапальної терапії рекомендовано для лікування хворих із середньо-тяжким та тяжким неврологічним дефіцитом у перші 12 год після розвитку інсульту.

6. У тих випадках, коли у пацієнтів зі значними ішемічними вогнищами спостерігають помірне або істотне підвищення рівня маркерів запалення, а довести наявність інфекції не вдається, слід обережно ставитись до призначення антибіотиків, зважаючи на побічну дію та економічні витрати.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Виничук С.М., Мяловицкая Е.А., Черенько Т.М. Опыт применения системной энзимотерапии в неврологии // Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения / Под ред. К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко. К.: МОРИОН, 2000. - С. 198-207. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання розділу).

2. Черенько Т.М. Нейроавтоімунні реакції до специфічних мозкових антигенів у хворих на ішемічний інсульт // Укр. вісн. психоневрол. - 2002. - Т. 10, - вип. 2. - №31. - С. 84-86.

3. Виничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: Эволюция взглядов на стратегию лечения. - К.: ООО Комполис, 2003.

4. - 120 с. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання розділів).

5. Виничук С.М., Черенько Т.М. Клинико-иммунобиохимические корреляции в остром периоде ишемического инсульта // Зб. наук. праць Запорізької мед. акад. післядипломної освіти. - 2004. - Вип. 67.- Кн. 1.

6. - С. 18-22. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, аналіз архівного матеріалу, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

7. Черенько Т.М. Маркеры воспаления и изменение церебрального кровотока у больных с различным клиническим течением инсульта // Серце і судини. - 2004. - №2. - С. 39-46.

8. Черенько Т.М., Ласкаржевская Н.М., Літовальцева Г.М. Вплив мовалісу на перебіг та наслідки інсульту // Кровообіг та гемостаз. - 2006. - №2. - С. 62-66. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, архівного матеріалу, клініко-імунобіохімічних змін, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

9. Черенько Т.М. С-реактивний протеїн у хворих з гострим порушенням мозкового кровообігу: його інформативність щодо оцінки клінічного перебігу та виходу гострого періоду захворювання // Кровообіг та гемостаз. - 2006. - №3.- С. 78-82.

10. Черенько Т.М. Оцінка ефективності застосування мелоксикаму в лікуванні хворих з ішемічним інсультом // Кровообіг та гемостаз.

11. - 2006.- №4.- С. 107-111.

12. Черенько Т.М. Неврологічне погіршення в гострішому періоді інсульту та маркери запалення та нейронального пошкодження // Серце і судини. - 2006. - №4 (Додаток). - С. 506-511.

13. Віничук С.М., Черенько Т.М. Роль запального каскаду в пошкодженні ішемізованої тканини мозку - Віничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. - К.: Наук. думка, 2006. - С. 45-63.

14. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, архівного матеріалу, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання розділу).

15. Черенько Т.М. Динаміка рівня ІЛ-6 у гостріший період мозкового інсульту та відновлення неврологічних функцій під впливом системної ензимотерапії // Кровообіг та гемостаз. - 2007. - №1.

16. - С. 96-101.

17. Віничук С.М., Черенько Т.М. Роль флогензиму в обмеженні післяішемічного запалення (за результатами визначення ІЛ-6 у хворих в гострому періоді інфаркту мозку) // Лікарська справа. - 2007. - №3.

18. - С. 80-84. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін,

19. аналіз та узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

20. Черенько Т.М. Клініко-нейроавтоімунні кореляції у хворих з гострим ішемічним інсультом // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту

21. ім. О.О. Богомольця. - 2007. - №1.- С. 101-105.

22. Віничук С.М., Черенько Т.М., Маркулан О.Л. Клініко-діагностичне значення ІЛ-4 в гострому періоді ішемічного інсульту // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту ім. О.О. Богомольця. - 2007.

23. - №2-3. - С. 101-105. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, аналіз архівного матеріалу, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

24. Віничук С.М., Черенько Т.М., Маркулан О.Л. Динаміка неврологічних функцій у хворих з ішемічним інсультом та ФНП-альфа: клініко-імунохімічні кореляції // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту

25. ім. О.О. Богомольця. - 2007. - №2-3. - С. 48-52. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, аналіз архівного матеріалу, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

26. Черенько Т.М., Носов А.Т., Бондарь Л.В. Структурні прояви нейропротекторної дії мовалісу та пентоксифіліну у щурів з фокальною церебральною ішемією // Лікарська справа. - 2007. - №4. - С. 65-72. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, морфологічних змін, експериментальні дослідження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

27. Віничук С.М., Черенько Т.М. Клініко-імунобіохімічна характеристика раннього неврологічного погіршення у хворих з ішемічним інсультом // Військова медицина України. - 2007. - Т. 7.

28. - №1-2. - С. 29-33. (Черенько Т.М. Здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

29. Черенько Т.М. Раннє неврологічне погіршення при ішемічному інсульті: нейроімунобіохімічні та гемодинамічні порівняння // Зб. наук. праць Військово-медичної академії. - 2007. - Вип. 18. - С. 197-204.

30. Віничук С.М., Черенько Т.М., Ласкаржевська Н.М., Літовальцева Г.М, Трейтяк В.С. Корекція постішемічного запалення: застосування мелоксикаму в складі комбінованої терапії // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту ім. О.О. Богомольця. - 2007.- №4. - С. 191-195. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

31. Черенько Т.М., Бондарь Л.В., Черченко А.П., Хохлов О.І. Вплив неспецифічних протизапальних препаратів мелоксикаму та пентоксифіліну на відновлення неврологічних функцій та виживання щурів після фокальної церебральної ішемії // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. - 2007. - Т. 3. - №1-2. - С. 42-46. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, експериментальні дослідження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

32. Черенько Т.М. Клініко-гемодинамічні та запально-нейроавтоімунні зв'язки при ішемічному інсульті // Український неврологічний журнал. - 2008. - №1. - С. 37- 41.

33. Черенько Т.М. Запально-нейроімунні кореляції та відновлення неврологічних функцій у хворих з ішемічним інсультом // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту ім. О.О. Богомольця. - 2008. - №1.

34. - С. 156-160.

35. Черенько Т.М., Віничук С.М. Роль показників післяішемічної запальної та нейроавтоімунної відповіді у прогнозуванні тяжкості неврологічного дефіциту в гострому періоді інсульту // Укр. мед. часопис. - 2008. - №2. - С. 156-160. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, аналіз та узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

36. Черенько Т.М. Постішемічне запалення: Сучасні погляди на необхідність та можливість терапевтичної корекції // Doctor. - 2006.

37. - №39. - С. 22-24.

38. Черенько Т.М. Специфічні нейроавтоімунні реакції та відновлення неврологічних функцій у хворих з гострим інфарктом мозку // Міжнар. неврол. журн. - 2006. - №5(9). - С. 86-89.

39. Деклараційний патент України на корисну модель №10644, А61К38/43 Спосіб лікування ішемічного інсульту / Віничук С.М., Черенько Т.М., Заявл. 31.01.2005; Опубл. 15.11. 2005. Бюл №11. - С. 5.13.

40. Деклараційний патент України на корисну модель №11401, 7G01N33/48 Спосіб прогнозування перебігу і виходу ішемічного інсульту / Черенько Т.М., Заявл. 08.07.2005; Опубл.1 5.12. 2005. Бюл №12. - С.5.50.

41. Патент України на корисну модель №23237, МПК А61К31/16А61Р25/00 Спосіб лікування ішемічного інсульту / Віничук С.М., Черенько Т.М., Заявл. 31.01.2005; Опубл. 10.05. 2007. Бюл. №6. - С. 5.43.

42. Cherenko T.M., Vinichuk S.M., Lisiany N.I., Lubich L.D. Autosensibilization to the brain specific antigens in the patients suffering from ischaemic insult.: 32nd Scandinavian congress of neurology (Oulu, Finland, June 10-13, 1998): Poster Abstracts. - Oulu, 1998. - p. 53.

43. Cherenko T.M., Vinichuk S.M., Lisiany N.I., Lubich L.D.,

44. Vinichuk S.M., Bruzgina T.S., Zavodnova Z.I., Ilyasch T.I. Some peculiarities of serum lipoproteins lipids fatty acids levels in the stroke-suffering patients -30th International Danube symposium for neurological sciences and continuing education. - (Krems, Austria, August 25-28, 1998). - Poster Abstracts. - Krems, 1998. - p. 56.

45. Черенько Т.М., Виничук С.М., Терзов А.И. Нейроаутоиммунные реакции в остром периоде ишемического инсульта и их динамика в процессе терапии препаратом флогензим - Матеріали наук.-практ. конф. “Нейроімунологія в неврології та нейрохірургії”, (25-26 квітня 2000 р., Київ). - К., 2000. - С. 85-86. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні та лабораторні дослідження, клінічні спостереження, статистичну обробку, наукові висновки, написання тез).

46. Віничук С.М., Черенько Т.М. Вплив лікування флогензимом на відновлення неврологічних функцій у хворих на ішемічний інсульт - 125 років Центральній міській клінічній лікарн: Зб. Наук.-практ. праць - К., 2000. - С. 155-158. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні та лабораторні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистична обробку, написання статті).

47. Черенько Т.М., Віничук С.М., Котлярський Б.Ю.,

48. Головаха М.О. Оцінка ефективності комплексного лікування ішемічного інсульту з допомогою препарату енелбін - Актуальные вопросы диагностики и лечения сосудисто-мозговой недостаточности и распространенного атеросклероза. - К., 2003. - С. 30-36. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

49. Черенько Т.М., Виничук С.М., Маркулан О.Л. Воспалительно-нейроиммунные нарушения при ишемическом инсульте - Материалы XIV всерос. конф. “Нейроиммунология” и научн.-практ. конференции невропатологов, (19-22 мая 2005 г., Санкт-Петербург). - СПб., 2005.

50. - С. 197. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні та лабораторні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

51. Черенько Т.М., Маркулан О.Л. Клініко-гемодинамічні та електрофізіологічні співставлення при лікуванні хворих на ішемічний інсульт препаратом енелбін - Ювілейний VIII з'їзд Всеукр. лікар. то-ва. (21-22 квітня 2005 р., Івано-Франківськ). - Івано-Франківськ, 2005.

52. - С. 178. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

53. Черенько Т.М. Запальна відповідь при гострому ішемічному інсульті: можливості фармакологічної корекції - Матеріали 1-го Нац. конгресу “Інсульт та судинно-мозкові захворювання” (14-15 вересня

54. 2006 р., Київ). - К., 2006. - С. 51.

55. Черенько Т.М. Наслідки гострого ішемічного інсульту при застосуванні флогензиму та динаміка рівня ІЛ-6 - Матеріали Міжнар. мед.-фармац. конгресу “Ліки та життя” (7-10 лютого 2007 р., Київ). - К., 2007. - С.

56. Головченко Ю.І., Маркулан О.Л., Черенько Т.М. Когнитивные и нейроиммунные нарушения у больных с ишемическим инсультом и риск повторных сосудистых событий - Матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю “Когнітивна діяльність при старінні” (29-30 січня 2008 р., Київ). - К., 2008. - С. 31-32.

Анотація

Черенько Т.М. Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції запально-нейроімунних порушень у хворих з ішемічним інсультом.

- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.15 - нервові хвороби. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика Міністерства охорони здоров'я України. - Київ, 2008.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування хворих з гострим ішемічним інсультом (ІІ) на основі вивчення найбільш важливих показників локальних запальних та нейроавтоімунних процесів, виявлення їх зв'язку з тяжкістю, перебігом та наслідками гострого періоду ішемічного інсульту, створення прогностичної моделі наслідку ішемічного інсульту з урахуванням запальних та нейроавтоімунних чинників, а також розробки і застосування патогенетично обґрунтованої та експериментально апробованої схеми неспецифічної протизапальної терапії з використанням мовалісу, пентоксифіліну, флогензиму.

Показано, що рівень післяішемічного локального запалення не тільки відображує вихідну тяжкість неврологічного статусу, а й впливає на еволюцію неврологічного дефіциту, визначає наслідки гострого періоду.

Раннє неврологічне погіршення супроводжується достовірним підвищенням вмісту фактора некрозу пухлини альфа, С-реактивного білка, глюкози та позначається на динаміці неврологічних функцій на 21-у добу. Учасники запальних та нейроавтоімунних реакцій здійснюють спільний односпрямований вплив на тяжкість неврологічних розладів при ішемічному інсульті.

Визначено показники післяішемічного запалення та нейроавтосенсибілізації, які на основі покрокового регресійного аналізу визнані незалежними та дали змогу підвищити точність прогнозу ішемічного інсульту.

В експерименті на щурах з фокальною церебральною ішемією виявлено вторинний нейропротекторний вплив неспецифічної протизапальної терапії, що супроводжувався достовірним зниженням кількості макро- та мікрогліальних клітин порівняно з “традиційно лікованими” тваринами.

Клінічна ефективність комбінованої протизапальної терапії зумовлена усуненням дисбалансу прозапальних та протизапальних цитокінів, що результувало вплив на різні ланки патогенезу запально-нейроімунних порушень при ішемічному інсульті в критичні для хворого строки.

Ключові слова: ішемічний інсульт, експериментальна ішемія, цитокіни, С-реактивний протеїн, нейроавтосенсибілізація, прогноз, моваліс, пентоксифілін, флогензим.

Черенько Т.М. Клинико-патогенетическое обоснование коррекции воспалительно-нейроиммунных нарушений у больных с ишемическим инсультом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика Министерства здравоохранения Украины. - Киев, 2008

Диссертация посвящена повышению эффективности лечения больных острым ишемическим инсультом (ИИ) на основе изучения наиболее важных показателей локальных воспалительных и нейроаутоимунных процессов, выявления их связи с тяжестью, течением и последствиями острого периода ИИ, создания прогностической модели исхода ИИ с учетом воспалительных и нейроаутоиммунных факторов, а также разработки и применения патогенетически обоснованной и экспериментально апробированной схемы неспецифической противовоспалительной терапии с использованием мовалиса, пентоксифиллина, флогэнзима.

Показано, что проявления послеишемического воспаления в остром периоде инсульта ассоциируются с повышением содержания цитокинов: интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4, фактора некроза опухоли альфа

(ФНО-б), и С-реактивного протеина (С-РП). Концентрации ИЛ-6, ФНО-б и С-РП прямо коррелируют с размером очага инфаркта и тяжестью неврологических нарушений в остром периоде; для ИЛ-4 выявлена обратная корреляция. Не выявлено корреляционной связи между содержанием ИЛ-1 и тяжестью неврологического дефицита. Послеишемические цитокиновые реакции не только отображают исходную тяжесть неврологического статуса, но и влияют на доформирование очага ишемии, эволюцию неврологического дефицита. Об этом свидетельствует выявленная связь между степенью восстановления неврологических функций и содержанием цитокинов (прямая - для ИЛ-6 та ФНО-б и - обратная для ИЛ-4), которая в большей степени зависит от величины убыли цитокинов на 7-е сутки, чем от их концентраций в этот срок.

Процесс раннего неврологического ухудшения сопровождается повышением содержания ФНО-б ((98,4±15,1) пг/мл), С-РП ((17,9±1,2) мг/л), глюкозы ((9,5±1,2) ммоль/л) независимо от его патогенетического подтипа и отражается на динамике неврологических функций в конце острого периода.

Выявлена взаимосвязь между содержанием маркеров воспаления и клеточного повреждения в острейшем периоде инсульта и его последствиями на 21-е сутки. Улучшение неврологических функций в конце острого периода ИИ прогнозируется в случае: убыли концентрации ИЛ-6 на 7-е сутки более чем на 52,5%, ФНО-б - более чем на 24,9%, глиального маркера S-100В более чем на 32,4%, нейронспецифической енолазы (НСЕ) - более, чем 15%, а также при повышении содержания

ИЛ-4 в 2,25 раза по сравнению с контролем. Концентрация С-РП более

13 мг/л ассоциируется с высоким риском неудовлетворительного, в том числе фатального исхода ИИ в остром периоде. Неудовлетворительный регресс неврологических нарушений, ухудшение в процессе лечения характеризуются достоверно более высоким уровнем антител к НСЕ и основному белку миелина по сравнению с аналогичными показателями у больных с улучшением неврологических функций.

Показано, что участники воспалительных и нейроаутоиммунных реакций имеют общее однонаправленное влияние на тяжесть неврологических нарушений. Установлено, что существует связь между увеличением мозгового кровотока и уменьшением выраженности воспалительно-нейроаутоиммунных процессов, а также между этими показателями и исходом инсульта: снижение активности воспалительно-нейроаутоиммунных реакций и одновременное увеличение линейной скорости мозгового кровотока сопровождается снижением тяжести неврологических нарушений на 21-е сутки.

При создании математической модели прогноза исхода инсульта с использованием показателей клинико-неврологического, инструментального и лабораторно-иммунобиохимического исследования выявлен значительный вклад маркеров воспаления и нейроаутосенсибилизации. Они признаны независимыми прогностическими факторами и позволяют повысить точность прогноза исхода ИИ в первую неделю (коэффициент множественной регрессии 0,91-0,98).

С помощью светооптического и электронно-микроскопического методов выявлено достоверное снижение количества макро и микроглиальных клеток на фоне применения мовалиса и пентоксифиллина в дозе 200 мг/кг в сутки по сравнению с “традиционно леченными” животными, которое сочеталось с наиболее быстрым и полноценным среди всех использованных фармакологических схем восстановлением морфофункционального состояния мозга после острой экспериментальной фокальной ишемии.

Применение неспецифической противовоспалительной терапии способствует достоверному улучшению и ускорению восстановления неврологических функций, достоверному уменьшению частоты случаев раннего неврологического ухудшения (13,9% по сравнению с 27,5%), достоверному снижению среднего балла в группе больных, которые получали комбинированную терапию мовалисом, пентоксифиллином и флогэнзимом, по сравнению с таковыми в группе контроля и при других видах лечения. Клиническая эффективность комбинированной противовоспалительной терапии обусловлена уменьшением дисбаланса цитокинов, что отражает ее влияние на разные звенья патогенеза воспалительно-нейроиммунных нарушений при ИИ в критические для больного сроки.

Ключевые слова: ишемический инсульт, экспериментальная ишемия, цитокины, С-реактивный протеин, нейроаутосенсибилизация, прогноз, мовалис, пентоксифиллин, флогэнзим.

Cherenko T.M. Clinic-pathogenetic background of the inflammatory-neuroimmune disorders correction at patients with ischemic stroke.

- Manuscript.

Dissertation for a Doctor's of medical Sciences degree in the speciality: 14.01.15 - nervous diseases. - National Medical Academy of Post-Graduate Education named after P. Shupyk. - Kyiv, 2008.

Dissertation is about an increasing of the patients treatment effectiveness with acute ischemic stroke that based on studying the most important indexes of local inflammatory and neuroautoimmune processes, exposure of their connections with severity and outcome of acute period ischemic stroke, creating of the prognosis model of the ischemic stroke with inflammatory and neuroautoimmune factors, and also it is about developing and using pathogenetic-grounded and experimental approved of the unspecific uninflammatory therapy plan with the use of movalis, pentoxifyllin and flogenzym.

It is shown that the level of postischemic local inflammatory not only represents the outcome severity of neurological state, but also influences on the evolution of neurological deficit, determines the consequences of the acute period.

...