Вивчення шлунково-кишкових і кардіоваскулярних уражень, обумовлених нестероїдними протизапальними препаратами, та ефективності цитопротекторних посередників за ревматоїдного артриту та остеоартрозу

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ІМ. П.Л. ШУПИКА

УДК: [616-036.1:616.34]:615.276

ВИВЧЕННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ І КАРДІОВАСКУЛЯРНИХ УРАЖЕНЬ, ОБУМОВЛЕНИХ НЕСТЕРОЇДНИМИ ПРОТИЗАПАЛЬНИМИ ПРЕПАРАТАМИ, ТА ЕФЕКТИВНОСТІ ЦИТОПРОТЕКТОРНИХ ПОСЕРЕДНИКІВ ЗА РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ ТА ОСТЕОАРТРОЗУ

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Гойдаш Ірина Мирославівна

Київ 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Чопей Іван Васильович, Ужгородський національний університет МОН України, факультет післядипломної освіти, кафедра терапії та сімейної медицини, завідувач кафедри, Заслужений лікар України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Токар Анатолій Володимирович, Інститут геронтології АМНУ, клінічний відділ, головний науковий співробітник, Заслужений діяч науки і техніки України, лауреат державної премії України.

доктор медичних наук, професор Швед Микола Іванович, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського, завідувач кафедри внутрішньої медицини з клінічною імунологією та алергологією, Заслужений діяч науки і техніки України.

Захист відбудеться “29” січня 2008р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “26” грудня 2007 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Бенца Т.М.

Загальна характеристика роботи

шлунок гастродуоденопатія нестероїдний цитостатик

Актуальність роботи: Запально-деструктивні зміни слизової оболонки гастродуоденальної зони, що виникають як наслідок побічної дії від прийому нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) спостерігаються з моменту початку їх використання (Насонова В.А., 2001, Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2003, Яременко О.Б., 2006). На сьогоднішній день більшість хворих з ревматичними захворюваннями потребують постійного тривалого прийому НПЗП (Насонова В.А., 2001, Насонов Е.Л., 2006). Використання цих препаратів поліпшує якість життя хворих. Однак значне збільшення використання НПЗП призвело до зростання частоти розвитку побічних ефектів, пов'язаних, перш за все, з ураженням слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (Швець Н.І., Бенца Т.М., 2004, Brooks P., 2001). Наявні повідомлення, що з кожним роком зростає число госпіталізацій та смертей, пов'язаних з ускладненнями НПЗП-терапії. У осіб, що приймають НПЗП, у 10-20% випадків розвивається пептична виразка верхніх відділів ШКТ (Rupal Shah, 2007). НПЗП приймають від 10 до 40% людей похилого віку, із них 60% - більше 9 місяців у році (Вікторов О.П., 2003, Hawkey C.J., Wight N.J., 2001).

Засвідчено також виникнення кардіоваскулярних уражень у вигляді тромботичних ускладнень на фоні прийому селективних НПЗП (Pitt B., 2002, Moore R.A., 2005), які пов'язують з антагоністичною дією на тромбоцитарно-судинний гомеостаз двох продуктів ЦОГ - тромбоксана А₂ та простагландина І₂ (простацикліна) (Walter M.F., 2004, Weber A., Сasini A., 2004). Але незважаючи на логічність гіпотези простациклін-тромбоксанового дисбалансу, теоретичні передумови індукції атеротромботичних ускладнень при використанні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 не є однозначними і потребують подальшого вивчення.

Розповсюдженість серед населення, велика частота виникнення ускладнень, необхідність постійного диспансерного спостереження з використанням складних діагностичних методик, тривалих повторних курсів лікування, часто пізня діагностика та неможливість досягти повної ремісії роблять проблему медико-соціальною, зумовлюють її актуальність та необхідність вивчення механізмів пато- та саногенезу. Вивчення патоморфологічних змін слизової оболонки ГДЗ, функціонального стану шлунка, їх динаміка в процесі лікування, обґрунтування застосування у лікуванні хворих цитопротекторних препаратів визначили необхідність виконання даної дисертаційної роботи та її актуальність.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною науково-дослідної роботи кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету МОН України з тематики: “Дослідження метаболічних змін та механізми компенсації при захворюваннях органів травлення та серцево-судинної системи, асоційованих з гелікобактеріозом, у родинах населення Закарпаття”, номер державної реєстрації 0101U004548, ДБ-454, термін виконання 2003-2006 рр.

Мета роботи: вивчити клінічний перебіг, покращити діагностику та підвищити ефективність профілактики і лікування шлунково-кишкових та кардіоваскулярних уражень, що виникають на фоні прийому нестероїдних протизапальних препаратів.

Завдання дослідження:

Вивчити особливості клінічного перебігу та ендоскопічно-морфологічну картину стану слизової оболонки шлунку і дванадцятипалої кишки у хворих з гастродуоденопатіями, індукованими НПЗП, й у поєднанні з глюкокортикостероїдами та цитостатиками.

З'ясувати залежність клініко-морфологічних особливостей перебігу гастродуоденопатій від ступеня інфікування слизової оболонки шлунку Нelicobacter рylori.

Порівняти клініко-функціональну картину шлунково-кишкових уражень, індукованих прийомом неселективних, специфічних та селективних інгібіторів ЦОГ₂.

Дослідити вплив неселективних, специфічних та селективних інгібіторів ЦОГ₂ на стан серцево-судинної системи.

Обґрунтувати застосування у комплексному лікуванні та профілактиці шлунково-кишкових та кардіоваскулярних уражень вісмуту субцитрату колоїдного та тіотриазоліну.

Об'єкт дослідження - 138 хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз, що для лікування основного захворювання отримують нестероїдні протизапальні препарати.

Предмет дослідження - клінічні особливості перебігу медикаментозних гастродуоденопатій та стан серцево-судинної системи, ендоскопічно-морфологічне дослідження слизової оболонки гастродуоденальної зони, дослідження секреторної функції шлунка, наявність інфікування Н.р., дослідження показників скоротливої здатності міокарду, ефективність лікування НПЗП-гастродуоденопатій, шляхом застосування двох лікувальних комплексів.

Методи дослідження. Клінічні: опитування, огляд, фізикальні методи; інструментальні інвазивні: фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС) з біопсією, швидкий уреазний тест з гастробіоптатом, внутрішньошлункова рН-метрія; неінвазивні: електрокардіографічне дослідження, ехокардіоскопія; лабораторні: визначення специфічних антигелікобактерних імуноглобулінів, імуноферментний метод визначення основних класів імуноглобулінів у сироватці крові; статистичні - для аналізу та оцінки достовірності отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчені особливості клінічної картини ГДП та кардіоваскулярних захворювань, на тлі прийому НПЗП, та й у поєднанні з ГКС та цитостатиками у взаємозв'язку з особливостями патогенезу за показниками морфологічного стану СО шлунка, показників СЗМ під впливом різних лікувальних комплексів.

Встановлено, що прийом цих медикаментів незначно впливає на кислотоутворюючу, а викликає погіршення олужнювальної функції шлунка. Доведено, що ступінь інфікування Нр вірогідно співвідносився з вираженістю запального процесу в СО ГДЗ при поєднаному прийомі НПЗП, ГКС та цитостатиків.

Не встановлено достовірного збільшення виникнення кардіоваскулярних уражень серед хворих, що отримували селективні інгібітори ЦОГ-2 та ібупрофен.

Вперше застосовано комплексне лікування з включенням вісмуту субцитрату колоїдного та тіотриазоліну при медикаментозних ГДП та для профілактики кардіоваскулярних уражень на фоні прийому НПЗП.

Практичне значення одержаних результатів. Результати роботи розширюють теоретичні уявлення про зміни ендоскопічно-морфологічного стану СО ГДЗ та протікання деяких ССЗ, викликаних прийомом медикаментів, можуть бути використані як діагностичні критерії важкості перебігу й ризику виникнення шлунково-кишкових кровотеч при медикаментозних ГДП та тромботичних ускладнень, обумовлених НПЗП.

Враховуючи зміни олужнювальної функцій шлунка, обґрунтовано доцільність проведення рН-метрії.

Алгоритм тактики лікаря при призначенні НПЗП включає ендоскопічне дослідження, визначення інфікування Нр, секреторної функції шлунка та визначення СЗМ.

Розроблена і апробована схема комплексного лікування хворих із застосуванням вісмуту субцитрату та тіотриазоліну, які мають цитопротекторні властивості, дозволяє скоротити терміни лікування, може бути методом попередження розвитку ускладнень як з боку ШКТ, так і ССС, та застосовуватися в практиці сімейних лікарів, терапевтів, гастроентерологів, ревматологів.

Впровадження результатів дослідження. Результати роботи впроваджені в практику в терапевтичному відділенні ВКЛ ст. Ужгород та ревматологічному відділенні ОКЛ м.Ужгорода, гастроентерологічному відділенні Тернопільської комунальної лікарні №2, обласній клінічній установі “Лікарня швидкої медичної допомоги” (м.Чернівці).

Основні положення дисертації використовуються в лекційному курсі та практичних заняттях кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету, кафедрі внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора є основним і полягає у виборі об'єму і методів дослідження, в постановці мети та формулюванні завдань, проведенні клінічних, інструментальних та спеціальних лабораторних досліджень, в аналізі та узагальненні результатів досліджень, обґрунтуванні методів лікування; проведено лікування та динамічне спостереження за хворими, аналіз та статистична обробка даних.

Висновки роботи та практичні рекомендації розроблені разом із науковим керівником. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, автору належить фактичний матеріал, отриманий ним при проведенні досліджень.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися на 58, 59, 60, 61-й підсумкових наукових конференціях професорсько-викладацького складу факультету післядипломної освіти УжНУ (Ужгород, 2004, 2005, 2006, 2007), на науково-практичному симпозіумі “Новітні перспективи технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення” (Вінниця, 2007), на VІІІ з'їзді Всеукраїнського лікарського Товариства (Київ, 2005), на ХІ-му конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Київ, 2006), на науково-практичних конференціях: “Підготовка сімейних лікарів та моделі впровадження сімейної медицини в Україні” (Чернівці, 2005), “Сімейна медицина в Україні: наукові дослідження та практика впровадження” (Київ, 2004), “Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004). Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр терапії та сімейної медицини, хірургічних дисциплін, охорони материнства та дитинства, курортології, медичної реабілітації та фізіотерапії факультету післядипломної освіти Ужгородського національного університету.

Публікації: за матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та 6 тез доповідей на наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 185 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, який включає 310 праць, з них - 141 кирилицею та 169 - латиною. Дисертація ілюстрована 42 таблицями та 20 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач нами було проведено комплексне, динамічне клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження 138 хворих РА та ОА (90 жінок та 48 чоловіків). Критерії включення в дослідження: чоловіки та жінки; вік: старше 25 років; діагноз РА чи ОА (згідно з критеріями АРА); періодичний прийом НПЗП (не менше п'яти разів на тиждень протягом двох тижнів без перерви). Критерії виключення із дослідження: в дослідження не включали хворих із декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АсАТ, АлАТ більше верхньої межі норми в три рази), нирок (рівень креатиніну в сироватці крові більше 200 мкмоль/л), із серцевою недостатністю ІІБ стадії та більше за класифікацією М.Д. Стражеско - В.Х.Василенко, декомпенсованим цукровим діабетом, нестабільною стенокардією, гострою серцевою недостатністю, в період вагітності та лактації. Стаціонарне обстеження проводилось у ревматологічному відділенні ОКЛ м. Ужгорода, загальнотерапевтичному відділенні ВКЛ ст. Ужгород, Центрі сімейної медицини факультету післядипломної освіти УжНУ. Дослідження здійснювалося за період 2004-2006 рр. У якості контролю обстежено 20 здорових осіб у віці від 19 до 51 року.

У залежності від отриманого лікування, хворі були розподілені на чотири групи. Пацієнти першої групи (36 осіб) отримували фонове лікування (антигелікобактерну терапію 7 днів) та протягом 14 днів приймали ІПП омепразол по 20 мг 2 рази на добу. Другу групу склали 38 хворих, які до фонового лікування отримували вісмуту субцитрат колоїдний у дозі 480 мг на добу (по 240 мг зранку через годину після їжі та перед сном) протягом 14 днів. Хворі третьої групи (40 осіб) разом з омепразолом та вісмуту субцитратом колоїдним в стандартній дозі отримували тіотриазолін 2,5% розчин 2 мл три рази на добу 14 днів. Четверту групу склали 24 особи, у яких не було встановлено уражень з боку ШКТ.

Всім пацієнтам були проведені наступні методи дослідження: загально-клінічні обстеження, ендоскопічно-морфологічне дослідження стану СО шлунку та ДПК, визначення інфікування Hp, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та позаочеревинного простору, внутрішньошлункова рН-метрія, визначення рівня основних класів імуноглобулінів у сироватці крові, ЕКГ та ЕхоКС. Для визначення ендоскопічно-морфологічного стану слизової оболонки ГДЗ було проведено ФЕГДС з наступною біопсією за допомогою фіброгастроскопа фірми “Olympus” (Японія). Ендоскопічне дослідження СО хворим проводилося двічі: до початку і після проведеного лікування. Біоптати СО забирали згідно з рекомендаціями В.Г.Передерія (2004 р.). Ступінь інвазії Нр визначали за допомогою швидкого біоптатного уреазного тесту (CLO-тест). Частина венозної крові, яка забиралася у пацієнтів під час обстеження, досліджувалась якісним методом на анти-Нр IgG з використанням тест-системи Quick Vue (Quidel Corporation, США).

Для визначення кислотоутворюючої функції шлунка проводилася комп'ютерна внутрішньошлункова рН-метрія (КВрНМ) за методикою В.М.Чернобрового (1989 р.) за допомогою діагностичного комплексу: апаратами АГ 1Д-01 та АГ 1Д-02, та використанням мікрозондів типу ПЕ-рН-1 та ПЕ-рН-2. При дослідженні визначали рівень рН у тілі шлунка та функціональні інтервали (ФІ 0-V). Внутрішньошлунковий рН визначали в динаміці двічі: на початку та після лікування. Олужнювальну функцію шлунка оцінювали за рівнем рН у антральному його відділі. Якщо рН у антральній частині становив понад 5,0, його оцінювали як компенсований, як субкомпенсований - при значеннях 2,2-4,9, і як некомпенсований - до 2,2.

Статистичне оброблення отриманих результатів досліджень було проведено на персональному комп'ютері типу Pentium IV за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм “Microsoft Excel”, “Statistica 6.0”).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік обстежуваних коливався від 30 до 81 року і в середньому становив 57,78±5,94 років. Середній вік хворих РА становив 54,43±6,15 роки, ОА - 61,13±7,72 років. Тривалість захворювання на РА коливалася від 6 місяців до 30 років, і в середньому складала 8,095±5,04 років, середня тривалість захворювання ОА складала 4,64±2,67 років.

Нами було встановлено, що більшість хворих (31,16%) періодично вживали НПЗП від 1-го до 5-ти років, 5,07% - до 3-х місяців, а частка пацієнтів, що приймали НПЗП періодично більше 10-ти років склала 28,26%. При лікуванні загострень основного захворювання 68,12% пацієнтів застосовували середні терапевтичні дози НПЗП (у перерахунку на диклофенак натрію - від 75 до 200 мг на добу). 17,39% хворих з метою профілактики загострень застосовували низькі дози препаратів (менше 75мг на добу у перерахунку на диклофенак натрію), 75,00% з них складали пацієнти з ОА. Хворі з високим ступенем активності захворювання використовували високі дози препаратів цієї групи (14,49%).

Встановлено, що хворі з РА переважно приймали диклофенак натрію (37,71%), серед них в ін'єкційній формі - 52,17% обстежених, у вигляді ретардованих таблеток - 47,83% пацієнтів. Препаратами вибору були індометацин - 18,03% та німесулід - 29,51%, найрідше застосовували ібупрофен - 14,75% обстежених. За ОА також найчастіше вживаним препаратом був диклофенак натрію - 32,47% пацієнтів, серед них в ін'єкційній формі його використовувало 36,00% хворих, у таблетованій - 64,00% обстежених. Також для зняття запального та больового синдрому у цій групі обстежених використовувався целекоксиб в таблетованій формі (31,17%).

Серед усієї вибірки обстежених ураження ГДЗ, зумовлені прийомом НПЗП, виявлено у 114 пацієнтів. З них у 54 (47,38%) пацієнтів діагностовано гастродуоденіт (ГД), у 22 (19,29%) - ерозивний гастродуоденіт (ЕГД), і у 38 (33,33%) - гастродуоденальні виразки (в т.ч. у 30 - шлунка, у 8 - ДПК). Одним з провідних факторів ризику виникнення медикаментозних гастродуоденопатій (ГДП) виявлено похилий вік пацієнтів. У нашій вибірці таких пацієнтів було 43 (37,72%), із них у кожного другого при ФЕГДС було виявлено виразкові ураження шлунку чи ДПК, у кожного третього - ерозивні роз'ятрення. Підтверджено, що з віком зростає ризик виникнення виразкових (ч²=11,61, р=0,001), але не ерозивних уражень (ч²=0,21, р=0,643) слизової оболонки ГДЗ при застосуванні НПЗП. Виразкові ураження шлунка частіше зустрічалися у хворих з поєднаним прийомом НПЗП та ГКС, ніж у випадку поєднаного вживання НПЗП з цитостатиками (відповідно 40,35% та 10,53% хворих; ч²=23,68, р<0,0001).

Встановлено зростання частоти виникнення ерозивних уражень шлунка у жінок при поєднаному вживанні НПЗП з ГКС та цитостатиками порівняно з чоловіками (ч²=3,63, р<0,0001). Виразкові ураження шлунка та ДПК як у чоловіків, так і в жінок, майже у кожного другого викликані вживанням диклофенаку натрію (50,00% та 54,17%, відповідно), а у кожного третього - індометацину (35,72% та 33,33%, відповідно).

Виникнення виразкових уражень шлунка та ДПК достовірно частіше пов'язане з вживанням диклофенаку натрію, ніж з ібупрофеном (ч²=5,32, р=0,021) і німесулідом (ч²=5,69, р=0,017) та з індометацином, у порівнянні з ібупрофеном (ч²=10,56, р=0,001) і німесулідом (ч²=12,07, р=0,001). Достовірної різниці щодо виникнення ускладнень у вигляді ерозій шлунка та ДПК при прийомі диклофенаку в порівнянні з індометацином (ч²=1,89, р=0,169), ібупрофеном (ч²=0,19, р=0,663) та з німесулідом (ч²=1,65, р=0,200) не встановлено, як і при порівнянні використання ібупрофену, індометаціну (ч²=0,73, р=0,394) та німесуліду (ч²=0,54, р=0,463).

Серед досліджуваних пацієнтів ІХС діагностовано у 52,17% обстежених, серед них у 72,92% чоловіків та 41,11% жінок. У 28,26% обстежених встановлено есенціальну АГ. Встановлено, що серед обстежених із супутньою ІХС приймали диклофенак натрію 46,43% пацієнтів з перервами більше 5 років, ібупрофен більшість хворих (по 33,33%) приймали з перервами від 1 року до 5 та більше 5 років. І навпаки, німесулід та целекоксиб більшість пацієнтів (41,67% та 44,44%) приймали до 3 місяців.

Серед пацієнтів зі стенокардією виявлена така ж тенденція. Диклофенак натрію 60,00% пацієнтів приймали більше 5 років, ібупрофен 50,00% від 1 до 5 років. Серед обстежених з РА та ОА із супутньою ІХС 75,00% пацієнтів приймали целекоксиб до 1 року практично без перерви. Диклофенак натрію та ібупрофен найчастіше (53,57% та 50,00% випадків) ці пацієнти вживали у середньотерапвтичних дозах. Індометацин - у низькій та середній дозі. Більшіть пацієнтів з РА та ОА із супутньою ІХС приймали німесулід та целекоксиб у середній дозі (41,67% та 66,67%).

Стенокардію напруги різних ФК найчастіше діагностували у групі хворих, що приймали ібупрофен та диклофенак натрію, 25,00% та 20,83% пацієнтів, відповідно, найрідше - у групі, що приймали німесулід (3,33%), але різниця не була достовірною. На ІМ в анамнезі вказувало 16,67% пацієнтів, що приймали целекоксиб, та 12,50%, що приймали ібупрофен. Достовірної різниці серед пацієнтів щодо перенесеного в анамнезі ІМ між групами, що приймали неселективні інгібітори ЦОГ (диклофенак натрію, ібупрофен та індометацин) та специфічними чи селективними інгібіторами ЦОГ-2 (німесулід та целекоксиб) не встановлено (ч²=0,02, р=0,900). Також не встановлено достовірної різниці у пацієнтів, що приймали диклофенак натрію порівняно з ібупрофеном (ч²=0,01, р=0,928), індометацином (ч²=0,54, р=0,461), німесулідом (ч²=0,16, р=0,688) та целекоксибом (ч²=0,44, р=0,507). Також достовірно не відрізнялися групи пацієнтів щодо перенесеного ІМ, що приймали німесулід порівняно із целекоксибом (ч²=1,46, р=0,688).

Нами встановлено, що 40,00% пацієнтів з РА та ОА та супутньою стенокардією напруги приймали диклофенак натрію у середньотерапевтичних дозах, а 20,00% - у високій дозі. Майже кожен другий із хворих за супутньої стенокардії приймав ібупрофен та індометацин у середній дозі. Виявлено, що 75,00% пацієнтів із захворюваннями суглобів та супутньої стенокардії приймали целекоксиб у високій дозі, але ці дані не були достовірними порівняно із хворими, що приймали диклофенак натрію (ч²=0,23, р=0,633).

Для визначення функціональної здатності міокарду, хворим було проведено ЕхоКС з визначенням фракції викиду (ФВ, в %) лівого шлуночка за методом Simpson. У пацієнтів без ІХС СЗМ була збережена, за супутньої ІХС дещо зниженою вона була у пацієнтів, що приймали ібупрофен та целекоксиб, таку саму тенденцію встановлено і в пацієнтів зі стенокардією. У пацієнтів, що вказували на перенесений ІМ, СЗМ у всіх групах була помірно зниженою, лише за прийому целекоксибу ФВ була знижена.

Оцінюючи віддалені результати виникнення кардіоваскулярних уражень, обумовлених прийомом НПЗП, встановлено зростання кількості стенокардії через 6 місяців у пацієнтів, що вживали диклофенак натрію, ібупрофен та целекоксиб, але відмінність між різними препаратами й у порівнянні з целекоксибом не була достовірною (ДІ 1,68 (0,45-7,44), ДІ 1,4 (0,41-4,71)). Привертає увагу факт зростання частоти перенесеного ІМ у пацієнтів, що приймали ібупрофен (на 6,25%) та целекоксиб (на 3,84%), але ця різниця не була достовірною.

Найбільш вагомим показником у дослідженні, на нашу думку, є факт перенесеного ГПМК у пацієнтів, що приймали ібупрофен (6,25%) та целекоксиб (8,33%) через 6 місяців, але не встановлено достовірної різниці зростання частоти виявлення у порівнянні із диклофенаком натрію (ДІ 1,26 (0,1-10,35)).

При аналізі ендоскопічних змін у 41,18% обстежених з явищами ГД було виявлено крововиливи в ділянці тіла та у 17,65% в ділянці пілоричного відділу шлунка. Також було встановлено, що диклофенак натрію та індометацин достовірно частіше викликали дифузну гіперемію шлунка порівняно з ібупрофеном (ч²=10,39, р=0,001) та селективними інгібіторами ЦОГ-2 (ч²=5,52, р=0,019), і щодо таких змін у ДПК достовірної різниці не встановлено. До того ж диклофенак натрію та індометацин частіше викликали крововиливи СО шлунка, порівняно з німесулідом та целекоксибом (ч²=4,7, р=0,020).

Ерозивні ураження СО ГДЗ, які у всіх випадках виявлено у 19,29% обстежених. У більшості обстежених (63,64%) хворих виявили гострі ерозії, які в 68,18% випадків були множинними. Найчастіше ерозії локалізувалися в антральному відділі шлунка (36,36%), у 13,64% хворих виявили ерозивні ураження СО ДПК, а у 22,73% випадків ерозії діагностували в шлунку та ДПК. Під час аналізу НПЗП, на фоні прийому яких виявлено ерозивні зміни ГДЗ, встановлено наступне: прийом індометацину (45,00% пацієнтів) достовірно частіше викликав ерозивні ураження ГДЗ порівняно з німесулідом (4,17%) (ч²=8,16, р=0,004), але у порівнянні з диклофенаком (22,92%) та ібупрофеном (8,63%) достовірної різниці не встановлено (ч²=0,53, р=0,468, та ч²=2,61, р=0,106). Найменше ерозивних уражень ГДЗ спостерігалося у пацієнтів, що приймали ібупрофен (8,63%) та німесулід (4,17%). Характеризуючи виразкові ураження слизової оболонки шлунка у хворих з медикаментозною ГДП ми виявили, що частіше (36,36%) вони локалізувалися в антральному відділі шлунка.

За результатами тестів Нр-інфікованими виявлено 83,33% обстежених хворих, а Нр-неінфікованими - 16,67%. Встановлено, що серед обстежених хворих був високий рівень інфікованості Нр майже у всіх вікових групах. У хворих з медикаментозним ГД негативний уреазний тест було визначено у 24,07%. У групах хворих з ЕГД та виразкою шлунка негативним CLO-тест був у 9,09% та 13,33% пацієнтів, відповідно. У групі хворих з виразкою ДПК найчастіше встановлювали різко позитивний (50,00%) та позитивний (37,50%) результат. У хворих з ЕГД, також частіше встановлювали позитивний (36,36%) та різко позитивний (40,91%) результат уреазного тесту. І в хворих з виразкою шлунка майже з однаковою частотою встановлювали слабо позитивний, позитивний та різко позитивний результати уреазного тесту. Також нами встановлено достовірний зв'язок (р<0,05) між ступенем активності запального процесу в СО ГДЗ та ступенем персистенції Hp.

Моніторинг шлункової секреції у хворих на РА та ОА з медикаментозними ГДП актуальний, так як для їх розвитку підвищення кислотності не є обов'язковим. Аналіз результатів свідчить, що в усіх хворих медіана середнього мінімального рН становила 1,6 - нормацидність (ФІ ІІІ) (табл.1).

Таблиця 1

Характеристика кислототворної функції шлунка у хворих з медикаментозними ГДП (%)

Функціональний інтервал рН	Клініко-морфологічні форми
	ГД (n=54)	ЕГД (n=22)	ВШ (n=30)	ВДПК (n=8)	Всього (n=114)
ФІ І (0,8-1,2)	7,42	9,09	10,00	12,50	8,78
ФІ ІІ (1,3-1,5)	11,11	18,18	23,33	25,00	16,67
ФІ ІІІ (1,6-2,2)	42,59	45,45	43,34	37,50	42,98
ФІ ІV (2,3-3,5)	27,78	22,73	20,00	12,50	23,68
ФІ V (3,6-6,9)	11,11	4,55	3,33	12,50	7,89

При наявності ГД ФІ ІІІ діагностували у 42,59% хворих, у 27,78% хворих діагностували помірну гіпоацидність. При ерозивних ураженнях СО ГДЗ базальна нормоацидна кислотність спостерігалася майже у половини обстежених (45,45%). Однаковий відсоток хворих виявлено із встановленим гіперацидним - 27,27% (в т.ч. помірна - 18,185, та виражена 9,09%) та гіпоацидним станом - 27,28% (в т.ч. помірна - 22,73%, виражена - 4,55%). У хворих з виразковими роз'ятреннями дещо зростає частота пацієнтів з гіперацидним станом (33,33%). Гіпоацидний стан було встановлено у кожного п'ятого хворого, а стан нормоацидності - у 43,34% обстежених.

Під час детального аналізу олужнювальної функції шлунка встановлено, що у хворих з ГД у 62,96% випадків спостерігається компенсований стан, субкомпенсований та декомпенсований, відповідно, у 25,93% та 11,11% випадків. У хворих з ерозивними та виразковими дефектами спостерігається зростання кількості зі субкомпенсованим та декомпенсованим станом (відповідно: 27,27% та 18,18%, 35,42% та 32,09%). Таким чином, прийом медикаментів більшою мірою погіршує олужнювальну функцію шлунка ніж кислототворну, що, на нашу думку, і є однією з причин виникнення ГДП та порушення захисних властивостей внаслідок застосування цих препаратів.

У результаті проведеного лікування у всіх хворих зафіксовано позитивний ефект. Проте динаміка зникнення больового синдрому була різною. У І-ій групі больовий синдром утримувався протягом 11,26±0,65 дні. Хворі, які отримували крім фонового лікування препарат вісмуту, відмічали нівелювання больових відчуттів на 7,20 ±0,51 день, що достовірно менше від першої групи (p<0,05). Відмічено скоріше зникнення больового синдрому у хворих з ерозивними ураженнями шлунка та виразковими ДПК. Найкращий результат спостерігався у хворих ІІІ-ої групи В середньому нівелювання больових відчуттів хворі відмічали на 6,77 ±0,28 день, що достовірно нижче за показник у першій групі (p<0,01).

Таблиця 2

Тривалість проявів больового синдрому у хворих із медикаментозними гастродуоденопатіями залежно від отриманого лікування (М±m, дні)

Клінічні прояви	Групи хворих
	І (n=36)	ІІ (n=38)	ІІІ (n=40)
Больовий синдром	11,26±0,65	7,20±0,51 p<0,05	6,77±0,28 p<0,05
Гастродуоденіт	10,02±0,44	7,21±0,51 p<0,05	6,24 ±0,23 p<0,01
Ерозивний гастродуоденіт	11,22±0,78	7,12±0,56 p<0,05	6,92 ±0,29 p<0,05
Виразка шлунка	12,34±0,83	9,31±0,62 p>0,05	7,14 ±0,22 p<0,05
Виразка ДПК	11,46±0,56	8,16 ±0,33 p<0,01	6,78 ±0,37 p<0,001

Примітка: р - достовірність різниці показників в порівняні з І групою

Для контролю лікування кожному хворому на 14-16 день від його початку проводили повторну ФЕГДС. Після проведеного лікування повної репарації виразок шлунка та ДПК у І групі досягнуто у 75,00% пацієнтів. У хворих ІІ групи повної ендоскопічної ремісії досягнуто у 84,22% хворих. Майже повної ендоскопічної ремісії вдалося досягти у хворих ІІІ-ої групи, які додатково приймали препарат вісмуту та тіотриазолін. Після проведеного лікування у 98-ми пацієнтів (85,96%) інфекції Hp виявлено не було, але у 14,04% обстежених зберігався позитивний та слабо позитивний рівень персистенції Нр Встановлено високий рівень ерадикації Hp у хворих, що отримували лише фонове лікування (80,56%).

Для встановлення ефективності лікування, кожному хворому було визначено рівень базальної кислотності та рівень рН в антральному відділі шлунка для встановлення змін кислототворної та олужнювальної функцій шлунка. У хворих І-ої групи після проведеного лікування базальна кислотність визначалася у групах вираженої (41,67%) та помірної гіпоацидності (33,33%), у 22,22% пацієнтів відмічали нормацидність. Середні показники базальної рН у пацієнтів цієї групи склали 4,41±0,21. Більшість хворих ІІ-ої групи мали показники базальної секреції в межах нормацидності (36,85%) та помірної гіпоацидності (39,47%), також у 21,05% хворих цієї групи рН знаходилося в межах, що визначаються як виражена гіпоацидність. Середній мінімальний рН у цій групі складав 3,98±0,12. Подібну тенденцію ми спостерігали і серед пацієнтів ІІІ-ої групи. У найбільшої кількості обстежених базальна кислотність перебувала в інтервалі помірно вираженої (45,00%) та вираженої (27,50%) гіпоацидності, у 25,00% пацієнтів показники рН були в межах нормацидності. Середній мінімальний рН у цій групі складав 3,47±0,11. В усіх трьох групах виявлено однакову тенденцію до зростання кількості хворих з компенсованим станом олужнювальної функції шлунка. Але у І-ій групі компенсований стан показували 77,78% пацієнтів, субкомпенсований - 13,89%, а некомпенсований - 8,33%. Серед пацієнтів ІІ-ої групи компенсований стан олужнювальної функції шлунка спостерігався у 86,85%, субкомпенсований - у 7,89%, а некомпенсований - у 5,26% хворих. Найкраща позитивна динаміка олужнювальної функції шлунка спостерігалася у пацієнтів ІІІ-ої групи: компенсований стан був у 92,50% пацієнтів. Саме такі умови є оптимальними для заживлення запально-деструктивних процесів СО ГДЗ. Після аналізу анкетного опитування (оцінка віддалених результатів) було встановлено, що скарги з боку ШКТ через три місяці після проведеного лікування вказували 23 (22,33%) пацієнтів, серед них - 36,11% пацієнтів із І-ої групи, 18,42% - ІІ-ої та 7,50% - ІІІ-ої. Достовірно частіше на ураження ШКТ через 3 місяці вказували пацієнти І-ої групи порівняно з пацієнтами ІІІ-ої групи (ч²=6,21, р=0,013). При проведенні аналізу інтенсивності больового синдрому у зв'язку з прийомом НПЗП було встановлено, що на інтенсивний біль у верхній половині черева вказували 23,08% пацієнтів І-ої групи, 14,28% пацієнтів ІІ групи. Пацієнти ІІІ-ої групи скаржилися на біль помірного та слабкого характеру. Порівнюючи НПЗП, з яким вони пов'язували наявність больового синдрому, отримано такі результати: більшість обстежених у всіх групах пов'язували його з прийомом індометацину, меншою мірою - диклофенаку натрію. Через шість місяців після лікування на наявність больового синдрому у верхній половині черева вказувало 29 (29,59%) пацієнтів, серед них 47,22% пацієнтів І-ої групи, 21,05% - ІІ-ої та 10,00% - ІІІ-ої. Достовірно частіше на наявність больового синдрому вказували пацієнти, що не отримували препаратів із цитопротекторними властивостями (ч²=4,55, р=0,033, ч²=11,33, р=0,001).

Висновки

У дисертаційному дослідженні здійснено теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичного завдання, яке полягає у вивченні клінічного перебігу, покращенні діагностики та підвищенні ефективності лікування шлунково-кишкових та кардіоваскулярних уражень, обумовлених прийомом нестероїдних протизапальних препаратів.

1. Введення у практику лікування хворих на РА та ОА сучасних НПЗП з одного боку безперечно покращує перебіг цих хронічних захворювань, а з іншого - провокує виникнення специфічних уражень ШКТ, що вимагає пильної уваги. Серед хворих на РА та ОА, які отримували базисне лікування з застосуванням НПЗП, виявлено патологічні зміни СО ГДЗ у вигляді ГД - 47,38%, ерозивних - 19,29% та виразкових - 33,33% дефектів.

2. Інфекцію Hp виявлено у 83,33% обстежених хворих, переважно середнього та максимального ступенів. Встановлено прямий зв'язок між ступенем інфікування СО шлунка Hp та вираженістю патоморфологічних змін в СО ГДЗ.

3. Установлено, що серед неселективних інгібіторів ЦОГ найбільш небезпечним щодо виникнення ерозивних та виразкових уражень ГДЗ був індометацин. Прийом ібупрофену практично не викликав ерозивних та виразкових уражень СО ГДЗ.

4. Зміни функціонального стану ССС у хворих на РА та ОА невірогідно пов'язані зі застосуванням НПЗП. Так прийом ібупрофену та целекоксибу достовірно не підвищував ризик виникнення тромботичних ускладнень.

5. Включення до лікувального комплексу вісмуту субцитрату та тіотриазоліну при медикаментозних ГДП підвищувало ефективність лікування забезпечуючи оптимальний вплив на репаративні процеси в СО ГДЗ.

Практичні рекомендації

1. Враховуючи виникнення шлунково-кишкових та кардіоваскулярних уражень, пов'язаних із тривалим використанням НПЗП, доцільним є включення в комплекс обстеження хворих із РА та ОА ФЕГДС та проводити дослідження стану ССС.

2. Для зниження ризику виникнення кардіоваскулярних уражень і рецедивів та ускладнень з боку ШКТ, обумовлених прийомом НПЗП, пацієнтам похилого віку та жіночої статі слід призначати препарати з цитопротекторною дією.

3. При наявності у хворих сповільнення процесів регенерації слизової оболонки гастродуоденальної зони до комплексної терапії слід включати вісмуту субцитрат колоїдний по 240 мг два рази на добу (вранці через годину після їди та ввечері перед сном) протягом 14 днів та тіотриазолін 2,5% розчин 2 мл три рази на добу протягом 14 днів.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Добош І.М., Братасюк А.М., Чопей І.В. Стан слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих ІХС, що приймають аспірин // Сімейна медицина. 2004. №3. С. 85-86.

2. Добош І.М., Чопей І.В. Стан слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих, що приймають нестероїдні протизапальні препарати //Вісн. наук. досл. Тернопіль, 2004. №4. С. 50-51.

3. Добош І.М., Чопей І.В., Туряниця С.Р. Клінічні особливості ураження шлунково-кишкового тракту в осіб, що приймають нестероїдні протизапальні препарати, у практиці сімейного лікаря //Буков. мед. вісн. 2005. №3. Т9. С. 55-56.

4. Добош І.М., Чопей І.В., Гарчар В.П. Особливості перебігу гастропатій, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами, у осіб похилого віку //Мед. транспорту України. 2006. №1(17). С. 96-97.

5. Добош-Гойдаш І.М., Чопей І.В. Ефективність застосування тіотриазоліну та препаратів вісмуту в комплексному лікуванні медикаментозних гастродуоденопатій //Biomed. and Biosoc. Anthropology. 2007. №8. С. 134-136.

6. Добош І.М., Чопей І.В. Проблеми безпечного застосування нестероїдних протизапальних препаратів // Матер. ІІ з”їзду лікарів загальної (сімейної) практики України. Харків, 2005. С. 186.

7. Добош І.М., Чопей І.В., Туряниця С.Р. Індуковані гастропатії в практиці сімейного лікаря //Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції: „Підготовка сімейних лікарів та моделі впровадження сімейної медицини в Україні”. Чернівці, 2005. С. 121.

8. Добош І.М., Чопей І.В., Гарчар В.П. Особливості перебігу гастропатій, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами // Тези допов. Ювілейного VIII з”їзду ВУЛТ. 2005. С. 127.

9. Гечко М.М., Добош І.М., Чопей І.В. Хронобіологічні особливості перебігу виразки дванадцятипалої кишки // Тези допов. Ювілейного VIII з”їзду ВУЛТ. 2005. С. 124. Здобувач здійснювала клінічне обстеження хворих.

10. Добош І.М., Гечко М.М., Чопей І.В., Sieron A. Досвід застосування магнітотерапії за допомогою апарату VIOFOR JPS у комплексному лікуванні пацієнтів із НПЗП-індукованими гастропатіями //Тези допов. Ювілейного VIII з”їзду ВУЛТ. 2005. С. 12.

11. Debretseni K., Chopey I., Rubtsova E., Dobosh I. Comparative characteristic of consecutive treatment of patients in families with helicobacter pylori (H.p.) associated gastritis and peptic ulcers //Gut. 2006. Vol. 38 (Suppl. II). P. A89.

Анотація

Гойдаш І.М. Вивчення шлунково-кишкових і кардіоваскулярних уражень, обумовлених нестероїдними протизапальними препаратами, та ефективності цитопротекторних посередників за ревматоїдного артриту та остеоартрозу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, Київ, 2008.

Робота присвячена вивченню шлунково-кишкових і кардіоваскулярних ускладнень на тлі прийому НПЗП та обґрунтуванню застосування цитопротекторних препаратів. Встановлено, що серед неселективних інгібіторів ЦОГ найбільш небезпечну дію на ГДЗ проявляв індометацин. Прийом ібупрофену практично не викликав ерозивних та виразкових уражень СО ГДЗ. Вживання останнього та целекоксибу достовірно не підвищував ризик виникнення СС ускладнень у наших хворих. Прийом медикаментів більшою мірою погіршував олужнювальну функцію шлунка, що і є, на нашу думку, однією з причин виникнення ГДП. Обґрунтовано доцільність включення до комплексного лікування НПЗП-ГДП цитопротекторних препаратів, що підвищувало б ефективність лікування, забезпечуючи оптимальний вплив на репаративні процеси в СО ГДЗ.

Ключові слова: медикаментозна гастродуоденопатія, нестероїдні протизапальні препарати, кардіоваскулярний ризик, антисекреторні засоби, цитопротектори.

Аннотация

Гойдаш И.М. Характеристика желудочно-кишечных и кардиоваскулярных поражений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами, и эффективности цитопротекторных средств у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом . - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика, Киев, 2008.

Диссертация посвящена изучению клинического течения, улучшению диагностики и обоснованию использования цитопротекторных препаратов и изучению факторов риска возникновения и развития осложнений медикаментозных гастродуоденопатий на фоне приема НПВП, также, совместно с ГКС и цитостатиками. В исследовании принимали участие 138 пациентов с РА (61 больной) и ОА (77 больных). У 114 больных РА и ОА выявлено патологические изменения СО ГДЗ в виде гастродуоденита - 47,38%, эрозивных - 19,29% и язвенных - 33,33% дефектов. Доведено, что с возрастом увеличивается риск возникновения язвенных и эрозивных поражений СО ГДЗ. Установлено прямую связь между степенью инфицирования Hp и выраженостью патоморфологических изменений в СО ГДЗ.

Установлено увеличение частоты возникновения язвенных поражений желудка и ДПК при приеме высоких доз НПВП, при сочетанном введении (перорально и парэнтерально) НПВП, ГКС и цитостатиков. Среди неселективных ингибиторов ЦОГ наиболее опасным по возникновению эрозивных и язвенных поражений ГДЗ является индометацин. Прием ибупрофена практически не сопровождался возникновением эрозивных и язвенных поражений СО ГДЗ. Прием медикаментов в большей мере ухудшал ощелачивающую функцию желудка, что и является одной из причин возникновения ГДП.

Оценивая результаты возникновения кардиоваскулярных поражений, обусловленных приемом НПВП, было установлено повышение количества приступов стенокардий через 6 месяцев у пациентов, что принимали диклофенак натрия, ибупрофен и целекоксиб, но разница между ними и целекоксибом не была достоверной.

В зависимости от проведенного лечения, больные были разделены на четыре группы. Пациенты первой группы (36 человек) принимали фоновое лечение (антихеликобактерная терапія на протяжении 7 дней) и прийом ИПП омепразола по 20 мг два раза в сутки. Во вторую группу включено 38 больных, которые кроме фонового лечения принимали ви смута субцитрат коллоидный по 480 мг в сутки (по 240 мг сутра через час после еды и перед сном) на протяжении 14 дней. Больные в третьей группе (40 пациентов) вместе с омепразолом и вісмутом субцитратом коллоидным в стандартной дозе принимали тиотриазолин в иньекционной форме - 2,5% раствор 2 мл 3 раза в сутки 14 дней. Четвертую группу составляли 24 пациента, у которых не было установлено поражений ЖКТ.

В результате проведенного лечения у всех больных был зафиксирован позитивный эффект. Только больные, которые принимали препараты с цитопротекторными свойствами отмечали исчезновение болевого симптома на 7,20 ±0,51 день, что достоверно отличалось от первой группы. Практически полная эндоскопическая ремиссия нами отмечена среди больных ІІІ группы. Наилучшая позитивная динамика ощелачевающей функции желудка наблюдалась среди больных ІІІ группы: компенсированное состояние мы отмечали у 92,50% пациентов. Включение в лечебный комплекс препаратов висмута и тиотриазолина повышало эффективность лечения, обеспечивая оптимальное влияние на репаративне процессы в СО ГДЗ.

Ключевые слова: медикаментозная гастродуоденопатия, нестероидные противовоспалительные препараты, кардиоваскулярный риск, антисекреторные препараты, цитопротекторы.

Annotation

Hoydash I.M. Study of gastro-intestinal and cardiovascular toxity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and effects of cytoprotector's agents in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthrosis. -Manuscript.

The dissertation is submitted for the obtaining a scientific degree of Candidate of Medical Science in speciality 14.01.02. - internal diseases. National medical academy of postgraduate education named by P.L. Shupyk, Kiev, 2007.

The work is devoted to treatment with cytoprotector agents and to study of risk's factors and complications of the medicine-induced gastropathy in the case of treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs. It was found, that erosions and ulcers of stomach mucosa were dewoted in patients who took high doses of the NSAIDs. The named medications in moore cases got lover the basis stomach secretion, what was the case of breaking the reparative and protective functions of the mucosa. Prescribtion of ibuprofen and celecoxib didn't show the risk of acute cardiovascular events. It was grounded the inclution of cytoprotectors and acid blockers to the treatment of the medicine-induced gastropathy.

Key words: medicine-induced gastropathy, nonsteroidal antiinflammatory drug, cardiovascular toxity, cytoprotectors, acid blockers.

Перелік умовних скорочень

ГД - гастродуоденіт

ГДЗ - гастродуоденальна зона

ГДП - гастродуоденопатія

ГКС - глюкокортикостероїди

ДПК - дванадцятипала кишка

ЕГД - ерозивний гастродуоденіт

ЕКГ - електрокардіографія

ЕхоКС - ехокардіоскопія

ІХС - ішемічна хвороба серця

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

Н.р. - Helicobacter pylori

ОА - остеоартроз

ПГ - простагландини

РА - ревматоїдний артрит

СЗМ - скоротлива здатність міокарду

СО - слизова оболонка

ССС - серцево-судинна система

ФВ - фракція викиду

ФІ - функціональний інтервал

ЦОГ - циклооксигеназа

ШКТ - шлунково-кишковий тракт

Размещено на Allbest.ru

...