Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

ВИГІВСЬКА ЛІЛІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК: 618.14-002-085+618.14б-085

ДЕЯКІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ, ДІАГНОСТИКИ, ЛІКУВАННЯ ЕНДОМЕТРІОЗУ ШИЙКИ МАТКИ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної медицини МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Сенчук Анатолій Якович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Карнацька Алла Григорівна,

Державна установа «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України», завідувач відділення реабілітації репродуктивної функції

доктор медичних наук, професор

Товстановська Валентина Олександрівна,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Захист дисертації відбудеться “_25___”квітня___2008 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розіслано “_19___” березня_____2008 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради,

д. мед. н., професор Т.Г. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність обраного автором наукового напрямку полягає в тому, що субепітеліальний ендометріоз шийки матки (ЕШМ) - це поширена патологія, яка обумовлює порушення репродуктивного здоров'я жінок та знижує якість їхнього життя (В.І.Грищенко, 1997; О.В.Бесєдін, 2000; Ю.П.Вдовиченко и соавт., 2005). На сьогодні ні в кого не викликає сумнівів той факт, що субепітеліальний ЕШМ - це поліетіологічне захворювання, патогенез якого не достатньо вивчений і на сьогоднішній день відсутні достатньо ефективні методи лікування (В.П.Баскаков, 1990, 2000; С.Д.Павлушенко, Н.А.Апанасенко, 2006; J.Jimbo et al., 2003). Незважаючи на велику кількість досліджень, присвячених діагностиці та лікуванню даної патології, частота захворювання лишається високою, а результати лікування не задовольняють практичних лікарів (Л.В.Адамян, М.В.Бобкова, 1995; Е.В.Коханевич, О.А.Берестовой, 2003; S.G.Prough et al., 2000).

Існує велика кількість підходів до діагностики й лікування даної патології (гормональна терапія, хімічна й електрокоагуляція, лазерна терапія та кріохірургічне лікування). На жаль, усі діагностичні підходи й методи лікування не мають достатньої клінічної ефективності, а частота віддалених рецидивів становить від 23,0% до 47,0% (Л.В.Адамян, В.И.Кулаков, 1990; В.П.Баскаков и соавт., 2002; У.А.Абдуллаева и соавт., 2004; В.А.Бенюк, И.А.Усевич, 2007).

Залишається предметом дискусії роль ендокринних змін, факторів місцевого імунітету, екосистеми піхви та значення факторів апоптозу в етіології та патогенезі субепітеліального ЕШМ.

Удосконалення та впровадження у клінічну практику єфективних та нешкідливих методів лікування даної патологій залишається на сьогоднішній день актуальним завданням сучасної гінекології. Тому актуальності набуває й завдання підвищення ефективності діагностики, профілактики та лікування субепітеліального ЕШМ на підставі результатів вивчення клініко-ехографічних, допплерометричних, ендокринологічних, мікробіологічних досліджень, а також розробки комплексу лікувально-профілактичних заходів.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства та гінекології МІ УАНМ “Клінічне та експериментальне обґрунтування ефективності деяких біологічно-активних речовин”, № державної реєстрації 0199U003850.

Метою наукового дослідження є підвищення ефективності лікування та реабілітації хворих із субепітеліальним ендометріозом шийки матки на підставі вивчення результатів клініко-ехографічних, ендокринологічних, імунологічних і морфологічних особливостей, удосконалення і впровадження у клінічну практику методів лікування цієї патології.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити стан соматичного та репродуктивного здоров'я хворих із субепітеліальним ЕШМ.

2. Вивчити стан репродуктивних органів у хворих з даною патологією.

3. З'ясувати основні особливості гормонального гомеостазу, стану місцевого імунітету та екосистеми піхви у пацієнток з екзоцервікальним ендометріозом.

4. Дослідити морфологічні, імуногістохімічні особливості епітелію шийки матки за ендометріозу.

5. Удосконалити, впровадити в клінічну практику та оцінити ефективність методів лікування субепітеліального ЕШМ.

Об'єкт дослідження: хворі на субепітеліальний ЕШМ.

Предмет дослідження: гормональний гомеостаз, місцевий імунітет, морфологічні та імуногістохімічні зміни шийки матки та стан екосистеми піхви у хворих із субепітеліальним ЕШМ.

Методи дослідження: клініко-лабораторні, ендоскопічні, морфологічні (цитологічний, гістологічний, імуногістохімічні), ультразвукові, імуноферментний аналіз (визначення рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи), бактеріоскопічне, бактеріологічне дослідження, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Автор визначив наявність та вплив негативних факторів соматичного та репродуктивного здоров'я на виникнення субепітеліального ЕШМ.

Уперше встановлені особливості клінічних, ехографічних, ендокринологічних, імунологічних і бактеріологічних показників на організмовому та місцевому рівні у пацієнток з ЕШМ.

Уперше вивчено значення апоптозу та онкомаркерів в етіології та патогенезі субепітеліального ЕШМ.

Це дало змогу розширити наявні дані про етіопатогенез ЕШМ у даної категорії жінок, а також науково обґрунтувати, удосконалити та впровадити у клінічну практику лікувально-профілактичні заходи, спрямовані на підвищення ефективності лікування та реабілітації хворих із ЕШМ.

Практичне значення отриманих результатів. Визначені й уточнені фактори ризику виникнення екзоцервікального ЕШМ. Розроблено й апробовано в клінічних умовах необхідний обсяг обстеження пацієнток, удосконалено ефективні, патогенетично обґрунтовані підходи до лікування хворих з субепітеліальним ЕШМ, які складаються з кріохірургічного або лазерного лікування патології з наступним профілактичним інтравагінальним прийомом натурального прогестерону.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення всіх досліджень виконані за період з 2004 по 2007 рр. Дисертант особисто обрав тему, визначив мету, завдання та напрямки проведення досліджень, провів патентний пошук, огляд і узагальнення сучасних літературних даних за темою дисертації.

Автором проведений ретроспективний та проспективний аналіз особливостей репродуктивного та соматичного анамнезу в 200 хворих з субепітеліальним ЕШМ. Усі вони були проліковані в 2003-2006 рр. на базі кафедри акушерства та гінекології МІ УАНМ.

Самостійно виконано забір і підготовку біологічного матеріалу. Автором написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки, розроблені практичні рекомендації щодо підвищення ефективності лікування та зниження частоти рецидивів субепітеліального ЕШМ. Автором виконана статистична обробка отриманих результатів. Матеріали дисертації викладені в наукових працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення, висновки та практичні рекомендації викладені й обговорені на науково-практичних конференціях: “Актуальні питання акушерства та гінекології” (Тернопіль 2005, 2006); “Народна та нетрадиційна медицина” МІ УАНМ (Київ, 2005), а також на спільному засіданні проблемної комісії “Акушерство та гінекологія” Медичного інституту УАНМ та Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (4 грудня 2007 р.).

Результати досліджень впроваджені в практику роботи Київського Центру репродуктивного здоров'я, жіночих консультацій м.Києва, у навчальний процес кафедри акушерства та гінекології МІ УАНМ.

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 4 наукових статті, усі в журналах та збірниках, затверджених переліком ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, розділу, який містить аналіз та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, що складається з 263 джерел, з них 166 кирилицею і 97 латинкою. Робота ілюстрована 33 таблицями та 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження.

Дослідження ґрунтуються на матеріалах обстеження й лікування 250 пацієнток. Згідно мети і задач дослідження пацієнток розподілено на 3 репрезентативні групи. До I-ої групи увійшли 100 хворих із субепітеліальним ЕШМ, до II-ої групи - 100 пацієнток з ЕШМ у сполученні з іншими доброякісними захворюваннями шийки матки (ектопія призматичного епітелію, папілярна ерозія, простий ендоцервікоз), закінчена (фолікулярна ерозія, ендоцервікоз, що епідермізується, ретенційні кісти) й незакінчена зона (залозиста ерозія, проліферативний ендоцервікоз) доброякісної трансформації. До контрольної групи увійшли 50 здорових жінок, які звернулися з метою індивідуального підбору засобів контрацепції та були обстежені.

Для порівняльного вивчення ефективності застосованих методів лікування було проліковано 100 хворих із субепітеліальним ЕШМ, які залежно від основного метода лікування розподілені на дві групи. Перша об'єднує 50 хворих, для лікування яких застосували кріохірургічний метод, друга - 50 пацієнток, яких лікували лазерним опроміненням. З метою профілактики рецидивів ЕШМ після операції жінки обох груп приймали інтравагінально мікронізований прогестерон. Науковим обґрунтуванням необхідності вживання прогестерону стали результати наших ендокринологічних досліджень, а саме: вивчення особливостей синтезу гонадотропних та статевих гормонів у хворих із ЕШМ, а також стан органа-мішені - слизової піхви.

Діагноз субепітеліального ЕШМ встановлювали на підставі результатів комплексного обстеження, яке складалося з клінічних, інструментальних, апаратних та клініко-лабораторних досліджень. Передусім ми детально збирали дані про скарги пацієнток, особливості менструальної, статевої, дітородної функції (кількість вагітностей і пологів, аборти та їх ускладнення). Вивчали дані про гінекологічні захворювання, операції. Докладно визначали наявність соматичної патології та сімейний анамнез (спадкова патологія у батьків і близьких родичів). За наявності екстрагенітальної патології усі жінки були обстежені відповідними спеціалістами. У подальшому рекомендації суміжних спеціалістів брали до уваги під час лікування гінекологічної патології.

Соматичне та гінекологічне обстеження проводили за загальноприйнятими методиками і схемами. Під час бімануального гінекологічного обстеження визначали розміри матки, стан суміжних органів. Усі отримані дані ми заносили до спеціально розробленої реєстраційної карти.

Мікроскопію мазків здійснювали після їх фарбування за Грамом. Мікробіологічне обстеження вмісту піхви проводили шляхом посіву виділень на елективні середовища: тіогліколевий і м'ясопептонний бульон, на кров'яний агар та ін., а потім на тверді диференційно-діагностичні поживні середовища: 0,3% агар ЕНДО, агар САБУРО, МРС-2, Блаурока, КАБ, КДС, Левіна, Плоскірєва, жовточно-сольовий агар та ін. (В.С.Камышников, 2005).

Ідентифікацію анаеробів проводили на збагаченому кров'яному агарі +0,5 твін-80 в умовах анаеробного культування в анаеростаті. Для виділення бактероїдів у присутності факультативно-анаеробних бактерій були використані композиції з канаміцином и гентаміцином (Н.М.Подзолкова, 2006).

Виділення чистих культур та їхню ідентифікацію проводили за допомогою загальноприйнятих тестів і відповідно показника Берджі (Г.И.Назаренко, 2002).

Ультразвукове обстеження органів малого тазу ми здійснювали за допомогою ультразвукового апарату HDI 1500 з вагінальним (3,5 МГц) та конвексним (7 МГц) датчиками з блоком кольорової допплерометрії.

Мікробіологічне дослідження складалося з оцінки результатів бактеріоскопії й бактеріологічного методу. Матеріал піхвового, цервікального та уретрального вмісту паралельно засівали на поживні середовища стандартного набору і фіксували на скельцях з наступним фарбуванням їх за Грамом та Романовським-Гімзою для дослідження клітинних елементів та визначенням основних бактеріальних морфотипів (Г.И.Назаренко, 2002).

Вивчаючи гормональний стан обстежених жінок, ми застосовували радіоімунологічні методи для визначення рівнів статевих гормонів прогестерону (Пр) та естрадіолу (Е2) й імуноферментні (з використанням наборів Алкор-Біо, Росія, Санкт-Петербург) - для визначення рівнів гонадотропних гормонів фолікулостимулювального гормону (ФСГ), лютеїнізувального гормону (ЛГ) у сироватці периферичної крові (Ю.А.Малова и соавт., 2006; Г.Н.Минкина, 2001). Кров для дослідження у всіх жінок брали в той самий час доби (з 9 до 10 години ранку).

Для вивчення реакції епітеліальних клітин на рівень статевих стероїдів застосовували метод гормональної кольпоцитології (Н.М.Подзолкова, 2006). Проводили морфологічну характеристику парабазальних (ПБ), проміжних (ПР) та поверхневих (ПВ) клітин, кількісний аналіз їхнього співвідношення (визначення КПІ - каріопікнотичного індексу, ІЗ - індексу зрілості та ЕІ - еозинофільного індексу).

Концентрації імуноглобулінів (IgIg) класів А, М, G і sIgA у змивах секрету з цервікального каналу шийки матки визначали методом простої радіальної імунодиффузії за Mancini et al. (1965) зі стандартними вітчизняними антісироватками до IgIg відповідих класів. Окремо ставили реакцію з антісироватками до sIgA.

Патогістологічні дослідження матеріалу проводили за допомогою загальноприйнятих методів фарбування препаратів гематоксиліном-еозином та пірофуксином за Ван-Гізоном. Для імуногістохімічних досліджень застосований непрямий стрептавідин-пероксидазний метод виявлення канцерембріонального антигену (СЕА) та антигену (Apo-1/CD95) Fas (Ю.Г.Антипкин, Т.Д.Задорожная, 2007).

Результати досліджень та їх обговорення. Зважаючи на той факт, що етіопатогенез даного захворювання, як і ендометріозу загалом, остаточно не вивчений (Я.А.Гончарова, Е.В.Коханевич, 2002; А.Ф.Куперт, 2001; N.Koyama et al., 1998), ми вирішили передусім дослідити стан соматичного та репродуктивного здоров'я хворих із субепітеліальним ЕШМ.

Усі хворі, які перебували під нашим наглядом, - це жінки репродуктивного й активного працездатного віку (від 22 до 43 років). ЕШМ переважно був діагностований у пацієнток після 30 років життя (більше 80% хворих). Ці хворі мали досить високий інфекційно обтяжений анамнез за частотою дитячих інфекцій (26,0%). З екстрагенітальних захворювань переважає ендокринна патологія: ожиріння (20,0%), дифузний еутиреоїдний зоб (27,0%), анемія (8,0%), хвороби серця (10,0%) й гіпертензія (12,0%). Переважання серед соматичної патології ендокринної вказує на наявність у цієї категорії пацієнток ендокринопатій.

Вивчення особливостей гінекологічного анамнезу в пацієнток із ЕШМ показало, що велике значення в етіопатогенезі субепітеліального ЕШМ має несвоєчасний початок менструацій (раннє і пізнє менархе - 55,0% випадків) і порушення менструального циклу (нерегулярні менструації - 44,0%). Клінічними проявами екзоцервікального ендометріозу і генітальний ендометріоз (аденоміоз) є висока частота альгоменореї (56,0%) і кровомазань (30,0%) у перед- та постменструальному періоді. Хворі на субепітеліальний ендометріоз досить часто страждають синдромом передменструального напруження і порушеннями сексуальної функції (25,0% і 55,0% відповідно).

Без сумніву, провідне місце в етіопатогенезі субепітеліального ЕШМ належить штучним абортам (більше 80,0% хворих), мимовільним викидням (16,0%) та запальним захворюванням жіночих статевих органів (близько 70,0% хворих). Це ми трактували як провідне значення травмування (механічна, запальна травма та ін.) епітелію шийки матки та гормональних порушень (мимовільні викидні) в етіопатогенезі ЕШМ. Ендометріоз інших локалізацій діагностовано у більш ніж третини хворих з ЕШМ.

Доброякісні та передпухлинні захворювання шийки матки в анамнезі були приблизно у 80% хворих із субепітеліальним ЕШМ і тільки у 24,0% здорових жінок.

Вивчено також акушерський анамнез у пацієнток із субепітеліальним ЕШМ і зроблено висновок про те, що у хворих із субепітеліальним ЕШМ мають місце троє і більше пологів (30,0%), ускладнені пологи (40,0%) та оперативні розродження через природні статеві шляхи (акушерські щипці, вакуум-екстрація плода) - 14,0%, проти 2,0% у здорових жінок.

За даними багатьох дослідників (В.І.Грищенко, М.О.Щербіна, Л.В.Потапова Л.В., 1997; В.О.Каверина, 2002), вірогідно простежується залежність виникнення ЕШМ від перенесених хірургічних втручань (діатермоелектрокоагуляції, гістеросальпінгографії та пластичних операцій на шийці матки), травм шийки матки під час пологів і абортів; від стресів і запальних захворювань.

Ми спробували також визначити залежність ЕШМ від наявності інвазивних маніпуляцій на шийці та тілі матки. За нашими даними, захворювання шийки матки були у 80% хворих. Серед застосованих методів частіше за все розвиток ЕШМ спричиняє електрокоагуляція - близько 90% випадків.

На нашу думку, подальшого дослідження потребують питання стану репродуктивних органів (матки, ендометрію) у хворих на субепітеліальний ЕШМ за даними ультразвукових та морфологічних методів дослідження. У пацієнток із субепітеліальним ЕШМ діагностована сполучна генітальна патологія (у 47,0% випадків). У структурі патології матки аденоміоз переважав над лейоміомою матки (відповідно 34,0% і 13,0%).

Дані ультразвукового і наступного гістологічного дослідження матеріалу після діагностичного вишкрібання стінок матки виявили гіперпластичні захворювання ендометрію в 17 (50,0%) пацієнток з аденоміозом й у 4 (30,8%) хворих із лейоміомою матки. Поліпи у сполученні з гіперпластичними захворюваннями ендометрію діагностовано у 7 пацієнток (14,9%) з 47, у яких ми виявили патологію матки у сполученні з субепітеліальним ЕШМ. Висока частота виявлення гіперпластичних процесів ендометрію за наявності субепітеліального ЕШМ підтверджує провідну роль гормональних порушень в їхньому виникненні.

Ми вважали за доцільне вивчення стану гормонального гомеостазу. Дослідження на 5-7-й день менструального циклу вказували на певне зниження концентрації ФСГ у хворих із ЕШМ порівняно з групою пацієнток, які увійшли до Контрольної групи (р>0,05). Слід відзначити, що, за даними наших досліджень, рівні ЛГ у сироватці крові хворих на ЕШМ були достовірно вищими, ніж у здорових жінок (р>0,05). При цьому співвідношення концентрацій ЛГ/ФСГ у Контрольній групі становить 2,2, а в групі хворих на субепітеліальний ендометріоз - 3,8, що свідчить про значні порушення продукції гонадотропних гормонів у хворих жінок вже на початку менструального циклу.

В Основній групі пацієнток ми спостерігали тенденцію до підвищення в їхній крові концентрації пролактину (12,12±2,13 нг/мл), хоча достовірних значень (р>0,05) різниця не досягала.

У пацієнток із субепітеліальним ендометріозом в овуляторну фазу ми спостерігали значне зниження концентрацій гонадотропних гормонів (ЛГ та ФСГ) порівняно зі здоровими жінками. Про відносну недостатність естрогенової фази менструального циклу свідчить також співвідношення ЛГ/ФСГ: у хворих Основної групи вона більша (3,8) порівняно із Контрольною групою (2,2).

Концентрація пролактину в хворих на субепітеліальний ендометріоз на 12-14-й день менструального циклу була також незначно підвищеною порівняно з жінками у Контрольній групі.

Найвираженіші зміни концентрацій гонадотропних гормонів у хворих із субепітеліальним ЕШМ ми виявили у прогестеронову фазу менструального циклу. Різниця у концентраціях ЛГ у здорових жінок і у хворих із ЕШМ (відповідно 10,12±0,27 ІU/L 17,38±1,52 ІU/L) має достовірні (р<0,05) значення. Ми також спостерігали підвищення співвідношення ЛГ/ФСГ у пацієнток Основної групи порівняно з групою контролю (3,4 і 2,2 відповідно).

За нашими даними, у першу фазу менструального циклу відсутні достовірні зміни у продукції статевих гормонів. На 12-14-й день менструального циклу характерним для пацієнток із ЕШМ є достовірне зниження концентрації прогестерону (р<0,05). Про значний дефіцит прогестерону в хворих із субепітеліальним ЕШМ свідчить значна різниця у показниках співвідношення Е3/Пр між пацієнтками Контрольної й Основної груп (відповідно 169,3 і 303,2).

У прогестеронову фазу в хворих із субепітеліальним ЕШМ наявна абсолютна недостатність прогестерону (р<0,05) й підвищена продукція естрадіолу. Співвідношення Е2/Пр становить 16,9 у Контрольній групі і 101,1 в Основній групі пацієнток, що відповідає різниці між групами майже у 6 разів (табл. 1).

Таблиця 1

Концентрації статевих гормонів у сироватці крові на 21-24 дні менструального циклу

Групи пацієнток	Естрадіол (пг/мл)	Прогестерон (нг/мл)	Е2/Пр
Контрольна (n=30) Основна (n=70)	256,16±24,56 551,88±38,47*	15,12±0,17 5,46±0,82*	16,9 101,1

Примітка. * - відмінність показників достовірна порівняно з Контрольною групою (р<0,05).

Після вивчення стану гормонального гомеостазу ми вирішили визначити, як його зміни відбиваються на органах-мішенях (шийка матки, піхва) за показниками кольпоцитограми. У жінок із субепітеліальним ЕШМ виявлено помірне підвищення естрогенного насичення організму із збереженням нижчих, порівняно зі здоровими жінками, пікових концентрацій в середині менструального циклу. Зазначене підтверджено переважанням у мазках відсотка поверхневих клітин над проміжними і достатньо високими значеннями КПІ (відповідно за фазами - 2,9; 49,2; 4,2) та ІЕ (відповідно за фазами - 2,6; 26,5; 2,9) в усі фази менструального циклу. Таким чином, результати дослідження показників кольпоцитограми у хворих на ЕШМ підтверджують, що у даних пацієнток формуються зміни показників гормональної насиченості органів-мішеней, а саме - у слизовій оболонці піхви.

Виявлені нами порушення синтезу гонадотропних та статевих гормонів, зміни гормональної насиченості епітелію піхви як органа-мішені були підставою для подальших досліджень. Напрямки досліджень, які ми визначили, - це вивчення мікробіоценозу піхви і стан місцевого імунітету, оскільки стан цих систем безпосередньо пов'язаний із гормональним гомеостазом організму й органа-мішені - слизової піхви.

Результати дослідження місцевого імунітету (табл. 2) показали, що у хворих із субепітеліальним ЕШМ наявні порушення місцевого гуморального імунітету, які проявляються зниженням концентрацій IgIg класів A, G і sIgA у фазі секреції. Різниця у концентраціях IgIg классів G і sIgA порівняно із здоровими жінками набуває достовірних значень. Ці зміни є наслідком відносної гіперестрогенії й прогестеронової недостатності у секреторну фазу циклу. Зниження показників місцевого гуморального імунітету є фактором підвищеного ризику виникнення запальних процесів піхви у хворих із субепітеліальним ЕШМ.

Таблиця 2

Концентрація IgIg (г/л) у цервікальному секреті здорових жінок і пацієнток із ЕШМ (М±м)

Клас IgIg	Фаза циклу
	Проліферативна	Овуляторна	Секреторна
	Контроль n=30	Основна група n=30	Контроль n=30	Основна група N=30	Контроль n=30	Основна група n=30
Ig A	0.06±0.01	0.05±0.05	0.04±0.01	0.04±0.08	0.08±0.01	0.04±0.04
Ig M	0	0	0	0	0	0
Ig G	0.55 ± 0.05	0.61±0.05	0.05±0.01	0.04±0.01	0.46±0.03	0.05±0.01?
sIgA	0.4 ± 0.05	0.36±0.03	0.37±0.04	0.31±0.01	0.62±0.06	0.31±0.01?

Примітка. ? - різниця показників у Контрольній та I-й групах достовірна (p<0,05)

За даними наукових досліджень, порушення гормонального гомеостазу спричиняють порушення у піхвовій екосистемі жінок (Е.В.Коханевич, 2000; А.Г.Карнацька та співавт., 2002). Результати наших досліджень підтверджують ці твердження і вказують на те, що у хворих із субепітеліальним ЕШМ ці порушення проявляються підвищенням випадків інфікування хворих мікробними асоціаціями з перевагою анаеробних мікроорганізмів у 56,7% хворих і зниженням виявлення мікроорганізмів, які формують нормальну мікрофлору (Lactobacillus species знайдені нами у 60% хворих, а Bifidobacterium species були виявлені в 33,3% випадків).

На нашу думку, цей факт необхідно враховувати під час підготовки хворих до лікування патології шийки матки. Передопераційне мікробіологічне обстеження піхвових виділень, адекватна санація і відновлення нормального стану екосистеми піхви сприятиме неускладненому перебігу післяопераційного періоду й сприятливішим віддаленим наслідкам лікування патології шийки матки.

Морфологічні та імуногістохімічні дослідження біоптатів уражених тканин, на думку дослідників (В.Д.Самуилов, и соавт., 2000; И.С.Сидорова и соавт., 2002; W.P.Drowski et al., 2001), можуть свідчити про глибинні патогенетичні причини захворювання, зокрема й у разі ендометріозу. Тому ми звернули увагу саме на стан факторів системи апоптозу та онкомаркерів у шийці матки під час субепітеліального ЕШМ.

Аналіз отриманих даних вказує на те, що ЕШМ притаманні лімфоцитарна інфільтрація навколо вогнищ ендометріозу, склероз навколишньої строми й порушення кровообігу в ділянках, уражених ендометріозом. Серед гістохімічних маркерів особливу увагу слід звернути на зниження експресії рецепторів апоптозу Fas (Apo-1/CD95) у хворих із субепітеліальним ендометріозом (I група) і дисплазіями шийки матки (II група). Зниження експресії рецепторів апоптозу є причиною зниження елімінації пошкоджених клітин епітелію шийки матки, що спричиняє їх надлишкове накопичення й проліферацію.

На нашу думку, подальші поглиблені дослідження патогенезу захворювання, й зокрема механізмів регуляції апоптозу, можуть сприяти розумінню патологічних станів репродуктивної системи, що, у свою чергу, може стати могутньою терапевтичною стратегією майбутнього в плані впливу на патогенетичному шляху ендометріозу на клітинному і субклітинному рівнях. Такі дослідження допоможуть відкрити нові перспективи в розширенні лікувальної тактики й оцінці її ефективності, тобто наблизитися до розв'язання найважчих завдань етіологічного розуміння ендометріозу і можливостей його профілактики.

Клінічна практика потребує вдосконалення методів лікування хворих із субепітеліальним ЕШМ (Л.В.Адамян, Е.Л.Яроцкая 2002; В.И.Грищенко, И.Н.Щербина, 2003), тому ми вважали за доцільне застосувати два сучасних методи лікування (кріо- і лазерна терапія) і порівняти їхню клінічну і лабораторну ефективність.

Для профілактики рецидивів субепітеліального ЕШМ у післяопераційному періоді пропонують застосовувати гестагени у безперервному режимі протягом 6 місяців, за поширених форм або множинних уражень - антигонадотропіни (О.А.Пересада, 2001; Е.В.Коханевич, 2003). Успішно застосовували також лазерну вапоризацію ендометриоїдних гетеротопій шийки матки в сполученні з прийомом марвелону й Т-активіну (Е.В.Коханевич, 2000; В.И.Грищенко и соавт., 2001). Ми вважали за доцільне зі вказаною метою застосовувати інтравагітально натуральний мікронізований прогестерон (Утрожестан) безперервно протягом 3-х місяців.

У процесі догляду за хворими із субепітеліальним ЕШМ у післяопераційному періоді ми намагалися визначити індівідуально-оптимальний метод лікування залежно від даних передопераційного обстеження.

За результатами післяопераційного УЗС тканин матки через 3 і 6 місяців після кріо- і лазерної терапії ЕШМ ми не виявили ознак негативного впливу застосованих методів на показники, що вивчалися. Разом із тим, уваги потребують позитивні зрушення наступних УЗ ознак через 6 місяців після кріохірургічного лікування ЕШМ порівняно з показниками до лікування:

· зменшення частоти визначення М-еха з 47,0% до 38,0%;

· зменшення асиметрії товщини передньої й задньої стінок матки з 0,87±0,33 до 0,95±0,51;

· зменшення відсотка (з 82,0% до 72,0%) реєстрації гіпо- і анехогенних структур у міометрії.

Можна припустити, що виявлені нами тенденції до покращення визначених показників можуть бути результатом загального впливу кріохірургічного методу лікування на жіночий організм. Це підтверджується тим, що пацієнтки у I-й і II-й групах різнилися лише застосованою для лікування хірургічною енергією - кріо- (I група) і лазерна (II група) терапія.

За результатами наших досліджень, через 6 місяців після кріохірургічного і лазерного лікування ЕШМ у комплексі з прийомом мікронізованого натурального прогестерону протягом 3-х місяців спостерігають тенденцію (р>0,05) до нормалізації продукції гонадотропних гормонів (табл. 3) і значне (р<0,05) покращення продукції статевих гормонів (табл. 4). Слід також враховувати, що сприятливіші результати нормалізації синтезу статевих гормонів отримують після лазерної терапії субепітеліального ЕШМ порівняно з кріотерапією.

Таблиця 3

Концентрації гонадотропних гормонів у сироватці крові на 21-23-й день менструального циклу через 6 місяців після лікування (М±м)

Групи пацієнток	ЛГ (ІU/L)	ФСГ (ІU/L)	ЛГ/ФСГ	Пролактин (нг/мл)
Контрольна (n=30)	10,12±0,27	4,51±0,37	2,2	12,79±1,31
Основна (n=70)	17,38±1,52*	5,14±0,51*	3,4	12,92±2,11
I група (n=35)	15,68±8,12**	4,92±3,62	3,2	12,43±3,51
II група (n=35)	14,32±6,41	4,71±4,52	3,1	12,82±3,26

Примітки:* - р<0,05 між Контрольною і Основною групами;

** - р<0,05 між I і Контрольною групами;

¤ - р<0,05 між II і Контрольною групами;

# - р<0,05 між I і II групами.

Таблиця 4

Концентрації статевих гормонів у сироватці крові на 21-24 дні менструального циклу через 6 місяців після лікування (М±м)

Групи пацієнток	Естрадіол (пг/мл)	Прогестерон (нг/мл)	Е2/Пр
Контрольна (n=30)	256,16±24,56	15,12±0,17	16,9
Основна (n=70)	551,88±38,47*	5,46±0,82*	101,1
I група (n=35)	370,84±39,56**	7,95±2,71**	46,6
II група (n=35)	336,41±37,53	9,89±2,52¤	34,0

Примітки:* - р<0,05 між Контрольною і Основною групами;

** - р<0,05 між I і Контрольною групами;

¤ - р<0,05 між II і Контрольною групами;

# - р<0,05 між I і II групами.

Результати нашого дослідження показали, що через 3 місяці після лікування ЕШМ має місце виражена тенденція до наближення показників кольпоцитограми до показників кольпоцитограми у здорових жінок. Позитивні зрушення ми потрактовуємо як результат застосованого лікування (кріо- або лазерна терапія у комплексі з прийомом натурального прогестерону), яке спричиняє нормалізацію загальних гормональних зсувів у даних пацієнток, що й відбивається на органах-мішенях.

Ми також визначили стан місцевого імунітету шийки матки після застосованих методів лікування (табл. 5) й дійшли до висновку, що через 3 місяці після кріо- і лазерної терапії ЕШМ ці зміни вказують на позитивний вплив зазначених методів лікування на стан місцевого імунітету шийки матки. Кращі позитивні зсуви показників місцевого імунітету у пацієнток після лазерної терапії ЕШМ можна пояснити повним загоєнням вогнища лазеронекрозу вже на 6-8-му тижні після операції й кращими показниками КПІ і ЕІ у цих пацієнток.

Таблица 5

Концентрація IgIg (г/л) в цервікальному секреті в обстежених пацієнток у фазі секреції (М±м)

Клас IgIg	Контроль n=30	Основна n=30	I група N=50	II група n=50
Ig A	0,08 ± 0,01	0.04±0.04	0,09 ± 0,14	0,11 ± 0,07
Ig M	0	0	0	0
Ig G	0,46 ± 0,03	0.05±0.01*	0,45 ± 0,11**	0,21 ± 0,01#
SIgA	0,62 ± 0,06	0.31±0.01*	0,42 ± 0,03 ?, **	0,64 ± 0,11

Примітки:

* - різниця показників у контрольній групі та Основній групі достовірна (p<0,05);

? - різниця показників у контрольній та І групі достовірна (p<0,05);

** - різниця показників в Основній та І групі достовірна (p<0,05);

# - різниця показників в Основній та ІІ групі достовірна (p<0,05).

Причиною нормалізації показників місцевого імунітету слід вважати також отримані нами результати бактеріологічних досліджень, які були виконані через 3 місяці після лікування. За результатами наших бактеріологічних досліджень виявлено відсутність мікробних асоціацій, Lactobacillus species знайдено у 90% хворих, а Bifidobacterium species виявлено в 83,3% випадків. Відмінностей у показниках обстеження пацієнток I-ої й II-ої груп ми не виявили.

Аналіз найближчих наслідків застосованих методів лікування вказує на відсутність негативних впливів від застосування кріо- та лазерної терапії. Ми також звернули увагу на той факт, що кріохірургічне лікування має сильніший вплив на організм хворих, що проявляється більшою частотою загальних реакцій. Менша частота негативних реакцій (біль, підвищення температури, вегето-судинні реакції) після лазерної терапії свідчить про виключно місцевий вплив цього методу лікування субепітеліального ЕШМ.

Ми також звернули увагу на різні терміни епітелізації після застосованих методів лікування. Після лазерної терапії епітелізація у більшості випадків закінчується на 7-му тижні, а після кріохірургічного втручання рівномірна епітелізація шийки матки завершується на 10-11-му тижні (92,0%).

Остаточна ефективність застосованих нами підходів (кріо- чи лазеротерапія у комплексі з місцевим використанням натурального мікронізованого прогестерону) до лікування субепітеліального ЕШМ через
2 роки після кріохірургічного лікування дорівнює 94,0%, а після лазерної коагуляції - 90,0%.

Аналіз отриманих результатів комплексного обстеження хворих до або після лікування відповідно до розробленого нами підходу (кріо- або лазерна терапія у комплексі з післяопераційним прийомом натурального мікронізованого прогестерону) дали нам змогу сформулювати висновки й практичні рекомендації, які наводимо нижче.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення актуального наукового завдання - підвищення ефективності лікування та реабілітації хворих із субепітеліальним ЕШМ, на підставі аналізу результатів клініко-лабораторних, апаратних та морфологічних досліджень, удосконалення та впровадження у клінічну практику комплексу лікувально-профілактичних заходів.

1. За анамнестичними даними, в етіопатогенезі субепітеліального ЕШМ мають значення соматичні, переважно ендокринні захворювання, несвоєчасний початок менструацій (раннє і пізнє менархе) і порушення менструального циклу (нерегулярні менструації), аборти, запальні захворювання додатків матки, троє і більше пологів, ускладнені пологи та оперативні розродження через природні статеві шляхи (акушерськи щипці, вакуум-екстрація плода), діатермокоагуляція шийки матки.

2. У пацієнток із ЕШМ в 47,0% випадках наявна сполучна патологія (аденоміоз - 72,3%, лейоміома матки - 27,7%, поліпи ендометрію - 14,9%, гіперпластичні захворювання ендометрію в 50,0% пацієнток з аденоміозом і в 30,8% хворих з лейоміомою матки).

3. У хворих на субепітеліальний ЕШМ наявні гормональні порушення, які проявляются достовірною зміною концентрацій гонадотропних (збільшення ЛГ на 5-7-й день, ЛГ і ФСГ на 12-14-й і 21-24-й день менструального циклу) і статевих гормонів (зниження концентрацій прогестерону в овуляторну і секреторну фази і підвищення концентрацій естрадіолу на 21-24 день циклу). Зміни гормональної насиченості органів-мішеней, а саме - слизової оболонки піхви, проявляються переважанням у мазках відсотка поверхневих клітин над проміжними і досить високими значеннями КПІ та ІЕ.

4. У хворих із субепітеліальним ЕШМ наявні порушення місцевого гуморального імунітету, які проявляються зниженням концентрацій IgIg класів A, G і sIgA у фазі секреції. Ці зміни є наслідком відносної гіперестрогенії і прогестеронової недостатності у секреторну фазу циклу. Зниження показників місцевого гуморального імунітету є фактором підвищеного ризику виникнення запальних процесів піхви у даних пацієнток.

5. Порушення у піхвовій екосистемі хворих із субепітеліальним ЕШМ проявляються підвищенням випадків інфікування хворих мікробними асоціаціями з перевагою анаеробних мікроорганізмів (56,7%) і зниженням виявлення микроорганізмів, які формують нормальну мікрофлору (Lactobacillus species у 60,0%, Bifidobacterium species у 33,3% пацієнток).

6. Субепітеліальному ЕШМ притаманні лімфоцитарна інфільтрація і склероз навколишньої строми, а також порушення кровообігу в ділянках, уражених ендометріозом. Серед гістохімічних маркерів особливу увагу слід звернути на зниження експресії рецепторів апоптозу Fas (Apo-1/CD95) і наявність позитивної експресії онкомаркера СЕА в епітеліальних структурах залоз.

7. Результатом комплексної терапії ЕШМ є тенденція (р>0,05) до нормалізації продукції гонадотропних (ЛГ і ФСГ) і значного (р<0,05) покращення продукції статевих гормонів (Е2 і Пр), що відбивається на органах-мішенях і проявляється нормалізацією показників кольпоцитограми, показників місцевого імунітету і екосистеми піхви (відсутність мікробних асоціацій, Lactobacillus species знайдені у 90% хворих, а Bifidobacterium species були виявлені в 83,3% випадків).

8. Застосовані методи лікування є адекватними, нешкідливими і високоефективними (кріотерапія - 94,0%, лазерна коагуляція 90,0%). Кріо- та лазерна терапія ЕШМ не спричиняє порушення менструальної та дітородної функції жінок.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. До групи ризику виникнення субепітеліального ЕШМ необхідно відносити жінок з соматичними ендокринними захворюваннями, обтяженим гінекологічним (порушення менструального циклу, аборти, запальні захворювання додатків, діатермокоагуляції захворювань шийки матки) та акушерським анамнезом (троє і більше родів, оперативні розродження через природні статеві шляхи).

2. Вважаємо за доцільне проводити комплексне обстеження пацієнток групи ризику в обсязі кольпоскопії, цитологічного і за показаннями морфологічного дослідження епітелію шийки матки, бактеріоскопії і бактеріології піхвового вмісту, УЗС для виявлення супутньої патології матки й ендометрію, визначення рівня статевих гормонів та кольпоцитологічних індексів за фазами менструального циклу.

3. Методами вибору для лікування субепітеліального ЕШМ слід вважати кріо- і лазерну терапію у комплексі з інтравагінальним прийомом натурального мікронізованого прогестерону протягом 3-х місяців після операції.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сенчук А.Я., Демещук Л.Н., Шаверская В.В. Комплексная терапия заболеваний шейки матки, сочетающихся с хламидийной инфекцией // Здоровье женщины. - 2005. - №2. - С. 71-74. Дисертанту належить основна ідея, набір клінічного матеріалу, виконання дослідження, статистична обробка, підготовка до друку.

2. Вигівська Л.М. Морфологічні та імуногістохімічні особливості ендометріозу шийки матки // Вісник наукових досліджень. - 2006. - №2. - С.106-107.

3. Сенчук А.Я., Вигівська Л.М., Ведева Г.Ф., Дмитриченко Л.М. Показники місцевого гуморального імунітету під час лазерної терапії субепітеліального ендометріозу шийки матки // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. - 2007. - №1. - С.122-125. Дисертант здійснив набір клінічного матеріалу, зробив статистичну обробку матеріалу, підготував до друку статтю.

4. Сенчук А.Я., Жарков Я.В., Чермак І.І., Караїм О.С., Вигівська Л.М. Кріохірургія передпухлинних захворювань матки // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2007. - №5. - С.89-92.

АНОТАЦІЯ

Вигівська Л. М. Деякі аспекти патогенезу, діагностики, лікування ендометріозу шийки матки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2008.

Наукова праця присвячена підвищенню ефективності лікування та реабілітації хворих із субепітеліальним ендометріозом шийки матки на підставі аналізу результатів клініко-лабораторних, апаратних та морфологічних досліджень, удосконалення та впровадження у клінічну практику комплексу лікувально-профілактичних заходів.

Вивчено етіопатогенетичне значення клініко-анамнестичних даних, а також гормональних, імунологічних, мікроекологічних, морфологічних та імуногістохімічних змін у хворих з екзоцервікальною формою ендометріозу шийки матки.

Патогенетично обґрунтовано удосконалення і впроваджено у клінічну практику високоефективний лікувально-профілактичний комплекс, який передбачае застосування кріо- або лазерної терапії у комплексі з післяопераційним застосуванням натурального мікронізованого прогестерону.

Ключові слова: субепітеліальний ендометріоз шийки матки, кріо- і лазерна терапія.

АННОТАЦИЯ

ендометріоз шийка матка обстеження

Выговская Л. Н. Некоторые аспекты патогенеза, диагностики, лечения эндометриоза шейки матки. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев, 2008.

Научная работа посвящена повышению эффективности лечения и реабилитации больных с субэпителиальным эндометриозом шейки матки на основе анализа результатов клинико-лабораторных, аппаратных и морфологических исследований, усовершенствования и внедрения в клиническую практику комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

Изучено этиопатогенетическое значение клинико-анамнестических данных, а также гормональных, иммунологических, микроэкологических, морфологических и иммуногистохимических изменений у больных с экзоцервикальной формой эндометриоза шейки матки.

По результатам исследований установлено, что в этиопатогенезе субэпителиального эндометриоза шейки матки имеют значение соматические, преимущественно эндокринные, заболевания, несвоевременное начало менструаций (раннее и позднее менархе) и нарушения менструального цикла (нерегулярные менструации), аборты, воспалительные заболевания придатков матки, трое и больше родов, осложненные роды и оперативные родоразрешения через естественные родовые пути (акушерские щипцы, вакуум-экстракция плода), диатермокоагуляция шейки матки.

Эндометриоз шейки матки в 47,0% случаев диагностируется в сочетании с аденомиозом (72,3%), лейомиомой матки (27,7%), полипами эндометрия (14,9%), гиперпластическими заболеваниями эндометрия (40,0%).

У больных субэпителиальным эндометриозом шейки матки имеются гормональные нарушения, проявляющиеся достоверным изменением концентраций гонадотропных (увеличение ЛГ на 5-7-й день, ЛГ и ФСГ на 12-14-й и 21-24-й день менструального цикла) и половых гормонов (снижение концентраций прогестерона в овуляторную и секреторную фазы и повышение концентраций эстрадиола на 21-24-й день цикла). Изменения гормональной насыщенности органов-мишеней, а именно - слизистой оболочки влагалища, проявляются преобладанием в мазках процента поверхностных клеток над промежуточными и достаточно высокими значениями КПИ и ЭИ.

Гормональные нарушения являются причиной изменений местного гуморального иммунитета, что проявляется снижением концентраций IgIg классов A, G и sIgA в фазе секреции. Эти изменения - следствие относительной гиперэстрогении и прогестероновой недостаточности в секреторную фазу цикла. Снижение показателей местного гуморального иммунитета - фактор повышенного риска возникновения воспалительных процессов, поскольку у данных пациенток во влагалище выявляются микробные ассоциации с преобладанием анаэробных микроорганизмов (56,7%) и сниженное количество микроорганизмов, формирующих нормальную микрофлору (Lactobacillus species у 60,0%, Bifidobacterium species у 33,3% пациенток).

Результаты морфологических и гистохимических исследований указывают на ведущую роль снижения экспрессии рецепторов апоптоза Fas (Apo-1/CD95) и позитивной экспрессии онкомаркера СЭА в эпителиальных структурах желез в патогенезе субэпителиального эндометриоза шейки матки. Для субэпителиального эндометриоза шейки матки характерны также лимфоцитарная инфильтрация и склероз окружающей стромы, а также нарушение кровообращения в пораженных эндометриозом участках.

Комплексная терапия эндометриоза шейки матки, (включающая крио-, или лазерную терапию и прием натурального микронизированного прогестерона в течение 3-х месяцев) приводит к некоторой (р>0,05) нормализации продукции гонадотропних (ЛГ и ФСГ) и значительному (р<0,05) улучшению продукции половых гормонов (Э2 и Пр), что отражается на органах-мишенях и проявляется нормализацией показателей кольпоцитограммы, показателей местного иммунитета и экосистемы влагалища (отсутствие микробных ассоциаций, Lactobacillus species обнаружены у 90% больных, а Bifidobacterium species виявлены в 83,3% случаев).

Эффективность использованных методов составила после криотерапии 94,0%, после лазерной коагуляции 90,0%. Примененные методы лечения являются адекватными, не вредными и не приводят к нарушению менструальной и детородной функции женщин.

Ключевые слова: субэпителиальный эндометриоз шейки матки, крио- и лазерная терапия.

ANNOTATION

Vigivska L.M. Some aspects of pathogenesis, diagnostics, treatment of endometriosis of vesical cervix. - Manuscript.

The dissertation on the getting academic rank of candidate of medical science іn speciality 14.01.01 - obstetrics and gynecology. - National medical academy of postgraduate education of the name P.L.Shypika MOH of Ukraine, Kyiv, 2008.

The research work is dedicated increasing of effectively treatment of patients with sub-epithelial endometriosis of vesical cervix, on the base of analysis the results of clinical-laboratory, machine and morphological research, improvement and apply into medical practice the complex of medical and prophylactic measures.

Studied the ethiopatogenetic importance of clinical-anamnesis results, and also hormone, immunological, micro-ecological, morphological and imunnogystochemical changes with patients with exocervical form of endometriosis of vesical cervix.

The improvement was based on patogenetical and applies into clinical practice high-performance complex which foresee cryo, laser therapy with the complex of post-operating using natural micronized progesterone.

Key words: sub-epithelial endometriosis of vesical cervix, cryo and laser therapy.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Е2 естрадіол

ЕІ еозинофільний індекс

ЕШМ ендометріоз шийки матки

ІЗ індекс зрілості

КПІ каріопікнотичний індекс

ЛГ лютеїнізувальний гормон

ПБ парабазальні клітини

ПВ поверхневі клітини

Пр прогестерон

ПР проміжні клітини

ФСГ фолікулостимулювальний гормон

IgIg імуноглобуліни

СЕА канцерембріональний антиген

Размещено на Allbest.ru

...