Клініко-морфологічне та гормональне обґрунтування реабілітаційних заходів відновлення репродуктивної функції у пацієнток з синдромом полікістозних яєчників

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького

Науково-дослідний інститут медичних проблем сім'ї

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Клініко-морфологічне та гормональне обґрунтування реабілітаційних заходів відновлення репродуктивної функції у пацієнток з синдромом полікістозних яєчників

Желєзна Ганна Олександрівна

Донецьк-2004

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник: чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович, директор Науково-дослідного інституту медичних проблем сім'ї МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Вовк Ірина Борисівна, завідуюча відділенням планування сім'ї та статевого розвитку дітей і підлітків Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

доктор медичних наук, професор Потапов Валентин Олександрович, завідувач кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1, м. Київ

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент О.М. Рогова

Анотація

Желєзна Г.О. Клініко-морфологічне та гормональне обґрунтування реабілітаційних заходів відновлення репродуктивної функції у пацієнток з синдромом полікістозних яєчників. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Науково-дослідний інститут медичних проблем сім'ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2004.

У роботі вирішено питання підвищення ефективності відновлення репродуктивної функції у жінок з синдромом полікістозних яєчників після ендохірургічної стимуляції овуляції. Визначено клінічні, гормональні та морфологічні фактори ризику неефективного лікування та розроблено алгоритм прогнозування безплідності у пацієнток з відновленою після ендохірургічної стимуляції овуляторною функцією. Уточнено деякі аспекти патогенезу синдрому полікістозних яєчників на підставі комплексного вивчення гормонів, показників метаболізму та морфоструктури яєчників та виявлення між ними багатофакторних кореляційних зв'язків. Розроблено науково обґрунтований метод реабілітації репродуктивної функції безплідних жінок з синдромом полікістозних яєчників після ендохірургічної стимуляції овуляції, що дозволило підвищити частоту настання вагітності.

Ключові слова: синдром полікістозних яєчників, клініка, гормони, показники метаболізму, гістоструктура, яєчник, фактори ризику, прогнозування, реабілітаційні заходи, відновлення репродуктивної функції.

Аннотация

Железная А.А. Клинико-морфологическое и гормональное обоснование реабилитационных мероприятий восстановления репродуктивной функции у пациенток с синдромом поликистозных яичников. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького МЗО Украины, Донецк, 2004.

В работе решена актуальная задача современной гинекологии - повышение эффективности лечения бесплодия при синдроме поликистозных яичников путем разработки и внедрения клинико-морфологически и гормонально обоснованных методов реабилитации репродуктивной функции.

Проведено ретроспективное исследование клинико-анамнестических и гормональных данных, патоморфологических характеристик яичников и показателей метаболизма 120 пациенток с СПКЯ с восстановленной после эндохирургической стимуляции овуляторной функцией в зависимости от эффективности восстановления фертильности. Контрольную группу составили 32 пациентки с двухфазными, овуляторными циклами без эндокринных нарушений, прооперированных по поводу трубноперитонеального бесплодия. Сопоставление данных группы забеременевших женщин (74 пациентки) и группы женщин, у которых беременность не наступила (46 пациенток) позволило выделить факторы риска персистенции бесплодия при СПКЯ. Клинические факторы риска: интенсивный рост волос на задней поверхности бедер, наличие задержки менструации (малое количество менструальных циклов за последний год, задержка менструации свыше 2 месяцев), первичное бесплодие или невынашивание беременности, перенесенная в детстве скарлатина. Морфологические факторы риска: склеротические изменения и отсутствие теки без лютеинизации в окружении фолликулов; фолликулярные кисты при отсутствии желтых и белых тел; умеренный склероз в коре яичников; отсутствие зрелой текаткани и интерстициальных клеток в мозговом слое яичников; кистозные атретические тела; большая численность примордиальных фолликулов; выраженный текоматоз в окружении фолликулярных кист; тека без лютеинизации и отсутствие гиперпластических процессов в окружении атретических фолликулов; отсутствие ассоциации белых тел с фолликулярными кистами; преобладание среди гистоструктур яичников фолликулярных кист; отсутствие среди доминирующих гистоструктур яичников гиперплазии текаткани. Гормональные и метаболические факторы риска: низкий уровень сексстероидсвязывающего белка, прогестерона, фолликулостимулирующего гормона, соотношений кортизол/андростендион и сексстероидсвязывающий белок/тестостерон; повышенный уровень андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1 и соотношений 17-гидроксипрогестерон/прогестерон, 17-гидроксипрогестерон / кортизол, инсулин/глюкоза, эстрадиол/прогестерон.

На базе выделенных факторов риска разработана математическая модель прогноза эффективности восстановления фертильности после эндохирургической стимуляции овуляции при СПКЯ.

Разработан и внедрен алгоритм реабилитации репродуктивной функции у бесплодных женщин с СПКЯ, включающий формирование групп риска неэффективного лечения бесплодия, назначение базисной терапии (солкосерил, аскорбиновая кислота, препарат растительного происхождения “Лецитин”) и дифференцированное в зависимости от наличия тех или иных гистологических, гормональных и метаболических факторов риска применение метформина и дуфастона.

Применение предложенной тактики восстановления фертильности у женщин с СПКЯ, входящих в группу риска бесплодия после эндохирургической стимуляции овуляции, позволило повысить частоту наступления беременности с 12,5% до 43,1%.

Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, клиника, гормоны, показатели метаболизма, гистоструктура, яичник, факторы риска, прогнозирование, реабилитационные мероприятия, восстановление репродуктивной функции.

Summary

Zheleznaya H.O. Clinical-morphological and hormonal foundation of renewal reproductive system in patients with PCOS. - Manuscript.

The thesis for scientific degree of candidate of medical sciences in speciality 14.01.01 - Obstetrics and Gynecology. - Scientific Research Institute for medical problems of family Donetsk State Medical University named after M.Gorky, Donetsk, 2004.

Question of efficiency increasing of renewal reproductive function in women with PCOS after endosurgical stimulation ovulation is decided in this research. Clinical, hormonal and morphological risk factors of ineffective treatment are founded, and the scheme of infertility prognosis in patients with renewal ovulation function after endosurgical stimulation is carried out. Some pathogenic aspects of PCOS were estimated on the base of complex hormonal study, metabolic indicators, ovarian morphostructure and their multifactors correlation. Evidence based method of reproductive function rehabilitation in women with infertility caused by PCOS after endosurgical stimulation ovulation is carried out. As a result the cases of pregnancy is increased.

Key words: PCOS, clinic, hormones, metabolic indicators, hystostructure, ovary, risk factors, prognosis, rehabilitation, renewal reproductive system.

1. Загальна характеристика роботи

лікування безплідність ндохірургічний овуляція

Актуальність теми. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є однією з розповсюджених ендокринопатій. Частота даної патології серед гінекологічних захворювань коливається від 5 до 11 %. У 31-75 % випадків СПКЯ служить причиною ендокринної безплідності (И.Б. Манухин и др., 2002; С.К. Роузвиа, 2004). У 31 % хворих, що звернулися для оперативної лапароскопії з приводу безплідності, виявляється СПКЯ (В.И. Грищенко, Н.И. Козуб, 2000; В.К. Чайка, И.К. Акимова, 2001). Незважаючи на високу частоту даного синдрому серед гінекологічних хворих, патофізіологічні основи СПКЯ до кінця не вивчені. За допомогою традиційного гормонального обстеження діагностуються виражені порушення фолікулогенезу в яєчниках. Найважливішою ланкою в патогенез СПКЯ є гіперандрогенія, джерелом якої можуть бути як яєчники, так і надниркові залози (Е.М. Вихляева, 1997; З.Ш. Гилязутдинова, И.А. Гилязутдинов, 1998; В.И. Грищенко, Н.И. Козуб, 2000; С.К. Роузвиа, 2004).

На сьогоднішній день склалося уявлення про СПКЯ, як про гетерогенну патологію, що включає різні клініко-патогенетичні варіанти і потребує диференційованого підходу до лікування (З.Ш. Гилязутдинова, И.А. Гилязутдинов, 1998; В.И. Грищенко, Н.И. Козуб, 2000; В.К. Чайка, И.К. Акимова, 2001). Застосовувані при СПКЯ різноманітні сучасні методи лікування безплідності часто не враховують особливостей розвитку патологічного процесу, мають в основному тимчасовий ефект, спрямований на стимуляцію овуляції, і, в переважній більшості випадків, не приводять до реалізації генеративної функції (Е.М. Вихляева, 1999; А.В. Чайка, Е.Н. Носенко, 2001).

В останнє десятиліття розширився арсенал препаратів для консервативної стимуляції овуляції, модифіковано безліч схем лікування, проте це не призвело до очікуваних результатів - збільшення частоти настання вагітності (Е.М. Вихляева, 1999). Група кломіфен-резистентних пацієнток з СПКЯ є найскладнішою для реабілітації репродуктивної функції. В останні роки збільшився інтерес до хірургічних способів стимуляції овуляції. Удосконалення ендоскопічної техніки сприяє мінімальному інвазивному втручанню, що знижує ризик розвитку злукового процесу та підвищує імовірність настання вагітності (А.В. Чайка, Е.Н. Носенко, 2001; С.К. Роузвиа, 2004). Проте, вагітність після ендохірургічного лікування СПКЯ настає лише у 20-63,5 % хворих: протягом перших 6 місяців у 30 %, 1 року - у 38 %, до 3 років - у 10 %, більше 3 років - у 5 % випадків від загального числа відновлення репродуктивної функції (А.А. Пищулин и др., 1999; И.Б. Манухин и др., 2002; В.К. Чайка, И.К. Акимова, 2001).

Впровадження патогенетично обґрунтованих методів лікування безплідності після ендохірургічної стимуляції овуляції буде сприяти підвищенню ефективності відновлення репродуктивної функції пацієнток з СПКЯ. Теоретичною передумовою для розробки таких методів може стати вивчення взаємозв'язку гормонального профілю та патоморфологічних особливостей яєчників при СПКЯ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Донецького державного медичного університету ім. М. Горького та Науково-дослідного інституту медичних проблем сім'ї. Робота є фрагментом теми „Відновлення репродуктивного здоров'я жінок з доброякісними пухлинами та пухлиноподібними утвореннями яєчників шляхом розробки та впровадження сучасних діагностичних, лікувальних та профілактичних технологій” (№ держреєстрації 0100U006367). Здобувач є виконавцем вищевказаної теми, що здійснювалася в межах Національної Програми “Репродуктивне здоров'я 2001-2005”.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування безплідності при СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції шляхом розробки та впровадження морфологічно та гормонально обґрунтованих методів реабілітації репродуктивної функції.

Задачі дослідження.

Провести ретроспективне дослідження особливостей клініко-анамнестичних даних пацієнток з СПКЯ, яким зроблено ендохірургічну стимуляцію овуляції, у залежності від ефективності лікування безплідності.

Вивчити залежність ефективності лікування безплідності від гормонального профілю сироватки периферичної крові пацієнток з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції.

Виявити залежність ефективності відновлення репродуктивної функції при СПКЯ від патоморфологічних особливостей яєчників.

Розробити, науково обґрунтувати та впровадити патогенетично обґрунтований метод реабілітації репродуктивної функції жінок з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції.

Оцінити ефективність розробленого методу лікування безплідності у жінок з СПКЯ.

Об'єкт дослідження - репродуктивна функція у жінок з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції.

Предмет дослідження - клінічний, гормональний статус, показники метаболізму, морфоструктура яєчників у пацієнток з СПКЯ.

Методи дослідження - загальноклінічні, імунорадіометричні, ультразвукові, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі ретроспективного аналізу клініко-морфологічних та гормональних даних визначені фактори ризику безплідності та розроблено алгоритм прогнозування ефективності ендохірургічного лікування безплідності у жінок з СПКЯ. Уточнено деякі аспекти патогенезу СПКЯ на підставі комплексного вивчення гонадотропних і статевих гормонів, стероїдних гормонів кори надниркових залоз, виявлені багатофакторні кореляційні зв'язки між вмістом гормонів і морфоструктурами яєчників. Доведено, що зниження співвідношень 17-гідроксипрогестерон/кортизон та кортизол/ андростендіон мають високу інформативність для несприятливого прогнозу відновлення репродуктивної функції після ендохірургічного лікування. Вперше вивчені особливості морфоструктури полікістозних яєчників у залежності від функціональної активності фолікулярного апарату яєчників, що дозволило виділити морфологічні критерії прогнозу відновлення репродуктивної функції у жінок з даною патологією. Установлено, що після ендохірургічного лікування несприятливий результат залежить від низького рівня сексстероїдопов'язуючого білка, прогестерону, фолікулостимулюючого гормону і високого вмісту андрогенів як яєчникового, так і надниркового походження на фоні метаболічних порушень - підвищення вмісту інсуліну та інсуліноподібного фактору росту-1. Розроблено математичну модель прогнозу ефективності відновлення фертильності після ендохірургічної стимуляції овуляції при СПКЯ. Показано підвищення частоти настання вагітності при використанні морфологічно обґрунтованого методу реабілітації безплідних жінок з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції.

Практичне значення одержаних результатів. Для лікарів гінекологів і репродуктологів запропоновані клінічні, гормональні, морфологічні фактори ризику та прогностична модель ефективності лікування безплідності у пацієнток з СПКЯ з відновленою після ендохірургічної стимуляції овуляторною функцією. Розроблено і впроваджено морфологічно обґрунтований метод реабілітації репродуктивної функції у безплідних жінок з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції. Розроблені та впроваджені клінічні рекомендації для лікарів гінекологів, ендоскопістів, репродуктологів щодо лікування безплідності при СПКЯ.

Теоретичні положення і практичні рекомендації дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах акушерства, гінекології та перинатології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького при підготовці лікарів-інтернів і лікарів-курсантів, а також на курсі спеціалізації та підвищення кваліфікації з ендоскопічної хірургії, оперативної гінекології. Розроблений метод реабілітації репродуктивної функції безплідних жінок з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції впроваджений у роботу центрів лікування безплідності, гінекологічних і ендохірургічних відділень Донецької області.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук і аналіз даних літератури. Проведено клінічне обстеження пацієнток, накопичення первинної документації, розроблені карти обстеження пацієнток, збір матеріалу для гормональних і морфологічних досліджень. Дисертантом проведене фотодокументування гістологічного матеріалу. Розроблено і впроваджено морфологічно обґрунтований метод реабілітації репродуктивної функції пацієнток з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції. Проведено оцінку ефективності впровадження розробленого способу. Сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені на науково-практичних конференціях і засіданнях Донецького наукового товариства акушерів-гінекологів (2000-2003); на ХІІІ Міжнародному конгресі “Ендоскопія в діагностиці, лікуванні та моніторингу жіночих хвороб (гінекологія, акушерство, урогінекологія, онкогінекологія, проктогінекологія)” (Москва, 2000); на III Міжнародній конференції студентів та молодих вчених “Медицина - здоров'я ХХI століття” (Дніпропетровськ, 2002); І Євро-Азіатському конгресі акушерів-гінекологів (Санкт-Петербург, 2004); засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім'ї (Донецьк, 2004).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 10 робіт, із них: 6 статей у центральних медичних журналах, затверджених ВАК України, 3 тез доповідей на конгресах, 1 стаття у збірнику.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 217 сторінках і складається із вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатку. Текстова частина викладена на 132 сторінках. Літературний покажчик включає 198 джерел, з яких 107 - вітчизняних, 91 - іноземних авторів. Роботу ілюстровано 58 таблицями та 20 малюнками.

2. Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. На І етапі з метою виявлення факторів, що впливають на ефективність відновлення фертильності, було проведене проспективне дослідження даних 120 пацієнток з СПКЯ, у яких після ендохірургічного лікування безплідності відновилася овуляторна функція: з них 74 (61,7 %) жінки завагітніли (група А) та 46 (38,3 %) не завагітніли (група Б). Контрольну групу склали 32 пацієнтки з двофазними овуляторними циклами без ендокринних порушень, прооперованих із приводу трубноперитоніальної безплідності. Виділивши клінічні, морфологічні та гормональні фактори ризику персистенції безплідності, ми розробили модель прогнозу ефективності відновлення фертильності у пацієнток з СПКЯ.

На ІІ етапі було розроблено схему реабілітації репродуктивної функції пацієнток з СПКЯ. Застосувавши прогностичну модель, ми відібрали 105 пацієнток після ендохірургічної стимуляції овуляції з високим ризиком неефективного лікування безплідності: 65 жінкам (група I) застосували розроблену реабілітаційну схему, 40 пацієнткам (група II) - загальноприйняту реабілітаційну схему (глюкокортикоїди, дуфастон).

Усім жінкам клінічних груп і груп ретроспективного дослідження проведено загальне клінічне, гінекологічне та лабораторне обстеження. Вивчено гінекологічний, акушерський, соматичний, алергологічний та інфекційний анамнез.

Проведено оцінку масо-ростових даних із визначенням маси тіла (m), росту (h) та індексу маси тіла (ІМТ) за формулою: ІМТ=m/h².

Виразність гірсутизму оцінювали за шкалою Галвея-Ферримана, відповідно до локалізації та площини в 9 гормонозалежних зонах.

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу проводили за допомогою ультразвукового апарата "Kranzbuhler" (Німеччина): визначали положення матки, оцінювали характер її контурів і внутрішню структуру, вимірювали розміри матки. Довжину і товщину матки вимірювали при подовжньому, а ширину - при поперечному скануванні. Звертали увагу на наявність серединного ехо (М-ехо). При дослідженні яєчників вимірювали їх лінійні розміри та об'єм.

Лапароскопія виконувалася за стандартною методикою на апаратурі фірми "Wiest" (Німеччина). Проведено гістологічне дослідження всіх отриманих операційних матеріалів з використанням методики східчастих зрізів товщиною 5 мкм за допомогою світлового мікроскопа Olympus BX-40. Усі резектовані частини та біоптати яєчників фіксували в 10 % розчині нейтрального формаліну, заливали в парафін. Зрізи фарбували гематоксиліном і еозином, за ван Гізоном.

Визначали вміст фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, пролактину (ПРЛ), естрадіолу (Е₂), прогестерону (П), тестостерону (Т), кортизолу (К), андростендіону (АС), 17-гідроксипрогестерону (17?ГП), дегідроепіандростендіону (ДГЕАС), сексстероїдопов'язуючого білку (ССБ), інсуліну, глюкози, інсуліноподібного фактору росту-1 (ІПФР-1) у сироватці периферичної крові. Кров забиралася на 5-7-й день менструального циклу (МЦ). Визначення гормонів здійснювалося за допомогою стандартних реактивів для імунорадіометричного дослідження AutoDELFIATM фірми “PerkinElmertm life sciences” (Фінляндія), стандартних наборів для імунорадіометричного визначення IMMUNOTECH фірми “А coulter company” (Чеська республіка) і “Хозрасчетного опытного производства Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси” (Республіка Бєларусь). З огляду на те, що при різних патологічних станах, які призводять до андрогенізації, виявляються не тільки кількісні зрушення в синтезі гормонів, але і змінюється якісний характер з перевагою тих чи інших метаболітів, ми розрахували коефіцієнти 17ГП/П, 17ГП/АС, К/АС і 17ГП/АС.

Математична обробка даних проведена на ЕОМ типу ІВМ PC із застосуванням електронної таблиці “ЕХСЕL” і методів аналітичної/варіаційної статистики.

Основні результати дослідження. Вивчення клініко-анамнестичних факторів, що впливають на відновлення фертильності пацієнток з СПКЯ, показало, що вік, соціальний статус, антропометричні дані, група та резус-фактор крові, менархе, вік вступу в статеві відносини, наявність урогенітальних інфекцій, обтяженість анамнезу запальними захворюваннями статевих органів, ектопіями шийки матки, мастопатією, гіперплазією ендометрія, діагностичними вишкрібаннями, а також тривалість МЦ, характер і тривалість менструацій не мали істотного впливу на результат лікування безплідності (p>0,05).

Середня кількість МЦ за останній рік у групі А була достовірно вище, ніж у групі Б (9,10,4 проти 7,70,5, p<0,05), середня тривалість затримки менструації - нижче (57,47,7 проти 83,610,3 дня, p<0,05). Різниця пояснювалася, насамперед, вірогідно меншою у групі Б кількістю жінок із регулярними менструаціями: 7 (15,25,4 %) проти 28 (37,85,7 %), р<0,008. В цій групі частіше зустрічалися і затримки менструації понад 2 місяці: 30 (65,27,1 %) проти 33 (44,65,8 %), р<0,03.

Оцінка ступеня вірилізації за шкалою Ферримана-Галвея показала, що інформативним є лише показник росту волосся в зоні G (задня поверхня стегон): в групі А він становив 1,380,09, в групі Б - 1,720,12 бали, р<0,03.

Вивчення анамнезу репродуктивної функції показало, що тривалість безплідності, позаматкові вагітності, штучні переривання вагітності та пологи не мали вірогідного впливу на ефективність лікування. У групі А первинну безплідність відмічено у 49 (66,25,5 %), в групі Б - у 40 (87,05,0 %) пацієнток (р<0,02); невиношування вагітності, відповідно, у 6 з 25 та у 4 з 6 вторинно безплідних жінок (р<0,05).

Соматичний анамнез жінок, які завагітніли, не мав виражених відмінностей від такого в групі безплідних жінок. Розподіли екстрагенітальних захворювань, як і інфекційні захворювання дитячого віку, в групах А і Б були представлені з вірогідно однаковою частотою. Розходження виявлені лише в захворюваності на скарлатину: 1 (1,41,4 %) в групі А проти 4 (8,74,2 %) у групі Б, (р<0,05).

Зіставлення даних УЗД не виявило достовірних відмінностей ультразвукової картини репродуктивних органів у пацієнток груп А і Б (р>0,05).

Дослідження гістоархітектоніки резектованих частин яєчників показало, що середня товщина білкової оболонки в групі А (0,370,04 см) вірогідно перевищувала таку в групі Б (0,280,02 см, p<0,04).

В середньому у жінок групи А на одне поле зору доводилося 4,70,4, групи Б - 6,80,8 фолікулів (p<0,03). Показник здорових яєчників знаходився між цими значеннями - 5,50,4 фолікулів (pА-К>0,05, pБ-К>0,05). В оточенні фолікулів у пацієнток групи А вірогідно рідше, ніж в групі Б, реєструвалися склеротичні зміни та тека без лютеїнізації (табл. 1). При цьому остання в контролі та групі Б зустрічалася приблизно з однаковою частотою.

Таким чином, якщо склерозування теки фолікулів можна розглядати як безумовний фактор ризику як СПКЯ, так і неефективного лікування безплідності, то відсутність в оточенні фолікулів теки без лютеїнізації, будучи, з одного боку, специфічною рисою гістоструктури яєчників при СПКЯ, з іншого, свідчить на користь можливості завагітніти.

Дослідження структур регресивної трансформації фолікулів також виявило неоднозначні закономірності. Інтенсифікація процесів атрезії та кістозного переродження фолікулів, характерна для пацієнток з СПКЯ, негативно відображалася і на результаті лікування безплідності.

Таблиця 1. Морфологічні особливості гістозрізів яєчників пацієнток в залежності від ефективності лікування безплідності

Примітки: 1. ^{a, b, c} - різниця вірогідна при порівнянні з контрольною групою, відповідно, p<0,05, p<0,01 та p<0,001.

2. * - показник, для якого відсоток розраховано виходячи з частоти гістоструктури, оточення якої досліджувалася.

Кістозні атретичні тіла (АТ) у яєчниках виявлялися майже у всіх жінок групи Б, в групі А - вірогідно рідше (табл. 1). Проте, оточення АТ у пацієнток із нереабілітованою безплідністю було більш фізіологічним. При порівнянні з групою А у них у 1,9 рази рідше зустрічалася гіперплазія текатканини (ГТТ), зовсім не характерна для здорових яєчників, а тека без лютеїнізації - вірогідно частіше, як і в контролі - у переважної більшості жінок (табл. 1).

При всьому структурному розмаїтті фолікулярних кіст (ФК) та їх оточення виражених розходжень між групами А та Б не відзначено. Лише текоматоз в оточенні ФК у пацієнток з нереабілітованою безплідністю зустрічався вірогідно частіше, ніж у жінок, які завагітніли (табл. 1). Жовті та білі тіла у жінок групи Б в порівнянні з групою А відмічалися вірогідно рідше (табл. 1).

З метою поглибленого морфофункціонального аналізу показників фолікулярного апарату, ми підрахували частоту різних сполучень регресивних структур фолікулів, виключивши АТ через їх високу частоту при СПКЯ (99,2 %). У 43,8 % гістозрізів здорових яєчників реєструвалися сполучення жовтих, білих тіл і ФК, у 28,1 % - білих тіл і ФК, у 15,6 % - тільки білі тіла, у 12,5 % - сполучення жовтих і білих тіл. У 55,0 % гістозрізів пацієнток з СПКЯ відмічалися тільки ФК, у 20,0 % - білі тілі з ФК, у 8,3 % - білі, жовті тіла та ФК, у 6,7 % - жовті тіла з ФК, у 2,5 % - білі та жовті тіла, у 0,8 % - тільки білі тіла, не відзначено жодної з описуваних структур у 6,7 %. Найтісніше з ризиком безплідності асоціювалися наявність ФК без жовтих і білих тіл та відсутність сполучення білих тіл з ФК (табл. 1).

Вивчення коркового шару яєчників показало, що вираженість текоматозу, гіперпластичних процесів, наявність інтерстиціальних клітин (ІК) і функціонально активної теки не впливали на результат лікування безплідності. Виражений склероз вірогідно частіше відзначався у пацієнток з успішним лікуванням, у групі жінок, яким завагітніти не вдалося, він носив помірніший характер (табл. 1). Таким чином, склерозування кори яєчників, будучи фактором ризику СПКЯ, у той же час підвищує ймовірність вагітності після ендохірургічної стимуляції овуляції. Інші тенденції виявлені при вивченні мозкового шару яєчників. Ефективність лікування не залежала від склерозу, текоматозу та гіперплазії. Статистично значима різниця відмічена в ступені зрілості текатканини (розподіл даного показника в групі А був більш фізіологічним) і наявності ІК - обов'язкової гістоструктури мозкового шару здорових яєчників, яка у пацієнток з СПКЯ зустрічалися в 6,5 рази рідше. При цьому всі, крім однієї, пацієнтки з наявністю ІК, завагітніли (табл. 1).

Зіставлення даних дослідження мозкового і коркового шарів дозволило висунути припущення, що склероз кори яєчників у пацієнток з СПКЯ є компенсаторним механізмом, спрямованим на захист функціональної активності їх мозкового шару і максимальне заощадження репродуктивного потенціалу.

Вивчення морфологічних особливостей яєчників у ракурсі домінування тієї чи іншої гістоструктури в кожному конкретному випадку виявило, що в контролі переважали функціонально активна текатканина (93,8 %) та ІК (59,4 %). У 82,5 % пацієнток з СПКЯ домінували кістозні АТ, у 71,7 % - текоматоз, у 64,2 % - ФК. Дослідження в залежності від результату лікування виявило (табл. 1), що саме ФК набагато частіше переважали в групі Б. При цьому домінування в яєчниках ГТТ у жінок групи А зустрічалося з такою ж частотою, як і в контролі, а в групі Б - жодного разу.

Узагальнюючи результати морфологічних досліджень, ми дійшли висновку, що вони є дуже інформативними в плані прогнозування ефективності ендохірургічного лікування безплідності у пацієнток з СПКЯ.

Дослідження гіпоталамо-гіпофізарної ланки гормональної регуляції репродуктивної функції жінок з СПКЯ вірогідної різниці в показниках ЛГ, ПРЛ та співвідношення ЛГ/ФСГ між групами А і Б не виявило. Концентрація ФСГ, знижена у пацієнток з СПКЯ в порівнянні з контролем, виявилася вірогідно зниженою і при порівнянні груп А і Б (табл. 2). При цьому, середній рівень ФСГ у пацієнток, що завагітніли, не мав достовірної відмінності від контролю.

Вивчення залежності вмісту ФСГ від клініко-морфологічних характеристик, показало, що зниження даного гормону пов'язане з наявністю склерозу в оточенні фолікулів (p<0,0003), відсутністю жовтих тіл (p<0,02) і теки без лютеїнізації в оточенні АТ (p<0,03), стовщенням білкової оболонки (p<0,05). Ароматазна активність клітин гранульози є ФСГ залежною функцією, тому недостатність ФСГ призводить до втрати клітинами гранульози здатності ароматизувати андрогени в естрогени. Якщо ФСГ у жінок з СПКЯ був тісно пов'язаний з Т (r=-0,36; p<0,0001), 17ГП/К (r=-0,51; p<0,0001), ССБ/Т (r=0,47; p<0,0001), АС (r=-0,35; p<0,0001), то в контролі відзначена єдина кореляція -з ЛГ (r=0,41; p<0,02).

Тобто, ФСГ можна вважати інтегральним показником, що відображує гормональну дисфункцію на різних рівнях репродуктивної системи при СПКЯ. Ймовірно, саме підвищений рівень андрогенів АС і Т (табл. 2) викликав перешкоджаюче нормальному росту склерозування теки фолікулів, що сприяло формуванню їх ранньої лютеїнізації та кістозної атрезії без формування домінантного фолікула, що різко знижувало можливість вагітності. Дійсно, рівень Т був різко підвищений у пацієнток із склерозом теки фолікулів (p<0,002), кістозними АТ (p<0,004), стовщеною білковою оболонкою (p<0,008) і наявністю ФК без білих і жовтих тіл (p<0,02). АС був підвищений при склерозі в оточенні фолікулів (p<0,003) і знижений при наявності жовтих тіл (p<0,004) та ІК у мозковому шарі яєчників (p<0,03). Таким чином, рівень андрогенів був тісно пов'язаний з гормонопродукуючими та регресивними гістоструктурами яєчника.

Середня концентрація Е2 у жінок групи Б була нижча в 1,2 рази в порівнянні з групою А, однак різниця була недостовірною, П - в 1,7 рази (табл. 2). Рівень П був різко знижений у жінок з ФК без білих і жовтих тіл (p<0,0001), склерозом теки фолікулів (p<0,0003), великою кількістю фолікулів (p<0,002), скарлатиною в анамнезі (p<0,005), підвищений - при наявності білих (p<0,0001) та жовтих тіл (p<0,0001), асоціацій ФК і білих тіл (p<0,0004), вторинної безплідності (p<0,004).

Таблиця 2. Особливості гормонального та метаболічного профілю пацієнток до ендохірургічної стимуляції овуляції в залежності від ефективності лікування безплідності

Примітка. ^{a, b, c} - різниця вірогідна порівняно з контролем для p<0,05, p<0,01 та p<0,001.

Відносне зниження П в групі Б носило менш виражений характер, ніж абсолютне (табл. 2). Для знижених значень Е2/П було характерне переважання в яєчнику ГТТ (p<0,0001), ГТТ в оточенні АТ (p<0,04) і відсутність теки без лютеїнізації фолікулів (p<0,05), що доповнювало дані, отримані при дослідженні П.

Середній рівень ССБ у групі А був в 1,7 рази вище, ніж у групі Б, і не мав достовірної відмінності при порівнянні з контрольною групою (табл. 2).

Показник ССБ слабко корелював з клініко-гістологічними даними. В контролі ССБ тісніше за все був пов'язаний з рівнем П (r=0,43; p<0,02), у групі А - з глюкозою (r=0,45; p<0,0001) і ФСГ (r=0,40; p<0,0001), у безплідних - з рівнем 17ГП (r=0,54; p<0,0002). Співвідношення ССБ/Т в групі Б вірогідно перевищувало таке у жінок, які не завагітніли (табл. 2). Рівень ССБ/Т був різко знижений при обтяженості анамнезу скарлатиною (p<0,0006). У жінок контрольної групи коефіцієнт ССБ/Т корелював з рівнем АС (r=-0,56; p<0,0009), у пацієнток, які завагітніли, - з ФСГ (r=0,56; p<0,0001), у безплідних - з К/АС (r=0,33; p<0,03). Тобто, патогенетичне зниження ССБ і підвищення вільної фракції Т виявлялося, насамперед, дисфункцією на рівні гормональних зв'язків.

Вивчення надниркових гормонів показало, що середній вміст ДЕАС і К не мав достовірних розходжень між групами А, Б і контролем.

У пацієнток групи Б був вірогідно підвищений рівень 17ГП (табл. 2). Його середнє значення у групі А значимо не відрізнялось від контролю. Підвищена секреція 17ГП відзначалася при тривалих затримках менструації (p<0,003) та склерозі в оточенні фолікулів (p<0,02). В групі А підвищення 17ГП було пов'язано з дефіцитом ССБ (r=-0,33; p<0,005), у той час як у безплідних жінок гіперсекреція 17ГП стимулювалася ССБ (r=0,54; p<0,0002).

Рівень 17ГП/АС практично не відрізнявся у всіх трьох групах дослідження.

Аналіз співвідношення 17ГП/П показав, що у жінок з неефективним лікуванням безплідності спостерігається глибока дезінтеграція цих двох компонентів біосинтезу андрогенів: середнє значення 17ГП/П в групі Б було нижче у 3,0 рази, ніж в групі А, і в 8,3 - ніж в контролі (табл. 2). Більш значимі, ніж у П, зв'язки були відмічені для показників жовтих тіл (p<0,0001) і домінування ФК (p<0,02), додаткові - для ІК у мозковому шарі (p<0,02) і переважання ГТТ (p<0,0001). ФК домінували при високих 17ГП/П, жовті тіла, ІК та переважання ГТТ частіше зустрічалися при низькому рівні 17ГП/П. Тобто, цей показник тісніше, ніж П, був пов'язаний з гормонопродукуючими гістоструктурами яєчника.

Дослідження коефіцієнта 17ГП/К, показало, що у жінок з СПКЯ є ферментативний блок конверсії 17ГП в К, і в більшому ступені він притаманний пацієнткам з неефективним лікування безплідності - у них відмічено найнижче середнє значення 17ГП/К (табл. 2). Рівень 17ГП/К був підвищеним насамперед у пацієнток із наявністю склерозу теки фолікулів (p<0,005), кістозних АТ (p<0,009) і зниженим при наявності ІК у мозковому шарі яєчників (p<0,03). Кореляційний аналіз показав, що найтісніше 17ГП/К був пов'язаний з АС у контролі (r=0,88; p<0,0001) і в групі А (r=0,66; p<0,0001), у безплідних - з ФСГ (r=-0,61; p<0,0001). Саме ця кореляція була найвищою при аналізі ФСГ, з чого можна зробити висновок, що зниження ФСГ і, як наслідок, склерозування теки фолікулів (гістологічна ознака, що найтісніше корелює з ефективністю лікування безплідності) у пацієнток групи Б були обумовлені ферментопатією.

Середні значення К/АС в групах А і Б мали ще більш високий ступінь вірогідності розходження, ніж 17ГП/К. Співвідношення К/АС у безплідних жінок було різко зниженим, у групі А вірогідно не відрізнялося від контролю (табл. 2). Додатково до залежностей, отриманих для АС, виявлено, що рівень К/АС був зниженим при наявності скарлатини в анамнезі (p<0,002) і ФК без білих і жовтих тіл (p<0,04). Проте, ретельніше вивчення показало, що ці залежності були опосередковані високою корельованістю К/АС із Т (r=-0,61; p<0,0001). Тобто, співвідношення К/АС відбиває, насамперед, гормональну дисфункцію, що ініціює гіперандрогенні стани.

Дослідження метаболічної ланки СПКЯ виявило, що на фоні практично однакових рівнів глюкози у всіх трьох групах рівень інсуліну в групі Б був вірогідно вище, ніж в інших (табл. 2), а в групі А не мав достовірної відмінності від контролю. Концентрації ІПФР-1 при СПКЯ не відрізнялись від рівня контрольної групи, але дуже чітко диференціювалися в залежності від ефективності лікування безплідності - були підвищеними в групі Б. Тому ми проаналізували відхилення рівнів ІПФР-1 у групах з СПКЯ від верхнього (270,8 мг/л) і нижнього (109,8 мг/л) граничних значень розподілу контролю: підвищений ІПФР-1 трохи частіше відзначався в групі А (10,83,6 % проти 8,74,2 %), при цьому в них досить часто реєструвався і знижений ІПФР-1 (13,54,0 % проти 0,0 %). Можна зробити припущення, що саме лабільність ІПФР-1 є механізмом, що компенсує метаболічні порушення, які ведуть до безплідності. Логічним підтвердженням цього можна вважати результати оцінки ступеня відносної гіперінсулінемії через співвідношення інсулін/глюкоза: при його порівнянні в групах А і Б отримані найбільші вірогідності розходження (табл. 2).

Показники метаболічного профілю були досить тісно пов'язані з морфологічними даними. Підвищені рівні інсуліну відмічалися при наявності кістозних АТ (p<0,02) та теки без лютеїнізації в оточенні АТ (p<0,03), знижені - при вираженій зрілості текатканини мозкового шару (p<0,002); підвищене співвідношення інсулін/глюкоза - при наявності склерозу теки фолікулів (p<0,008), знижене - при вираженому склерозі кори (p<0,02) та ІК у мозковому шарі яєчників (p<0,004); знижений ІПФР-1- при наявності жовтих тіл (p<0,02). Гірсутизм у 2-3 бали в ділянці стегон асоціювався з підвищенням ІПФР-1(p<0,005). Отримані нами залежності підтверджують, що стимуляція яєчникового стероїдогенезу інсуліном виявляється переважно у вигляді гіперандрогенії.

Таким чином, статистично доведеним виявилася наявність взаємозв'язку результативності ендохірургічного лікування безплідності при СПКЯ з 41 показником, отриманим при клінічних, гістологічних і гормональних дослідженнях. З метою визначення мінімальної інформативної підмножини перемінних, що описують алгоритм прогнозу ефективності лікування, ми видалили залежні показники низького рангу. Одержавши простір ознак для моделі, ми обчислили по кожній групі (тих, що завагітніли, і безплідних пацієнток) апріорні імовірності наявності/відсутності ознаки (табл. 3).

Модель прогнозу ефективності лікування безплідності, побудована нами з використанням процедури Байєса, описується наступним рівнянням:

, (1)

де P_{безплідності} - імовірність неефективного лікування безплідності; i - номер ознаки; Х_Бi - апріорна імовірність i-ої ознаки в групі з невилікуваною безплідністю;

Х_Аi - апріорна імовірність i-ої ознаки в групі жінок, що завагітніли.

Таблиця 3. Апріорні імовірності симптомів, що використовуються в моделі прогнозу ефективності лікування безплідності при СПКЯ

Верифікація прогностичного правила на навчальній вибірці показала, що правильним прогноз був у 87,5 %, на екзаменаційній вибірці - у 82,5 % випадків.

Незадовільні результати відновлення репродуктивної функції яєчників при хірургічному лікуванні хворих з СПКЯ обумовлені тим, що сучасні методи корекції не ставлять за мету поліпшення регенераторних і репаративних реакцій яєчників, не враховують значимості різних клініко-морфологічних варіантів. У зв'язку з цим нами була розроблена схема реабілітації репродуктивної функції безплідних жінок з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції (рис. 1). Розглянувши всі фактори ризику, ми визначили, що вони є взаємозалежними, відбивають гормональну дисфункцію і, як результат, зміну морфоструктури яєчників.

Практично у всіх пацієнток є склеротичні зміни теки фолікулів, склероз кори яєчників, текоматоз в оточенні ФК, зниження ССБ, тому усі пацієнтки I групи одержували препарати, що поліпшують трофіку та регенерацію тканини яєчників, усувають тканеву гіпоксію, стабілізують функцію печінки (базисна терапія).

Рис. 1. Тактика ведення пацієнток із СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції

При наявності ФК без жовтих і білих тіл, теки без лютеїнізації в оточенні фолікулів, збільшенні числа примордіальних фолікулів, переважанні ГТТ, підвищенні Т призначався дуфастон; при підвищенні співвідношення інсулін/глюкоза, ІПФР-1, наявності вираженої зрілості текатканини в мозковому шарі яєчника, теки без лютеїнізації в оточенні АТ - метформін. При різному сполученні факторів ризику безплідності у жінок з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції нами призначався і дуфастон, і метформін.

Застосування розробленого алгоритму реабілітації пацієнток з СПКЯ після ендохірургічної стимуляції овуляції дозволило нам поліпшити ефективність лікування безплідності у порівнянні з традиційним у 3 рази: з 12,5 до 43,1 % (p<0,002).

Висновки

У роботі наведено рішення актуальної наукової задачі сучасної гінекології -- проблеми підвищення ефективності відновлення генеративної функції у жінок з СПКЯ після ендохірургічного лікування на підставі розробки патогенетично обґрунтованих методів корекції порушеної репродуктивної функції.

При СПКЯ ризик безплідності після ендохірургічного лікування асоціюється, насамперед, з великою кількістю патоморфологічних змін яєчників, гормональною дисфункцією, метаболічними порушеннями й, у меншому ступені, залежить від клінічних проявів захворювання.

Порушення репродуктивної функції при СПКЯ являє собою кінцевий клінічний прояв різних варіантів метаболічних, гормональних і морфологічних змін. Клінічними факторами ризику прогресування безплідності після ендохірургічного лікування є наявність затримки менструації, первинної безплідності, невиношування вагітності, а також інтенсивне зростання волосся в зоні G.

Специфічною рисою гормонального профілю жінок із нереабілітованою безплідністю є збільшення гормональної дисфункції, характерної в цілому для СПКЯ, що проявилося, насамперед: збільшенням активної фракції тестостерону - різке зниження рівня стероїдопов'язуючого білка (з 63,8 до 36,5 нмоль/л при порівнянні з жінками, що завагітніли) і підвищення тестостерону (з 2,3 до 3,0 нмоль/л); ферментативним дефектом - підвищення співвідношення 17-гідроксипрогестерону до кортизолу (з 0,009 до 0,015) та прогестерону (з 0,42 до 1,25), зниження співвідношення кортизол/андростендіон (з 42,1 до 26,2); метаболічними порушеннями - підвищення коефіцієнту інсулін/глюкоза з 0,89 до 1,36.

Відсутність результативного лікування безплідності найтісніше корелювало із широким спектром патоморфологічних характеристик яєчників, найінформативніші з яких: склероз теки фолікулів (54,1 % у групі жінок, що завагітніли, 91,3 % у групі безплідних пацієнток); фолікулярні кісти при відсутності жовтих і білих тіл (відповідно, 40,5 і 78,3 %); помірний склероз у корі яєчників (43,2 і 76,1 %); тека без лютеїнізації в оточенні фолікулів (13,5 і 41,3 %); відсутність інтерстиціальних клітин (77,0 і 97,8 %); помірна зрілість текатканини (8,1 і 28,3 %) у мозковому шарі; кістозні атретичні тіла (71,6 і 93,5 %).

При СПКЯ мають місце виражені порушення центральних і периферічних механізмів регуляції стероїдогенезу, які підтверджуються вірогідною залежністю між наявністю склерозу теки фолікулів і низьким вмістом ФСГ, що свідчить про суттєву роль цього гормону в порушенні стероїдогенезу в яєчниках із накопиченням андрогенів і розвитком морфологічної картини, характерної для полікістознихих яєчників.

Установлено множинні кореляційні залежності між клініко-морфологічними і гормональними факторами ризику безплідності, тісніше за все з гормонами були пов'язані показники наявності склерозу в оточенні фолікулів, відсутності жовтих тіл та інтерстиціальних клітин, а гістологічні фактори - із прогестероном, що свідчить про їх інтегральну функцію та пріоритетну роль фолікулогенезу в реалізації вагітності після ендохірургічної стимуляції овуляції у пацієнток з СПКЯ.

Запропонована математична модель прогнозування результатів відновлення фертильності у жінок з СПКЯ, що базується на клініко-морфологічних і гормональних факторах ризику, ефективна у 82-87 % випадків.

Розроблений метод реабілітації репродуктивної функції після ендохірургічного лікування сприяв підвищенню ефективності лікування безплідності з 12,5 до 43,1 % (p<0,002).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Тактика ведення пацієнток з СПКЯ, яким призначена ендохірургічна стимуляція овуляції, повинна включати формування групи ризику неефективного лікування безплідності, виходячи з моделі прогнозу, що використовує біохімічні (знижений вміст стероїдопов'язуючого білка, підвищені рівні тестостерону, співвідношення інсулін/глюкоза, інсуліноподібний фактор росту-1), гістологічні (склероз і тека без лютеїнізації в оточенні фолікулів; наявність фолікулярних кіст при відсутності жовтих і білих тіл, помірний склероз у корі яєчників, відсутність інтерстиціальних клітин і помірна функціональна активність текатканини в мозковому шарі, тека без лютеїнізації в оточенні атретичних тіл; перевага серед гістоструктур яєчників гіперплазії текатканини; середнє число примордіальних фолікулів вище 5,74, текоматоз в оточенні фолікулярних кіст) і клінічні (затримка менструації, первинна безплідність, мимовільне переривання вагітності, гірсутизм в ділянці стегон) критерії.

Після ендохірургічної стимуляції овуляції з першого дня післяопераційного періоду всім пацієнткам групи ризику рекомендується призначення солкосерилу по 6 мл один раз на день внутришньовенно протягом 10-14 днів; аскорбінової кислоти в момент піків екскреції естрогенів внутрішньом'язово на 2, 6-7, 13-15, 21-26 дні МЦ у дозі 1,0 і препаратів рослинного походження з жовчогінною, гепатопротекторною і діуретичною дією “Лецитин”.

При зміні співвідношення інсулін/глюкоза, ІПФР-1, зниженні Т, наявності вираженої зрілості текатканини в мозковому шарі яєчника, теки без лютеїнізації в оточенні АТ рекомендується застосування метформіну в дозі по 500 мг 3 рази на день, безупинно від 3 до 6 місяців; при наявності ФК без ЖТ і БТ, теки без лютеїнізації в оточенні фолікулів, збільшенні числа примордіальних фолікулів, перевазі ГТТ, підвищенні Т - призначення дуфастону по 10 мг 2-3 рази на день з 15 по 25 день МЦ протягом 3-6 циклів.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Чайка А.В., Носенко О.М., Василенко І.В., Желєзна Г.О. Морфологічні особливості двосторонніх гіперандрогенних пухлиноподібних процесів яєчників // Медико-социальные проблемы семьи. - 2000. - Т. 5, № 2-3. - С. 74-79. (Підбір та аналіз літературних даних).

2. Чайка А.В., Носенко Е.Н., Яковец А.М., Корниенко А.М., Чека Н.Э., Железная А.А. Лапароскопическое лечение синдрома поликистозных яичников // Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней / Под ред. акад. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. - Москва: Пантори, 2000. - С. 167-169. (Обстеження хворих, написання статті).