Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КОРОВАЙ СЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ

УДК-618.3-06:[616.98:576.855+616.98:578.825]-08

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

СТАН ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСУ ПРИ ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНІЙ ТА ГЕРПЕТИЧНІЙ ІНФЕКЦІЯХ В ДИНАМІЦІ ТЕРАПІЇ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Харків - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри перинатології та гінекології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгіївна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ), завідувач відділення патології вагітності та пологів;

доктор медичних наук, професор Мерцалова Ольга Владиславівна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекологій №1.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1.

Захист відбудеться: “27” січня 2005 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “14” грудня 2004 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор В.В. Лазуренко.

Размещено на http://www.allbest.ru/

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останнім часом на фоні сучасних екологічних та демографічних факторів спостерігається безпрецедентне зростання ролі вірусних інфекцій у розвитку ускладнень під час вагітності, перинатальної та ранньої неонатальної захворюваності та летальності (С.М. Толкач, А.А. Писарев, 2002; А.А. Суханова, 2002; В.Б. Цхай, 2003). Герпесвірусні інфекції є причиною тяжких соматичних синдромів у плода, затримки та припинення його розвитку, фетоплацентарної недостатності, невиношування вагітності, а також вродженого фізичного та розумового відставання дитини, порушення в неї зору та слуху (А.Г. Коломійцева, В.В. Тетерін, 2001; З.М. Дубоссарська, А.Я. Сенчук, 2003; Л.І. Іванюта, 2004). Крім того, герпесвірусні інфекції є серйозною проблемою для суспільної охорони здоров'я та тяжким тягарем для економіки країни (Г. Тао и соавт., 2000; R.V. Barnabas et al., 2002).

Герпесвіруси - цитомегаловірус (ЦМВ) та вірус простого герпесу (ВПГ) - широко розповсюджені в людській популяції (И.Л. Маричев, 2003) і здатні персистувати в організмі людини протягом усього життя (И.С. Марков, 2002). Під час вагітності має місце транзиторний вторинний імунодефіцит, який зумовлює зниження захисних можливостей організму та сприяє розповсюдженню й реактивації цитомегаловірусної (ЦМВІ) та герпетичної (ГІ) інфекцій (В.И. Кузьмин, 2000).

Успіх боротьби з герпесвірусними інфекціями вагітних та їх ускладненнями в значній мірі залежить від своєчасної діагностики та розробки адекватних методів терапії, тим більше, що чіткої клінічної картини ЦМВІ не має (В.И.Кулаков и соавт., 2002), а ГІ практично не укладається в межах класичної інфекції, нерідко перебігає безсимптомно, хоча й супроводжується активним виділенням вірусу й має ті ж негативні наслідки, що й генітальний герпес з вираженими клінічними проявами (Н.В. Кунгуров и соавт., 2002). Ураховуючи непередбачуваність герпесвірусних інфекцій, відсутність кореляції між виразністю клінічних симптомів та лабораторних маркерів у матері та імовірністю народження хворої дитини, ЦМВІ та ГІ у наш час є практично некерованими інфекціями.

Незважаючи на великі зусилля вчених, до цього часу не існує надійних способів діагностики материнських вірусних інфекцій та допологової діагностики внутрішньоутробних вірусних уражень плода (О.В. Островская и соавт., 2000). Логічним є зростання значимості тих методів дослідження, які дозволяють отримати додаткові дані щодо стану фетоплацентарного комплексу (О.В.Мерцалова, 2002; И.А. Жадан, 2003). Неможливість застосування багатьох із препаратів, які призначаються на етапі планування вагітності, але протипоказані протягом практично усієї гестації внаслідок їх тератогенної дії, робить актуальним пошук препаратів, які в силу своїх біологічних властивостей при вагітності були б спроможними зменшувати ушкоджуючі ефекти вірусів чи запобігати їх, і в той же час були б безпечними для плоду.

Актуальність даного дослідження, яке присвячене вивченню стану фето-плацентарного комплексу (ФПК) при герпесвірусних інфекціях, визначається необхідністю удосконалення лабораторної, ультразвукової, морфологічної діагностики та розробки своєчасної, патогенетично обумовленої й безпечної терапії вагітних з ЦМВІ та ГІ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження має безпосередній зв'язок з медичними аспектами “Концепції безпечного материнства на 2002-2005 роки” (Наказ МОЗ та АМН України №412/96 від 16.11.2002 р.). Робота виконана на кафедрі перинатології та гінекології згідно з планом науково-дослідних робіт Харківської медичної академії післядипломної освіти “Розробка оптимальних методів ведення вагітності високого ризику інфекційних ускладнень для матері та плода” (№ держреєстрації 0195U020616). Автор самостійно виконав фрагмент теми з вивчення уражень ФПК при інфекціях.

Мета та завдання дослідження: Мета даної роботи - розробка діагностичних та прогностичних маркерів ураження ФПК при материнських герпесвірусних інфекціях за даними ультразвукових та морфологічних методів досліджень й обґрунтування доцільності використання в комплексній терапії ЦМВІ та ГІ у вагітних препарату 3 поліненасичених жирних кислот (3 ПНЖК) епадолу.

Для досягнення мети були встановлені наступні задачі:

1. Визначити особливості перебігу вагітності та ступінь ризику внутрішньоутробного інфікування плода при ЦМВІ та ГІ.

2. Визначити при вагітності, ускладненій ЦМВІ та ГІ, основні, діагностично питомі маркери ушкодження ФПК за даними ультразвукового сканування.

3. Оцінити показники плодово-плацентарного й плодового кровоплинів при материнській ЦМВІ та ГІ й виділити діагностично значимі коефіцієнти судинного опору для визначення акушерської тактики.

4. Установити найбільш важливі лабораторні маркери герпесвірусних інфекцій та поліпшити цитологічну діагностику ЦМВІ.

5. Дослідити патоморфологічні та імуногістохімічні зміни посліду при ЦМВІ та ГІ, які можуть в значній мірі впливати на перебіг гестаційного процесу, стан ФПК та новонародженого.

6. Обґрунтувати можливість, розробити показання для включення в лікування материнських герпесвірусних інфекцій препарату 3 ПНЖК епадолу, визначити його клінічну ефективність при ускладненні вагітності герпесвірусними інфекціями та вплив на допплерометричні, ультразвукові й морфологічні параметри ФПК при застосуванні разом з рекомбінантним інтерфероном - віфероном у порівнянні з монотерапією віфероном.

Об'єкт дослідження: вагітні з ЦМВІ та ГІ.

Предмет дослідження: перебіг вагітності та пологів, стан новонароджених, діагностичні та прогностичні маркери ураження ФПК, удосконалення методів терапії.

Методи дослідження: загальноклінічні, мікробіологічні, цитологічні, імунологічні, морфологічні, імуногістохімічні, статистичні, ПЛР-дослідження, ехографічне та допплерометричне сканування.

Наукова новизна одержаних результатів. В представленій роботі розроблені нові підходи до визначення основних ультразвукових та морфологічних маркерів ураження фетоплацентарного комплексу при герпесвірусних інфекціях, а також до розробки патогенетично обґрунтованої терапії з використанням 3 ПНЖК.

В процесі проведення досліджень дістало подальший розвиток визначення основних діагностичних параметрів стану плаценти, навколоплідних вод та плода при материнських герпесвірусних інфекціях, які дозволяють з великою долею вірогідності діагностувати можливе вірусне ураження ФПК. Уперше виділені групи ризику розвитку критичної судинної плацентарної недостатності та перинатальних ускладнень на основі визначення церебро-плацентарного коефіцієнту, який характеризує інтегральне значення плодово-плацентарного та плодового кровоплинів. Уперше визначені механізми порушення метаболізму навколоплідних вод, пов'язані з різним вмістом колагенів у послідах при ЦМВІ та ГІ. Уперше запропонований метод цитологічної діагностики ЦМВІ, який дозволяє підвищити цінність визначення цитомегаловірусного метаморфозу клітин більш, ніж у 2 рази; Уперше обґрунтована та доведена доцільність використання препарату 3 ПНЖК епадолу в лікуванні материнських вірусних інфекцій на підставі його впливу на гестаційний процес, функціональні, морфологічні параметри ФПК та стан новонароджених.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені ехографічні та допплерометричні діагностичні критерії ураження ФПК при ЦМВІ та ГІ дозволяють використовувати їх також як маркери ефективності терапії чи ознак, що визначають акушерську тактику в кожному конкретному випадку. Запропонований алгоритм лабораторної діагностики герпесвірусних інфекцій у вагітних передбачає використання удосконаленої цитологічної діагностики ЦМВІ, що дозволяє в умовах жіночих консультацій діагностувати ЦМВІ приблизно в 73% випадків. Використання при ЦМВІ та ГІ у вагітних у терапії вітчизняного препарату 3 ПНЖК епадолу не тільки покращує перебіг гестаційного процесу, але й знижує ступінь вірогідності народження інфікованих новонароджених та зменшує опосередковану ушкоджуючу дію герпесвірусов на фетоплацентарний комплекс.

Практичні рекомендації, що випливають з проведеного дослідження, впроваджені в роботу пологових будинків м. Харкова (№1, 2, 3, 7), Харківського міського клінічного пологового будинку з неонатальним стаціонаром, пологового відділення Чугуївської ЦРЛ, полового відділення обласної клінічної лікарні м. Одеси. Результати дисертаційного дослідження використовуються в навчальному процесі на кафедрах перинатології та гінекології, неонатології, клінічної імунології та мікробіології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедри педіатрії, акушерства та гінекології факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто чи за його безпосередньою участю проведені всі клініко-лабораторні та ультразвукові дослідження 226 вагітних основних та контрольної груп. Морфологічна частина роботи виконана за участю здобувача на кафедрі патологічної анатомії Харківського державного медичного університету (зав. кафедри - проф. А.Ф. Яковцова). Автором особисто проаналізовані отримані результати, проведена їх статистична обробка, розроблено схеми ведення вагітних з герпесвірусними інфекціями з використанням препарату ?-3 ПНЖК епадолу, сформульовані висновки, забезпечено їх впровадження у практичну охорону здоров`я.

Апробація результатів дослідження. Основні результати дисертації докладені та обговорені на VII конгресі патологів України (Івано-Франківськ, 2003), Республіканській міждисциплінарній науково-практичній конференції “Епідеміологія, імунопатогенез, імунодіагностика, імунотерапія інфекцій TORCH-комплексу” (Київ, 2003), Міжнародній науково-практичній конференції “Клінічна фармація: 10 років в Україні” (Харків, 2003), конференції молодих вчених “Вчені майбутнього” (Одеса, 2003), конференціях молодих вчених ХМАПО (Харків, 2002, 2003), міжвузівській конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2004), VII Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і освіта '2004” (Дніпропетровськ, 2004), ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Динаміка наукових досліджень '2004” (Дніпропетровськ, 2004).

Обговорення матеріалів роботи відбулося на спільному засіданні кафедр акушерства та гінекології №1, перинатології та гінекології ХМАПО 1 липня 2004 року.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 19 друкованих праць, 7 з яких у спеціалізованих журналах, зареєстрованих ВАК України. Серед публікацій 1 патент, 11 тез доповідей, представлених на конгресах та конференціях.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 149 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу отриманих даних та їх узагальнення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури включає 352 літературних джерела (211 українських та російських, 141 зарубіжних). Робота ілюстрована 18 рисунками, 42 таблицями, (обсяг 39 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було обстежено 226 вагітних жінок. У всіх вагітних була виключена наявність маніфестованої бактеріальної інфекції та захворювань TORCH-комплексу, а також екстрагенітальних захворювань, які могли б впливати на стан фетоплацентарного комплексу. До контрольної групи війшли 32 вагітні у віці 25,32,2 років, серопозитивні за анти-ЦМВ та анти-ВПГ1/2 IgG, без лабораторних ознак активної герпесвірусної інфекції. Групу вагітних з ЦМВІ складали 97 жінок у віці 26,14,3 років. У структурі гінекологічних захворювань домінували ерозія шийки матки (у 32,99%), хронічні запалення придатків (у 19,59%). Аналіз репродуктивної функції в повторновагітних показав досить високий відсоток ускладнень попередніх вагітностей (мимовільні викидні у І та ІІ триместрах у 23,91% жінок, завмерла вагітність - у 4,35%). Групу вагітних з ГІ склали 97 жінок у віці 25,24,1 років. Серед гінекологічних захворювань переважали ерозія шийки матки (40,20%), аднексит (20,62%), кольпіт (11,34%). У репродуктивному анамнезі в повторновагітних відзначалися мимовільні викидні (у 30,30% жінок), завмерла вагітність (у 6,06% обстежених). Вагітні з ЦМВІ були розподілені на три групи. Групу Іа складали 33 жінки, яким противірусна терапія не проводилася. Пацієнтки групи Іб (n=32) з 28 тижнів гестації отримували рекомбінантний 2b інтерферон (віферон). Жінкам групи Ів (n=32) з 16 тижнів вагітності призначався препарат -3 ПНЖК епадол, з 28 тижнів - віферон. За тим же принципом на три групи (ІІа, ІІб та ІІв) були розподілені вагітні з ГІ.

Імуноферментні дослідження виконані на обладнанні “Sanofi Diagnostics Pasteur” (Франція) з використанням діагностичних систем ЗАО “Вектор-Бест” (Новосибірськ, Росія): Векто ЦМВ-IgM-стрип, Векто ЦМВ-IgG-стрип, Векто ВПГ-IgM-стрип, Векто ВПГ-IgG-стрип. ПЛР-дослідження проводилися на ампліфікаторі фірми “Gene Amp PCR System 2400” фірми “Perkin Emler” (США) та лабораторном ПЛР-комплексі фірми “Биоком” (Росія). Для постановки реакції ПЛР використовувалися тест-системи для ампліфікації фрагменту ДНК ЦМВ та ВПГ фірми “АмплиСенс-200-CMV-500/800-ВКО” та “АмплиСенс-200-HSV-430” (НДІ епідеміології, Москва, Росія). Цитологічний метод індикації клітин-цитомегалів проведений за удосконаленою методикою (патент на винахід №65390А) (О.В. Грищенко та співавт., 2004). Ультразвукове дослідження (ехографічне та допплерометричне) проведено за загальноприйнятою методикою (В.В. Митьков, М.В. Медведев, 1996) на апараті “Esaote S.p.A. AU4 IDEA” (Італія). Плодово-плацентарний кровоплин оцінювався за показниками судинного опору в артеріях пуповини (АП), для чого визначалися систоло-діастолічне співвідношення (СДС), індекс резистентності (ІР), пульсаційний індекс (ПІ). Про плодовий кровоплин судили за показниками судинной резистентності у середньо-мозковій артерії плода (СМА) згідно рекомендацій М.А. Агеевой (2000). Обчислювався церебро-плацентарний коефіцієнт (ЦПК) як співвідношення ПІ СМА до ПІ АП. Морфологічне та гістологічне дослідження послідів проводилося щодо рекомендацій В.А. Цинзерлинга, В.Ф. Мельниковой (2002). Для імуногістохімічного дослідження колагенів застосовувався непрямий метод Кунса за методикою Brosman з використанням моноклональних антитіл фірми “Novocastra Laboratories Ltd”, “IMTEK Ltd” (Росія).

Статистична обробка результатів проводилася з використанням інструментальних програмних засобів табличного редактора Excel та системи NCSS-97, які забезпечували весь арсенал статистичної обробки, зокрема методи кластерного аналізу, обчислення точкових та інтегральних оцінок, в тому числі, точного методу Фішера та критерію Ст'юдента.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати обстеження 97 вагітних з ЦМВІ показали, що чітких даних, які могли б дозволити підозрювати цю вірусну інфекцію, немає. Лише у 18,75% обстежених під час вагітності відзначалася грипоподібна симптоматика. У зв'язку із тим, що повноцінні скринінгові дослідження, які включають ІФА- та ПЛР-діагностику, у реальних умовах для всіх жінок маловірогідні, у роботі був застосований удосконалений метод цитологічної діагностики ЦМВ. З метою накопичення достатньої кількості злущеного епітелію піхви та цервікального каналу вагітним на 8-10 годин інтравагінально вводилися стерильні тампони з подальшим проведенням цитологічного аналізу. Такий метод забору матеріалу дозволив підвищити діагностичну цінність цитологічного аналізу у 2,3 рази. У 17,5% жінок при першому лабораторному обстеженні був виявлений анти-ЦМВ IgM, що розцінювалося як ознака активної ЦМВІ. У той же час відсутність IgM у жінок з іншими маркерами ЦМВІ не могла спростовувати наявності активної інфекції. Щодо детекції ДНК ЦМВ, то в нашому дослідженні наявність позитивної ПЛР була документована в 61,9% жінок. Клітини “совине око” були виявлені у 59,8% жінок. Тільки при проведенні не менше 3 методів індикації ЦМВ можна було з достатньою впевненістю говорити про присутність активної форми ЦМВІ у вагітних. вагітність цитомегаловірусний герпетичний інфекція

Достатню діагностичну цінність мало визначення титру анти-ВПГ1/2 IgG. Так, у 19 вагітних титр анти-ВПГ1/2 IgG перевищував контрольні величини приблизно у 9 разів. Водночас, у обстежених нами вагітних активний герпес характеризувався не тільки високим, але й низьким вмістом анти-ВПГ1/2 IgG. Протягом вагітності анти-ВПГ1/2 IgM був виявлений у 26,8% обстежених. При герпетичній материнській інфекції найбільш специфічною та інформативною була детекція ДНК ВПГ1/2, яка проводилася в сироватці крові та слизу цервікального каналу й дозволила при обстеженні виявити генетичний матеріал ВПГ у біосубстратах в 61,9% та 67,0% відповідно, причому у 26,0% жінок виділення ДНК ВПГ1/2 із цервікального каналу та у 17,5% обстежених - з крові було єдиним маркером активної ГІ.

При відсутності противірусної терапії герпесвірусні інфекції значно погіршували перебіг гестаційного процесу, і більшою мірою це стосувалося ЦМВІ. Найчастіше перебіг вагітності в групах Іа та ІІа ускладнювався загрозою переривання протягом І (24,24% та 27,27% відповідно) і ІІ триместрів (42,42% та 39,39% відповідно), передчасних пологів (в чверті вагітних у кожній групі). Наявність герпесвірусних інфекцій супроводжувалася фетоплацентарною недостатністю в 78,79% вагітних групи Іа та 66,67% групи ІІа. Характерним був синдром затримки внутрішньоутробного розвитку плода (ЗВУР). Так, при ЦМВІ він відзначався в 27,27%, при ГІ - у 24,24% випадків, що статистично значимо (p<0,05) перевищувало контрольні показники.

В порівнянні з контрольною групою, у обстежених з герпесвірусними інфекціями відмічалися також порушення пологової діяльності. При ЦМВІ в групі Іа передчасні пологи наступали у 9 (27,27%) жінок, при ГІ в групі ІІа- у 7 (21,21%) обстежених (p<0,05). Розродження шляхом кесарева розтину за показаннями з боку плода (гостра чи прогресуюча хронічна гіпоксія) було проведено 15,15% жінкам з ЦМВІ та 18,18% вагітним з ГІ.

Згідно результатів нашого дослідження, ультразвукове обстеження вагітних з герпесвірусними інфекціями не могло розглядатися як самостійний діагностичний метод індикації строго певної інфекції, так як знайдені зміни фетоплацентарного комплексу виявилися неспецифічними.

Для ЦМВІ та ГІ з боку плода була характерна затримка його розвитку. Найбільші зміни торкалися стану плаценти та кількості навколоплідних вод. Так, для ЦМВІ більш характерним було багатоводдя (p<0,05), ніж маловоддя (24,24% та 9,09% відповідно). При ГІ спостерігалася зворотна картина (маловоддя 27,27% та багатоводдя 6,06%).

Проведене визначення вмісту колагенів у послідах при ЦМВІ та ГІ (групи Іа та ІІа) у якійсь мірі може пояснити генез розвитку багато- та маловоддя. У цьому дослідженні в базальній пластинці амніону було відмічено при ГІ посилене світіння колагену IV типу та послаблене -V типу. Зворотна закономірність була характерна для ЦМВІ. Так як колаген V типу має пряме відношення до метаболізму навколоплідних вод, то порушення колагеноутворення при ЦМВІ та ГІ могло в якійсь мірі пояснити феномен мало- та багатоводдя, притаманний даним герпесвірусним інфекціям.

При проведенні ультразвукового обстеження вагітних знайдені зміни завжди зіставлялися з даними лабораторних методів дослідження. Для ЦМВІ та ГІ (групи Іа та ІІа) було характерним порушення строків визрівання плаценти, причому даний маркер ураження плаценти не був строго постійним. Найбільш несприятливим варіантом у групі ІІа материнської ГІ виявилося поєднанання затримки визрівання та гіпотрофії органа. При ЦМВІ зустрічалися різноманітні сполучення варіантів гіпо- та гіпертрофії плаценти та строків її визрівання. При виявленні IgM чи ДНК вірусу, які в попередньому дослідженні не визначалися, гіпертрофію плаценти трактували як запальний набряк органа; якщо ознак супер- чи реінфекції не було, робився висновок, що потовщення даного органа швидше за все відбиває збільшення МВП. Згодом ці умовиводи були підтверджені морфологічними даними, згідно яких дисоційованому визріванню ворсинчастого хоріону відповідали уповільнені темпи визрівання плаценти, а потовщення органа, яке визначалось ехографічно, відповідало зниженій щільності розташування гіперваскуляризованих ворсин. Статистично значимі відмінності (p<0,05) від контролю торкалися таких показників стану ФПК, як передчасне визрівання плаценти, ії гіпо- чи гіперплазія, ЗВУР, підвищена ехогенність хоріальної пластинки. Водночас, ультразвукових ознак ураження ФПК, притаманних тільки ГІ чи ЦМВІ, знайдено не було.

При допплерометричному обстеженні вагітних з герпесвірусними інфекціями більш несприятлива ситуація складалася у вагітних з ЦМВІ (група Іа). Так, наявність порушень ППК у строках 32-33 тижні вагітності складала 27,27%, причому в 5 жінок із 9 підвищення судинної резистентності в АП супроводжувалося централізацією кровообігу плода. Більш інформативним показником у нашому дослідженні виявився ЦПК. Якщо його значення були менше одиниці, це свідчило про критичну або близьку до критичної плацентарну судинну недостатність, що вимагало вирішення про термінове родорозрішення. Допплерометричний контроль ППК та ПК, здійснений в 37-38 тижнів, дозволив виявити порушення ППК у 6 жінок, з них централізація кровообігу плода спостерігалася у 1 вагітної та “вторинна нормалізація” - в одному випадку. Якщо ізольоване порушення ППК, як правило, відповідало наявності ЗВУР І ступеню, то ознаки централізації кровообігу плода свідчили про важке ураження ЦНС або спостерігалися при ЗВУР ІІ та ІІІ ступенів.

При ГІ порушення ППК та ПК були менш виражені, ніж при ЦМВІ, однак у 2 вагітних даної групи виявлене в 32-33 тижні гестації зниження ЦПК у 1,6-2 рази в порівнянні з контролем разом з іншими порушеннями послужило показанням до термінового родорозрішення. У цілому в групі в динаміці спостереження зростання судинної резистентності в АП було зафіксовано в 13 жінок, із централізацією кровообігу плода - у 3 вагітних.

Більш помітні зміни ППК при ЦМВІ можна пояснити з позиції виявлених патоморфологічних змін посліду. Це, перш за все, проявлялося в ураженні ворсинчастого хоріону, яке полягало в редукції судинної сітки з перевагою безсудинних чи слабо васкуляризованих ворсин, у змінах ендотеліоцитів як дистрофічного, так і запального характеру, у замуровуванні ворсин фібриноїдом, наявністю тромбозів. У таких плацентах число мікропатій збільшувалося в порівнянні з контролем майже в 2,5 раза (p<0,05). У той же час у ряді плацент були достатньо добре виражені компенсаторні процеси, які полягали в появі гіперваскуляризованих ворсин, синцитіокапілярних бруньок, поширенні МВП Таким плацентам відповідали близькі до контрольних параметри ППК та ПК і народження відносно здорових дітей чи дітей з мінімальними патологічними змінами. Цитомегаловірусного метаморфозу клітин у плацентах знайдено не було.

Ураження ворсинчастого хоріону при ГІ також було значним, хоча й не досягало такого помітного рівня, як при ЦМВІ. Однак наявність материнського та плодового фібриноїду, дисоційований розвиток хоріону, редукція судинного русла, виражені ознаки запалення значно знижували плодово-плацентарний кровоплин, що підтверджувалося допплерометричними дослідженнями.

Підсумком знайдених патологічних змін ФПК при материнській ЦМВІ та ГІ можна було вважати народження значної кількості дітей з різноманітними соматичними та функційними порушеннями. Особливо це стосувалося дітей, народжених матерями з ЦМВІ. Так, ознаки уродженої ЦМВІ були зареєстровані в 4 дітей, тоді як уродженої ГІ - у 2 новонароджених, а стан багатьох малюків характеризувався сполученням 2-4 патологічних синдромів, які могли бути обумовленими більш значимими змінами в посліді при ЦМВІ за рахунок опосередкованої дії вірусів, що приводило до розвитку хронічної плацентарної недостатності в стадії субкомпенсації чи декомпенсації.

Отримані дані про стан ФПК при ЦМВІ та ГІ, ускладнений характер перебігу вагітності, наявність у групах обстежених дітей з уродженими вірусними герпесвірусними інфекціями настійно потребує проведення противірусної терапії. Наш вибір зупинився на рекомбінантному 2b інтерфероні - віфероні та препараті 3 ПНЖК - епадолі. При ЦМВІ та ГІ у вагітних 3 ПНЖК були використані вперше. Віферон призначався за загальноприйнятою схемою, починаючи з 28 тижнів вагітності. Терапію епадолом починали з 16 тижнів вагітності. Препарат призначався по 1г 4 рази на добу протягом 4 тижнів з перервою в прийомі 4 тижні. Прийом епадолу припинявся за 4 тижні до передбачуваних пологів з урахуванням його післядії.

Монотерапія віфероном була більш ефективною при ГІ, ніж при ЦМВІ. Це ствердження базується на підставі більш сприятливого перебігу гестаційного процесу, значної позитивної зміни структури захворюваності новонароджених, а також відсутності випадків внутрішньоутробного інфікування. Усупереч відомостям про приблизно рівну ефективність віферону при герпесвірусних інфекціях, у групі з материнською ЦМВІ ми відмітили факт внутрішньоутробного інфікування в одного новонародженого та значно менший, ніж при ГІ, відсоток народження здорових дітей. Дану різницю в ефективності віферону можна пояснити слабким інтерфероноутворенням, притаманним ЦМВІ. Але клінічні спостереження, підтверджені позитивною динамікою лабораторних показників активності ЦМВІ, і, особливо, ГІ, а також відносна нормалізація показників ППК, ПК та ультразвукових параметрів, дозволяють зробити висновок про достатній позитивний ефект монотерапії рекомбінантним 2b інтерфероном при материнській ГІ та, у меншій мірі - ЦМВІ.

Включення до терапії препарату 3 ПНЖК епадолу з 16 тижнів гестації приводило до покращення перебігу вагітності. Це виражалося в зниженні частоти загрози переривання вагітності в ІІ триместрі (в 1,3 рази у групі ЦМВІ, в 2,5 рази - у групі ГІ), загрози передчасних пологів у ІІІ триместрі (у 2,6 рази в кожній групі, p<0,05), а також частоти фетоплацентарної недостатності в порівнянні з групами вагітних, яким противірусна терапія не проводилася. Однак відзначалася різниця в перебігу вагітності й з групами монотерапії віфероном. Якщо застосування віферону знижувало частоту загрози передчасних пологів, то комбінація віферон-епадол була ефективною у відношенні загрози переривання вагітності в ІІ триместрі, а вагітність пролонгувалася на 11,12,8 днів (p<0,05) при ЦМВІ та на 6,82,1 днів (p<0,05) при ГІ. Усі пологи в групах віферон-епадол були своєчасними.

Ехографічне дослідження плаценти не встановлювало ознак запалення, а виявлене в ряді обстежених збільшення товщини органа морфологічно відповідало зменшенню щільності розташування гіперваскуляризованих ворсин, що забезпечувало розширення МВП, яке фіксувалося при ультразвуковому обстеженні. Передчасне визрівання плаценти в групі віферон-епадол зустрічалося із тією ж частотою, що й при монотерапії віфероном, а випадків затримки визрівання плаценти відзначено не було. Декілька зменшувалися ознаки інфекції навколоплідних вод, тобто багато- та маловоддя, притаманні ЦМВІ та ГІ. Зниженню частоти порушень метаболізму навколоплідних вод відповідала відносна нормалізація вмісту колагенів IV та V типів в амніотичній мембрані. Протягом допплерометричного контролю не були виявлені грубі зміни ППК та ПК як у групі ЦМВІ, так і в групі ГІ. Лише у строках вагітності 37-38 тижнів ізольоване збільшення судинної резистентності в АП відповідало наявності синдрому ЗВУР І ступеню, що обумовлювало в окремих вагітних статистично незначуще зниження ЦПК.

Застосування епадолу в комплексі з віфероном найбільший вплив мало на стан судинного русла ворсинчастого хоріону. Цей висновок особливо стосується групи материнської ЦМВІ. Поряд із менш вираженим у порівнянні з групами монотерапії віфероном запальними змінами, відносною нормалізацією визрівання ворсинчастого хоріону, зменшення явищ редукції судинного русла плаценти та змін судинного ендотелію в значній мірі з'ясовувало позитивний клінічний ефект препарату 3 ПНЖК епадолу при вагітності, ускладненої герпесвірусними інфекціями. Необхідно відзначити, що епадол не впливав на динаміку лабораторних показників активності вірусного процесу, і в цьому плані не міг претендувати на роль противірусного препарату.

Народження здорових дітей у групі ЦМВІ склало 53,13%, у групі ГІ - 75%, що статистично достовірно (p<0,05) відрізнялося від аналогічних показників у групах Іа та ІІа, а у інших новонароджених не були зафіксовані тяжкі соматичні порушення. У групах терапії епадолом не було відзначено народження дітей з клінічними та лабораторними ознаками герпесвірусних інфекцій.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення наукової задачі, суть якої полягає в розробці діагностичних та прогностичних маркерів ураження ФПК при материнських герпесвірусних інфекціях за даними ультразвукових та морфологічних методів досліджень й обґрунтування доцільності використання в комплексній терапії препарату 3 поліненасичених жирних кислот - епадолу.

1. Вагітність у ЦМВ та ВПГ-інфікованих жінок характеризується значною частотою виникнення загрози переривання в І (24,24% та 27,27% відповідно) та ІІ (42,42% й 39,39% відповідно) триместрах і передчасних пологів (у чверті вагітних у кожній групі), хронічною плацентарною недостатністю (78,79% та 66,67% відповідно), хронічною гіпоксією плода (30,30% й 42,42% відповідно), передчасних пологів (27,27% та 21,21% відповідно), а стан новонароджених - наявністю одночасно кількох патологічних синдромів. Безсимптомна реактивація хронічної ЦМВІ та ГІ обумовлює ризик внутрішньоутробного інфікування плода в 12,12% та 6,06% відповідно.

2. Найбільш частими, але неспецифічними ехографічними маркерами ЦМВІ та ГІ є несвоєчасні строки визрівання плаценти, кальциноз, крововиливи, гіпо- або гіпертрофія, зміна об'єму міжворсинчастих просторів, підвищення ехогенності хоріальної пластинки, порушення темпів плацентації, наявність затримки внутрішньоутробного розвитку плода. ЦМВІ та ГІ у вагітних приводять до розвитку багатоводдя (24,24% та 6,06% відповідно) та маловоддя (9,09 та 27,27% відповідно).

3. ЦМВІ та ГІ у вагітних призводять до порушень плодово-плацентарного кровоплину в 45,45% та 39,39% жінок відповідно, при цьому у 18,18% та 9,09% обстежених різке підвищення судинного опору в артерії пуповини супроводжується централізацією кровообігу в плода. Найбільш інформативним допплерометричним показником є церебро-плацентарний коефіцієнт, при зниженні значень якого до одиниці слід негайно приймати рішення про подальшу акушерську тактику.

4. Зіставлення лабораторних маркерів герпесвірусних інфекцій з даними ультразвукового обстеження дозволяє більш диференційовано підходити до оцінки виявлених змін стану ФПК. Підвищення цінності удосконаленого цитологічного методу діагностики ЦМВІ в 2,3 рази дозволяє використовувати його як скринінговий.

5. Стан посліду при ЦМВІ характеризується вираженими змінами ворсинчастого хоріону з різкою редукцією судинного русла, десквамацією та некрозом ендотеліоцитів, кальцинозом та крововиливами; для ГІ характерними є дисоційований розвиток хоріону, наявність значної кількості як материнського, так і плодового фібриноїду, а також ураження судинного русла ворсинчастого хоріону. Розходження у вмісті колагенів IV та V типів у базальній пластинці при ЦМВІ та ГІ в певній мірі пояснюють факт переваги багатоводдя при ЦМВІ та маловоддя - при ГІ.

6. Комбінація препаратів віферон-епадол перевершує за ефективністю монотерапію рекомбінантним 2b інтерфероном і в значній мірі нівелює ушкоджуючу дію герпесвірусів, результатом чого є зниження перинатальних ускладнень, частоти ультразвукових та морфологічних ознак ураження фетоплацентарного комплексу, пролонгація вагітності на 11,12,8 днів при ЦМВІ та на 6,82,1 днів при ГІ, народження значного відсотку здорових дітей (53,13% та 75% відповідно), відсутність в новонароджених не тільки уроджених ЦМВІ та ГІ, але й тяжкої соматичної патології.

Практичні рекомендації

1. У зв'язку з високим розповсюдженням герпесвірусних інфекцій у нашій країні та практично відсутністю клінічних проявів ЦМВІ та ГІ, вагітним при постановці на облік необхідно проводити лабораторне дослідження, що включає визначення антитіл до ЦМВ та ВПГ і генну діагностику. В умовах жіночої консультації обстеження вагітних на наявність активної ЦМВІ слід починати із цитологічного обстеження, для підвищення діагностичної цінності якого необхідно використовувати інтравагінальні стерильні тампони. Удосконалений цитологічний метод дозволяє підвищити чутливість методу у 2,3 рази. На підставі виявлення у вагітної тільки анти-ЦМВ чи анти-ВПГ IgG у будь-яких титрах некоректним є постановка питання про наявність чи відсутність активної ЦМВІ та ГІ.

2. Вагітних з ЦМВІ та ГІ необхідно виділяти в групу ризику, яка потребує постійного клініко-лабораторно-функціонального моніторингу у зв'язку з великим спектром можливих ускладнень гестаційного процесу та перинатальних захворювань. При проведенні ультразвукових методів дослідження ехо-ознаки ВУІ повинні зіставлятися з даними лабораторних досліджень для правильної інтерпретації отриманих даних.

3. У зв'язку з непередбачуваністю ЦМВІ та ГІ, а також питомим ризиком внутрішньоутробного інфікування, новонароджені від матерів з реплікативними ЦМВІ та ГІ повинні обстежуватися із застосуванням методів генной та ІФА-діагностики, причому незалежно від важкості стану, оскільки в інфікованих новонароджених патологічні синдроми не є строго специфічними для конкретної вірусної інфекції або взагалі можуть бути відсутніми.

4. До терапії вагітним з герпесвірусними інфекціями з 16 тижня гестації доцільно призначати препарат 3 ПНЖК - епадол у дозі 1 г 4 рази на добу чотирьохтижневими циклами з перервою між ними в 4 тижні. Прийом препарату слід припиняти за 4 тижні до очікуваних пологів. З 28 тижня гестації бажане призначення рекомбінантного 2b інтерферону - віферону. Така комбінація препаратів значно зменшує ризик народження внутрішньоутробно інфікованих немовлят, а за рахунок сумісного позитивного впливу на фетоплацентарний комплекс покращує перебіг гестаційного процесу, пролонгує вагітність та сприяє народженню здорових дітей.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

У дисертації наведено нове вирішення наукової задачі, суть якої полягає в розробці діагностичних та прогностичних маркерів ураження ФПК при материнських герпесвірусних інфекціях за даними ультразвукових та морфологічних методів досліджень й обгрунтування доцільності використання в комплексній терапії препарату 3 поліненасичених жирних кислот епадолу. Ураження ФПК полягає, насамперед, у виражених змінах ворсинчастого хоріону з дисоційованим його розвитком та різкою редукцією судинного русла, тромбозами, крововиливами, порушеннями балансу колагенів, що пояснює виявлені ультразвукові ознаки, зокрема багато- чи маловоддя, несвоєчасні строки визрівання плаценти, її гіпо- або гіпертрофію, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, а також порушення ППК та ПК. Використання при ЦМВІ та ГІ у вагітних в терапії вітчизняного препарату 3 ПНЖК епадолу в комбінації з рекомбінантним інтерфероном приводить не тільки до покращення перебігу гестаційного процесу, стану ФПК, але й до зниження ступеню вірогідності народження інфікованих новонароджених.

Ключові слова: фетоплацентарний комплекс, герпесвірусні інфекції, ультразвукове дослідження, рекомбінантний інтерферон, 3 ПНЖК.

АННОТАЦИЯ

Коровай С.В. Состояние фетоплацентарного комплекса при цитомегаловирусной и герпетической инфекциях в динамике терапии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2004.

На основании проведенных исследований показано, что беременность у женщин с активными ЦМВИ и ГИ характеризуется осложненным течением, а состояние новорожденных - наличием одновременно нескольких патологических синдромов. Бессимптомная реактивация ЦМВИ и ГИ обусловливает риск внутриутробного инфицирования в 12,12% и 6,06% соответственно. Обнаружение много- и (или) маловодия, несвоевременных сроков созревания плаценты, ее гипо- или гипотрофии, кальциноза, кровоизлияний, изменений объема межворсинчатых пространств, повышения эхогенности хориальной пластинки, нарушений темпов плацентации, наличия задержки внутриутробного развития плода позволяют заподозрить герпесвирусную инфекцию у беременной женщины. Вместе с тем, каких-либо специфических ультразвуковых маркеров, присущих конкретной герпесвирусной инфекции, обнаружено не было. Проведение сопоставления лабораторных данных с результатами эхографического сканирования в динамике исследования позволяет более дифференцировано подходить к интерпретации полученных данных ультразвукового исследования фетоплацентарного комплекса. ЦМВИ и ГИ у беременных приводят к нарушению плодово-плацентарного кровотока у 45,45% и 39,39% женщин соответственно, при этом у 18,18% та 9,09% обследованных резкое повышение сосудистого сопротивления в АП сопровождается централизацией кровообращения у плода. Снижение ЦПК до значений единицы и менее свидетельствует о критической сосудистой плацентатной недостаточности и требует решения вопроса о дальнейшей акушерской тактике.

Состояние последа при ЦМВИ характеризуется выраженными изменениями ворсинчатого хориона с резкой редукцией сосудистого русла, десквамацией и некрозом эндотелиоцитов, кальцинозм, кровоизлияниями, при ГИ - диссоциированным развитием хориона, наличием значительного количества как материнского, так и плодового фибриноида, а также выраженными изменениями сосудистого русла ворсинчатого хориона. Различия в содержании коллагенов IV и V типов в базальной пластинке при ЦМВИ и ГИ отчасти объясняют факт преобладания многоводия при ЦМВИ и маловодия - при ГИ. Монотерапия рекомбинантным 2b интерфероном у беременных с ГИ имеет достаточный клинический эффект, что подтверждается лабораторными, ультразвуковыми и патоморфологическими данными, а также фактом предотвращения внутриутробного инфицирования плода и рождения значительного процента здоровых детей. При ЦМВИ виферон не предотвращает полностью риска внутриутробного инфицирования и оказывает меньшее влияние на фетоплацентарный комплекс, что подтверждается наличием достаточно выраженных изменений сосудистого русла плаценты, наличием кальциноза и кровоизлияний, что не может не сказываться на состоянии ППК и ПК.

Впервые примененный при материнских герпесвирусных инфекциях препарат 3 ПНЖК эпадол в комбинации с вифероном в значительной степени нивелирует повреждающее действие ЦМВ и ВПГ на фетоплацентарный комплекс, в результате чего наблюдается снижение риска прерывания беременности во ІІ триместре (в 1,3 раза у группе ЦМВИ, в 2,5 раза - у группе ГИ), угрозы преждевременных родов в ІІІ триместре (у 2,6 раза в каждой группе, p<0,05), а также частоты фетоплацентарной недостатночности, хронической гипоксии плода в сравнении с группами беременных, которым противовирусная терапия не проводилась. Беременность пролонгировалась на 11,12,8 дней (p<0,05) при ЦМВИ и на 6,82,1 дней (p<0,05) при ГИ. Все роды в группах виферон-эпадол были своевременными, а состояние новорожденных характеризовалось не только отсутствием врожденных ЦМВИ и ГИ, но и грубой соматической патологии.

Ключевые слова: фетоплацентарный комплекс, герпесвирусные инфекции, ультразвуковое исследование, рекомбинантный интерферон, 3 ПНЖК.

ABSTRACT

Korovai S.V. The state of fetoplacental complex at cytomegalovirus and herpetic infections in dynamic of therapy. Manuscript.

Thesis for a candidate's degree оf medical sciences in speciality 14.01.01 - obstetrics and gynecology. Kharkov State Medical University (Ministry of Health of Ukraine), Kharkov, 2004.

The thesis is devoted to a new decision of a scientific problem which consists in search of diagnostic and prognostic markers of fetoplacental complex state at maternal herpesvirus infections according to ultrasonic and morphological methods of investigation and substantiation of expediency of use in complex therapy of 3 polyunsaturated fatty acids preparation Epadol. The data concerning negative influence of CMVI and HI on current of pregnancy and the condition of newborns are resulted. The injury of a fetoplacental complex, first of all, consists in the expressed changes of a villiferous chorion with its dissociated development and a markedly reduction of a vascular channel, clottages, hemorrhages, infringement of collagens balance that explains the revealed ultrasound markers, in particular, much- or oligoamnios, delayed terms of maturing of a placenta, it hypo- or a hypertrophy, intrauterine growth retardation, and also fetal-placental and fetal blood flow disorders. Use at CMVI and HI at pregnant ukrainian preparation of 3 PUFA Epadol in a combination with recоmbinant interferon results not only to improvement of hestation process and state of fetoplacental complex, but also to downstroke of damaging herpesvirus influence on a fetoplacental complex with decrease of probability of infected newborns birth.

Key words: fetoplacental complex, herpesvirus infections, ultrasound research, recоmbinant interferon, 3 PUFA.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АП - артерія пуповини

ВПГ - вірус простого герпесу

ВШК - внутрішньошлуночковий крововилив

ГІ - герпетична інфекція

ЗВУР - затримка внутрішньоутробного розвитку

ІГУ - ішемічно-гіпоксичне ураження

ІФА - імуноферментний аналіз

ЛДП - лікворо-динамічні порушення

МВП - міжворсинчасті простори

ПК - плодовий кровоплин

ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція

ППК - плодово-плацентарний кровоплин

СМА - середньо-мозкова артерія

ФПК - фетоплацентарний комплекс

ЦМВ - цитомегаловірус

ЦМВІ - цитомегаловірусна інфекція

ЦПК - церебро-плацентарний коефіцієнт

IgG - імуноглобулін

3 ПНЖК - 3 поліненасичені жирні кислоти

Размещено на Allbest.ru