Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ

УДК 616-6.443-79.4

ЗНАЧЕННЯ ПРОГНОСТИЧНИХ ФАКТОРІВ В ОЦІНЦІ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ЛІМФОГРАНУЛЕМАТОЗ ІІІВ-IV CТАДІЙ

14.01.31-Гематологія та трансфузіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КОСІНОВА Вікторія Георгіївна

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Гайдукова Світлана Миколаївна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри гематології та трансфузіології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Глузман Даніїл Фішелевич Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім Р.Є. Кавецького НАН України, м.Київ, завідувач відділу імуноцитохімії

доктор медичних наук, професор Логінський Володимир Євстахович Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України, м.Львів, завідувач лабораторії імуноцитології та генетики пухлин крові

Провідна установа: Інститут онкології АМН України, м.Київ

Захист відбудеться “_16__”_червня 2004 р. о “_14.30__” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01 в Інституті гематології та трансфузіології АМН України (04060. м. Київ. вул. Берлинського.12)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту гематології та трансфузіології АМН України (04060. м. Київ. вул. Берлинського.12)

Автореферат розісланий “06”травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Коміссаренко В.Г.

АНОТАЦІЯ

Косінова В.Г. Значення прогностичних факторів в оцінці лікування хворих на лімфогранулематоз ІІІВ-IV стадій.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31- Гематологія та трансфузіологія.-Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2004.

В дисертації представлені клінічні, морфологічні та імунологічні особливості ЛГМ ІІІВ-IV стадій. Отримані дані свідчать про необхідність урахування низки прогностичних чинників при прогнозуванні перебігу та результатів лікування ЛГМ ІІІВ-IV стадій. Серед прогностичних чинників, що визначались у хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій, особлива увага надавалась показникам периферичної крові, біохімічним показникам, наявності антитіл до віруса Епштейна-Барр (EBV). На підставі виділеного комплексу прогностичних чинників визначено прогностичний індекс (ПІ) для встановлення сприятливих та несприятливих прогностичних груп. Для кожної з прогностичних груп рекомендована певна програма комбінованого лікування. Ключові слова: лімфогранулематоз, прогностичні чинники, прогностичний індекс, поліхіміотерапія.

АННОТАЦИЯ

Косинова В.Г. Значение прогностических факторов в оценке эффективности лечения больных лимфогранулематозом IIIB-IV стадий.- Рукопись. лімфогранулематоз біохімічний вірус епштейн

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.31 - Гематология и трансфузиология.-Институт гематологии и трансфузиологии АМН Украины, Киев, 2004.

В диссертации представлены клинические, морфологические и иммунологические особенности течения лимфогранулематоза (ЛГМ) IIIB-IV стадий. На основе полученных данных выделен ряд прогностических факторов, которые необходимо учитывать при прогнозировании течения и результатов лечения ЛГМ IIIB-IV стадий.

На основе полученных при обследовании 96 пациентов данных к неблагоприятным прогностическим факторам течения ЛГМ IIIB-IV стадий были отнесены: возраст свыше 45 лет (p< 0,01), IV стадия (p<0,01), количество зон вовлечения (p>0,05), размеры опухолевых масс более 5 см (p>0,05), смешанно-клеточный гистологический вариант и гистологический вариант лимфоидного истощения (p<0,05), количество лейкоцитов периферической крови более 15,00х10⁹/л (р>0,05), абсолютное количество лимфоцитов менее 1,00х10⁹/л (p>0,05), СОЭ больше 30 мм/час (р < 0,05), уровень фибриногена выше 6,00 г/л (р<0,01), уровень щелочной фосфатазы более 3,00 ммоль/ час^.л, уровень сывороточного альбумина менее 50,00 г/л (р<0,01), наличие антител к вирусу Эпштейна-Барр (p<0,001).

На основании выделенного комплекса прогностических факторов все пациенты были разделены на три прогностических группы. В зависимости от количества неблагоприятных прогностических факторов был установлен прогностический индекс (ПИ) с целью определения пациента в ту или иную прогностическую группу. Введение понятия ПИ было целесообразным, поскольку наличие только одного прогностического фактора не всегда даёт представление о степени тяжести течения ЛГМ и, соответственно, не позволяет выбрать адекватные схемы лечения и оценить его эффективность. Для каждой из прогностических групп, в зависимости от прогностического индекса, была рекомендована определённая программа комбинированной терапии. На основании полученных данных были сделаны выводы о необходимости коррекции имунных нарушений у пациентов с инициальной и приобретенной в результате лечения лимфопенией, у пациентов, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр на момент установления диагноза ЛГМ IIIB-IV стадий. При ПИ меньше 4 (ПИ 0-3) рекомендовано проведение терапии по стандартным химиотерапевтическим протоколам с последующей лучевой терапией по стандартной программе. Доказано, что при ПИ выше 4 лечение больных ЛГМ ІІІВ-IV стадий необходимо начинать с проведения лечения по схемам полихимиотерапии “второй линии” или с проведения “salvage”- терапии (терапии усиления). При проведении статистического анализа с использованием критериев сравнения ч² , Гехана-Вилкоксона и F-критерием Кокса установлено, что показатели специфической выживаемости (DSS) достоверно (p<0,05) различаются у пациентов I и II прогностических групп, I и III прогностических групп (р<0,001), II и III прогностических групп (p<0,001). 5-летняя специфическая выживаемость достоверно (р<0,001) зависит от показателя прогноза при значении критерия ч² 48,3.

Ключевые слова: лимфогранулематоз, прогностические факторы, прогностический индекс, полихимиотерапия.

SUMMARY

Kosinova V.G. Significance prognostic factors for value effect of treatment patients with Hodgkin`s disease IIIB-IV stages - Manuscript.

The dissertation on reception of a scientific degree of the candidate of medical sciences behind a speciality 14.01.31- Hematology and Transfusiology.- Institute of Hematology and Transfusiology, of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiyv, 2004.

Clinical, morphological, immune features of advanced Hodgkin`sdisease ( stages IIIB-IV) was submitted in the dissertation to work. The prognostic value of some prognostic factors of clinical relevans and treatment outcome of advanced Hodgkin`s disease are presented. Among identified prognostic factors to evaluate some parameters of peripheral blood, biochemical parameters, presence antibodies to Epstein-Barr virus (EBV). Different risk groups were distinguished using identified prognostic factors and prognostic index (PI). According prognostic groups spesific programm of combined therapy was recommended.

Key words: Hodgkin`s disease, prognostic factors, prognostic index, polychemotherapy.

Актуальність теми. Незважаючи на певні успіхи в лікуванні ЛГМ за останні роки, ця проблема залишається не вирішеною. Актуальними є питання вивчення особливостей перебігу, прогнозування та лікування генералізованих стадій ЛГМ. Сучасні клінічні дослідження підтверджують залежність перебігу ЛГМ, ефективності терапії та показників виживання хворих від прогностичних чинників (Вермель А.Е. и соавт., 1997; Comelli M et al. 1994; Faquet GB et al. 1995; Garcia R et al.1993;Gobbi PG et al.1985; Lee SM et al.,1997; Levis A et al., 2002; Mac Lennan KA et al., 1989; Somers R et al., 1994, von Wasielewski R et al., 2000). Важливою вважається стадія процесу, і більшість авторів пропонують виділення лише двох прогностичних груп хворих - із стадіями І-ІІІА та із стадіями ІІІВ-IV (Шпарик Я.В.,1998,1999; Rosenberg SA.,1996). За даними цих авторів нові режими лікування з урахуванням прогностичних чинників дають можливість досягти повного вилікування у 96% хворих першої групи, тоді як у другій прогностичній групі вилікування можливе у 80% пацієнтів. Але наведені дані переважно базуються на поодиноких та фрагментарних дослідженнях, а лікування хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій проводиться без урахування комплексу прогностичних чинників. Доцільним є виділити серед великої кількості запропонованих різними авторами прогностичних чинників комплекс найбільш значимих. Крім того, нагальною є проблема випробування хіміотерапевтичних режимів новітньої генерації, створених на основі “гібридних “ комбінацій цитостатиків, для лікування генералізованих стадій ЛГМ з урахуванням прогностичних критеріїв (Шпарик Я.В.,1997). Тому є актуальним визначення особливостей перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій та виділення комплексу прогностичних чинників та прогностичного індексу для вирішення тактики лікування хворих.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідної роботи (НДР) Київської медичної академії післядипломної освіти ім П.Л.Шупика і є фрагментом НДР “Вивчення особливостей перебігу, клініко-гематологічних рис та фенотипу субстратних клітин у пацієнтів із лімфо- та мієлопроліферативними захворюваннями” (№ державної реєстрації 0193И040741. Шифр теми БК 36.6). Дисертант є співвиконавцем даної НДР.

Мета роботи. На підставі вивчення клініко-гематологічних особливостей перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій визначити комплекс прогностичних чинників, від яких залежить перебіг захворювання, та оцінити ефективність лікування хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Основні задачі дослідження:

1. Вивчити клініко-гематологічні, морфологічні особливості перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій та визначити прогностичні чинники.

2. Встановити значення ініціальної та набутої лімфопенії в прогнозуванні перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

3. Виявити значення наявності антитіл до віруса Епштейна-Барр у прогнозуванні перебігу ЛГМ ІІІВ-IV cтадій.

4. Визначити комплекс достовірно несприятливих прогностичних чинників перебігу ЛГМ у хворих ІІІВ-ІV стадій.

5. Встановити прогностичний індекс для визначення груп хворих із сприятливим і несприятливим прогнозом.

6. Встановити залежність 5-річного специфічного виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій від наявності достовірно несприятливих прогностичних чинників.

Об`єкт дослідження - хворі на ЛГМ ІІІВ-ІV стадії, які лікувались в гематологічному відділенні Київського обласного онкологічного диспансеру.

Предмет дослідження - клініко-гематологічні та морфологічні особливості перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, морфологічне дослідження мазків периферичної крові та кісткового мозку, фарбованих за Паппенгеймом; гістологічне дослідження трепанобіоптатів здухвинних кісток; імуноферментне визначення наявності антитіл до віруса Епштейна-Барр. Проведено статистичний аналіз отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано комплекс достовірних прогностичних чинників, до якого, окрім загальновизначених, було віднесено рівень лімфопенії, кількість сироваткової лужної фосфатази, сироваткового альбуміну, наявність антитіл до віруса Епштейна-Барр.

Встановлена залежність прогностичного індексу від кількості достовірно несприятливих прогностичних чинників.

Вперше сформовані прогностичні групи хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій на основі запропонованого прогностичного індексу.

Встановлено, що тяжкість перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій залежить від рівня як ініціальної лімфопенії, так і тої, що виникла внаслідок лікування.

Встановлено негативний вплив попереднього інфікування вірусом Епштейна-Барра хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій на перебіг захворювання та результати лікування.

Встановлено позитивний вплив комбінованої терапії, підібраної з урахуванням комплексу прогностичних факторів та значення прогностичного індексу, на підвищення ефективності лікування та 5-річного специфічного виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-ІV стадій.

Практичне значення отриманих результатів. Визначений комплекс прогностичних чинників дозволяє прогнозувати перебіг ЛГМ ІІІВ-IV стадій та сприятиме оптимізації тактики лікування хворих. Матеріали досліджень впроваджено в практичну діяльність гематологічного відділення Київського обласного онкологічного диспансеру (КООД), в педагогічний процес на циклах спеціалізації з гематології та трансфузіології, на передатестаційних циклах з гематології та трансфузіології, а також на циклах тематичного удосконалення на кафедрі гематології та трансфузіології Київської медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною науковою роботою автора. Особистий внесок полягає в проведеному аналізі актуальності і ступеня вивчення теми роботи, виборі та опрацюванні методик дослідження. Автором особисто проведено клінічне обстеження хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій, виконані стернальні пункції та трепанобіопсії здухвинної кістки, вивчено морфологічні особливості клітин периферичної крові та кісткового мозку, проведено підготовку проб крові до імуноферментного дослідження. Проведено лікування хворих за хіміотерапевтичними протоколами. Результати дослідження статистично оброблені. Зроблено теоретичне узагальнення отриманих результатів. Виявлені закономірності, що сформульовано у висновках.

Гістологічні дослідження виконані на кафедрі патологічної анатомії Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика (доц. Шатрова К.М, Дейнека С.В.) та в патогістологічній лабораторії Київського обласного онкологічного диспансеру (зав. Марченко М.В.).

Імуноферментні дослідження для виявлення антитіл до віруса Епштейн-Барр проводились на базі імунологічної лабораторії Київської обласної клінічної лікарні (зав. лабораторією Продусевич Л.В.).

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень були представлені на ХХ ювілейній конференції молодих вчених КМАПО МОЗ України (Київ, 5 листопада 1997 р), на науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців “Сучасні проблеми гематології та трансфузіології” (Київ, 30-31 березня 1998 р), на конференції “Актуальні проблеми експериментальної медицини” (Київ,9-10 квітня 1998 р), на науково-практичній конференції “Актуальні питання клінічної гематології та трансфузіології в клініці внутрішніх хвороб” (Київ, 1-3 червня 1999 р), на 2-му з'їзді онкологів країн СНД “Онкологія - 2000” (Київ, 23-26 травня 2000 р), на науково-практичній конференції “Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии” (Санкт-Петербург, 6-8 июня 2000 г), на першій школі-семінарі з гематології та трансфузіології (Київ, 16-17 травня 2002 р).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць, 2 - у наукових журналах, 4 - у збірниках наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика МОЗ України, 4 - у збірниках матеріалів конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 156 сторінках тексту, вона складається з вступу, трьох розділів, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури, який включає 239 джерел, в тому числі 39 кирилицею та 200 латиницею. Роботу ілюстровано 18 таблицями, 16 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. У розділі висвітлені дані про вплив прогностичних чинників на перебіг ЛГМ та на результати лікування хворих на ЛГМ. Представлена роль прогностичних чинників, що характеризують особливості організму хворого, особливості пухлинного росту, біологічну активність пухлинного процесу, морфологічні та імунологічні риси перебігу ЛГМ. Аналіз наведених літературних даних показав, що, переважно, увага надається прогностичним чинникам при прогнозуванні перебігу ЛГМ І-ІІІА стадій, а лікування хворих з ІІІВ-IV стадіями ЛГМ проводиться, як правило, без урахування прогностичних критеріїв. Виявлено, що при прогнозуванні перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій не враховувались такі чинники, як ініціальна лімфопенія, наявність антитіл до віруса Епштейна-Барр (EBV).

Матеріали і методи досліджень. Було обстежено 96 хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій, які лікувались в гематологічному відділенні Київського обласного онкологічного диспансеру.

Діагноз ЛГМ в усіх випадках було встановлено на підставі гістологічного дослідження видалених при ексцизійній біопсії лімфатичних вузлів. Підрахунок формених елементів гемопоезу проводили в мазках периферичної крові та мазках пунктатів кісткового мозку, фарбованих за Паппенгеймом. Кістковомозкове кровотворення та наявність клітин Березовського-Штернберга оцінювали в пунктатах із здухвинної кістки та трепанобіоптатах. Під час роботи вивчались наступні параметри перебігу ЛГМ: стать та вік хворих, стадія захворювання, кількість зон ураження, розміри пухлинних мас, гістологічний варіант ЛГМ, кількість лейкоцитів периферичної крові, рівень гемоглобіну, кількість тромбоцитів периферичної крові, абсолютна кількість лімфоцитів периферичної крові, рівень швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), рівень фібріногену сироватки крові, рівень лужної фосфатази сироватки крові, кількість сироваткового альбуміну. Для виявлення наявності антитіл до віруса Епштейна-Барр (EBV) використовувався імуноферментний тест NOVUM Epstein-Barr Virus (VCA) IgG ELISA - для якісного та напівкількісного визначення антитіл класу імуноглобулінів G (Ig G) до антигену вірусної оболонки (viral capsid antigen -VCA) EBV у сироватці людини (виробництва фірми NOVUM DIAGNOSTICA GMBH, Німеччина). Результати обстеження представлені в одиницях NOVUM DIAGNOSTICS (NU). Негативний результат-<9NU. Позитивний результат - >11NU.

В залежності від певної кількості прогностичних чинників хворі були поділені на прогностичні групи. Було встановлено прогностичний індекс (ПІ), що вказує на необхідність віднесення хворого до тієї чи іншої прогностичної групи. Значення прогностичного індексу відповідає кількості достовірно (за всіма критеріями достовірності) несприятливих чинників у кожного окремого хворого, що дає можливість віднести його до тієї чи іншої прогностичної групи. Таким чином, 1 достовірно несприятливий прогностичний чинник відповідає ПІ 1, 2 прогностично несприятливих чинника - ПІ 2 і так далі.

Аналіз 5-річного специфічного виживання (DSS) в групах, що обстежувались, проводився моментним методом, або методом Kaplan-Meier (1958) з використанням програми статистичної обробки “Statistica 5.5”. Для порівняння показників виживання в групах застосовувались два найбільш розповсюджених непараметричних критерія оцінки виживання за Kaplan-Meier: критерій Гехана-Вілкоксона та F-критерій Кокса. Для компенсації впливу дискретності при малій кількості спостережень використовували поправку Йєтса, що покращує точність критерія ч² , який є основним критерієм визначення залежностей між якісними характеристиками.

Результати досліджень, їх аналіз та узагальнення. До групи обстежених було віднесено хворих, які лікувались з приводу ЛГМ ІІІВ-IV стадій в гематологічному відділенні Київського обласного онкологічного диспансеру. Кількість пацієнтів складала 96. Співвідношення між чоловіками та жінками дорівнювало 1,09 (50 чоловіків та 46 жінок). Серед 46 жінок достовірно (р<0,001) більша кількість (80,4%) отримали довгострокову ремісію, а менша кількість (19,6%) - не отримали ремісії. Серед 50 чоловіків також достовірно (р<0,01) більша кількість (68,0%) вийшли в ремісію, а 32,0% - ремісії не отримали. Достовірної різниці за критерієм ч² в показниках виживання чоловіків та жінок не було отримано (р>0,05). За критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса також достовірно не було встановлено зв`язку статевої належності з виживанням хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Середній вік хворих складав 37,7±1,6 років. За віком та стадією ЛГМ хворі розподілилися наступним чином.

При порівнянні показників виживання у хворих молодше 45 років та старше 45 років була отримана достовірна (р<0,01) різниця за критерієм ч² , що складав 6,77. При порівнянні показників виживання у хворих молодше та старше 45 років за критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса також була отримана достовірна різниця (р<0,01), що дозволило вважати вік старше 45 років достовірно несприятливим за всіма критеріями достовірності прогностичним чинником у перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Усі хворі за стадіями були розділені наступним чином: у 46 пацієнтів була встановлена ІІІВ стадія ЛГМ, а у 50 - IV стадія ЛГМ. Серед пацієнтів з ІІІВ стадією ремісія була отримана у 41 (89,1%) хворого, 5 (10,9%) пацієнтів не отримали ремісії, що було достовірно (р<0,001) менше. У хворих з IV стадією ЛГМ в 30 (60%) випадках була досягнута ремісія, а 20 (40%) хворих ремісії не отримали, що достовірно не відрізнялося (р>0,05) від кількості пацієнтів, які одужали. При порівнянні показників виживання пацієнтів з ІІІВ стадією та пацієнтів з IV стадією за критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса була отримана достовірна (р<0,001) різниця також, як і за критерієм ч² (p<0,01). Таким чином, IV стадія ЛГМ була віднесена до достовірних за всіма критеріями достовірності несприятливих чинників перебігу ЛГМ.

Серед хворих у 76 було виявлено три або менше зон залучення в патологічний процес. Достовірно (р<0,001) більша кількість з них (77,6%) отримали повну ремісію, а 17 (22,4%) не досягли ремісії. Серед 20 пацієнтів з трьома та більше зонами залучення 12 (60%) отримали стійку ремісію, а 8 (40%) хворих не отримали ремісії, що достовірно не відрізнялось від кількості тих, що одужали (р>0,05). За критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса, а також за критерієм ч², не було встановлено достовірної різниці (р>0,05) в показниках виживання між хворими з трьома або менше зонами залучення та хворими з трьома та більше зонами ураження, що дозволило не відносити кількість зон патологічного ураження до прогностичних чинників перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Серед пацієнтів з ЛГМ ІІІВ-IV стадій, у 50 відмічалась наявність конгломератів лімфатичних вузлів розміром більше 5 см в діаметрі. З них достовірно (р<0,001) більша кількість (82%) хворих отримала стійку ремісію, а 18% не отримали ремісії. З 46 пацієнтів з розмірами залучених лімфатичних вузлів менше 5 см в діаметрі достовірно (р<0,05) більша кількість (65,2%) отримали ремісію, 16 (34,8%) хворих ремісії не отримали. При порівнянні показників виживання у хворих з розмірами пухлинних мас менше та більше 5 см в діаметрі за критеріями Гехана-Вілкоксона (2,33) та F-Кокса (2,22) була встановлена достовірна (р<0,05) різниця, а за критерієм ч² достовірної різниці встановлено не було (р>0,05). Таким чином, розміри пухлинних мас більше 5 см були віднесені до прогностично несприятливих чинників перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій лише за двома критеріями достовірності.

За гістологічними варіантами всі пацієнти розділилися наступним чином. У 18 хворих було встановлено варіант лімфоїдного переважання (ЛП), у 36 - нодулярний склероз (НС), змішанноклітинний (ЗК) варіант - у 32 пацієнтів, варіант лімфоїдного виснаження (ЛВ) - у 10 хворих. При порівнянні показників виживання за критерієм ч² хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій при кожному з гістологічних варіантів не було отримано достовірної різниці. При аналізі показників виживання за критерієм ч² в групі хворих з більш сприятливими гістологічними варіантами (ЛП та НС) та показників виживання у хворих з прогностично несприятливими гістологічними варіантами (ЗК та ЛВ) було отримане достовірне (р<0,05) підвищення показників виживання при більш сприятливих гістологічних варіантах. Серед 54 хворих з гістологічними варіантами ЛП та НС достовірно (р<0,001) більша кількість (83,4%) отримали ремісію, а 16,6% - ремісії не отримали. Серед 42 пацієнтів з гістологічними варіантами ЗК та ЛВ не було встановлено достовірної різниці (р>0,05) між кількістю тих, що отримали ремісію (59,5%) та тих хворих, які ремісії не досягли (40,5%). Також при порівнянні показників виживання хворих при гістологічних варіантах ЛП та ЛВ (як найбільш та найменш сприятливих в прогностичному відношенні) за критерієм Гехана-Вілкоксона (2,31) була отримана достовірна різниця (р<0,05). При порівнянні показників виживання за критерієм F-Кокса (2,81) достовірна різниця (р<0,01) була отримана у хворих з гістологічними варіантами ЛП та ЛВ, а також у хворих з варіантами ЗК та НС, як більш та менш прогностично сприятливих. Це дозволило віднести гістологічний варіант до достовірних за всіма критеріями достовірності прогностичних чинників перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій .

Таким чином, гістологічні варіанти ЛП та НС були віднесені до прогностично сприятливих чинників перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій, а гістологічні варіанти ЗК та ЛВ - до несприятливих чинників прогнозу перебігу та показників виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Середній рівень всіх показників периферичної крові, що вивчалися, представлений у таблиці.

Таблиця 1. Середні значення показників периферичної крові у хворих на ЛГМ ІІІВ- IV стадій

Середня кількість лейкоцитів у всіх обстежених хворих складала 7,95±0,53х10⁹/л. За прогностично сприятливий був прийнятий рівень лейкоцитів менше 9,00х10⁹/л. Всього ремісію отримали 71 (74%) пацієнт, середня кількість лейкоцитів у яких дорівнювала 6,69±0,50х10⁹/л. У 25 (26%) хворих, які не отримали ремісії, середній рівень лейкоцитів складав 11,51±1,23х10⁹/л, що достовірно (р<0,001) відрізнялось від цього показника у хворих, що досягли ремісії. Серед обстежених у 70 пацієнтів рівень лейкоцитів дорівнював або був нижче 9,00х10⁹/л. Із них у 56 (80%) була досягнута стійка ремісія, а достовірно (р<0,001) менша кількість хворих -14 (20%)- ремісії не отримали. У 26 пацієнтів рівень лейкоцитів перевищував 9,00х10⁹/л. Серед них 15 (57,7%) хворих отримали ремісію, а 11 хворих (42,3%) ремісії не отримали (р>0,05). При порівнянні показників виживання за критеріями Гехана-Вілкоксона (р<0,01) та F-Кокса (р<0,5) вони були достовірно вищі у хворих з рівнем лейкоцитів менше 9,00х10⁹/л. За критерієм ч² достовірної різниці в показниках виживання хворих з рівнем лейкоцитів менше та більше 9,00х10⁹/л встановлено не було. Таким чином, кількість лейкоцитів периферичної крові у хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій можна віднести до прогностичних факторів, достовірних лише за двома критеріями достовірності.

Середня кількість лімфоцитів у всіх обстежених хворих складала 0,91±0,07х10⁹/л. Абсолютна кількість лімфоцитів, що була прийнята за прогностично сприятливу у хворих з ІІІВ-IV стадіями ЛГМ, складала 1,00х10⁹/л. У 71 (74%) пацієнта, які отримали ремісію, середня кількість лімфоцитів дорівнювала 1,1±0,07х10⁹/л, а у 25 (26%) хворих, що не досягли ремісії - 0,39±0,08х10⁹/л, що достовірно відрізнялось (р<0,001) від рівня лімфоцитів у тих хворих, які отримали ремісію. У 62 хворих кількість лімфоцитів була менше 1,00х10⁹/л. Достовірно більша (р<0,01) кількість (67,7%) з них отримали стійку ремісію, а 20 (32,3%) не отримали ремісії. Кількість пацієнтів з рівнем лімфоцитів 1,00х10⁹/л та вище складала 34, з них у 29 (85,3%) була досягнута ремісія, що було достовірно (р<0,001) більше, ніж 14,7% хворих, які не отримали ремісії. При порівнянні показників виживання хворих з нормальним та зниженим рівнем лімфоцитів за критерієм ч² не було отримано достовірної різниці (р>0,05). При порівнянні показників виживання за критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса була отримана достовірна різниця (р<0,05). Таким чином, зниження абсолютної кількості лімфоцитів периферичної крові менше 1,00х10⁹/л у хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій було віднесено до прогностичних чинників, що впливали на специфічне виживання лише за двома критеріями достовірності.

Наступний фактор прогнозування перебігу ЛГМ ІІІВ-IVстадій, це рівень ШОЕ. Як видно з представленої таблиці, середній рівень ШОЕ у всіх обстежених хворих складав 31,3±1,8 мм/год. У 71 (74%) пацієнта, які отримали ремісію, середній показник ШОЕ дорівнював 28,3±1,9 мм/год, а у 25 (26%) хворих, які ремісії не отримали - 39,6±3,5 мм/год, що достовірно (р<0,01) відрізнялось від попереднього показника. За прогностично сприятливий був прийнятий рівень ШОЕ 30 мм/год та нижче. Кількість хворих з таким показником складала 52. З них достовірно (р<0,001) більша кількість (84,6%) отримала ремісію, а 8 хворих (15,4%) ремісії не отримали. Рівень ШОЕ більше 30 мм/год був встановлений у 44 пацієнтів. З них 27 (61,4%) хворих отримали стійку ремісію, 17 (38,6%) не отримали ремісії, що достовірно не відрізнялось від кількості тих, які досягли ремісії (р>0,05). При аналізі показників специфічного виживання за критерієм ч² у хворих з нормальним та підвищеним рівнем ШОЕ була отримана достовірна різниця (р<0,05), також як і за критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса (р<0,05 та р<0,01 відповідно). Ці дані дозволили вважати підвищення ШОЕ більше 30 мм/год достовірно несприятливим за всіма критеріями достовірності чинником перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Середній рівень біохімічних показників, що досліджувались у хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій, представлений у наступній таблиці (таб.2).

Таблиця 2. Середні значення фібріногену, лужної фосфатази та сироваткового альбуміну у хворих з ІІІВ-IV стадіям ЛГМ

Середня кількість фібріногену у всіх пацієнтів дорівнювала 5,26±0,22 г/л. Між показниками фібріногену у хворих, які отримали ремісію, та хворих, які не отримали ремісії, була встановлена достовірна (р<0,05) різниця - 5,00±0,26 г/л та 6,00±0,41 г/л відповідно. Рівень фібріногену, що був прийнятий за прогностично сприятливий, складав не більше 6,00 г/л. Кількість пацієнтів із сприятливим рівнем фібріногену складала 62. Із них у достовірної (р<0,001) більшості хворих (83,9%) була отримана стійка ремісія, а 10 (16,1%) хворих ремісії не отримали. У 34 хворих рівень фібріногену перевищував 6,00 г/л. У 19 з них (55,9%) була отримана повна ремісія, а 15 (44,1%) хворих ремісії не отримали, що достовірно не відрізнялось від кількості тих, які досягли ремісії (р>0,05). При порівнянні показників 5-річного специфічного виживання хворих з нормальним та підвищенним рівнем фібріногену за критерієм ч² була отримана достовірна різниця (р<0,01) також як і за критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса (р<0,01). Це дозволило віднести рівень фібріногену до достовірних за всіма критеріями достовірності прогностичних чинників перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Середній рівень сироваткової лужної фосфатази (ЛФ) у всіх обстежених пацієнтів дорівнював 2,34±0,07 ммоль/год^.л. Була отримана достовірна (р< 0,001) різниця між показниками ЛФ у хворих, що одужали, та хворих, що не отримали ремісії, - 2,17±0,07 ммоль/год^.л та 2,84±0,13 ммоль/год^.л відповідно. Рівень ЛФ 3,00 ммоль/год^.л або нижче був прийнятий за прогностично сприятливий для перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій. Кількість хворих із сприятливим рівнем ЛФ серед всіх обстежених складала 79. Рівень ЛФ вище 3,00 ммоль/год^.л був виявлений у 17 пацієнтів з ІІІВ-IV стадіями ЛГМ. При порівнянні показників специфічного виживання за критерієм ч² у пацієнтів із сприятливим та несприятливим рівнями ЛФ не отримано достовірної різниці (р>0,05). При порівнянні за критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса були отримані достовірно (р<0,01) вищі показники виживання у хворих з рівнем ЛФ нижче 3,00 ммоль/год^.л. Таким чином, рівень сироваткової ЛФ було віднесено до прогностичних чинників, що впливають на перебіг ЛГМ ІІІВ-IV стадій лише за двома критеріями достовірності.

Середній рівень сироваткового альбуміну у всієї групи обстежених з ЛГМ ІІІВ-IV стадій складав 48,1±0,52 г/л. У пацієнтів, які отримали ремісію (74%) цей показник дорівнював 49,5±0,37 г/л, що достовірно (р<0,001) відрізнялося від середньої кількості альбуміну у хворих, які не отримали ремісії (44,1±1,42 г/л). За прогностично сприятливий було прийнято рівень сироваткового альбуміну не нижче 50,00 г/л. Хворих з таким рівнем сироваткового альбуміну було 44, з них 39 (88,6%) отримали стійку ремісію, а 5 (11,4%) не отримали ремісії. Кількість пацієнтів з середнім рівнем сироваткового альбуміну нижче 50,00 г/л складала 52, з яких 32 (61,5%) отримали ремісію, а достовірно (р<0,05) менша кількість (38,5%) ремісії не отримали. При порівнянні показників виживання за критерієм ч² хворих з нормальним та зниженим рівнем сироваткового альбуміну була отримана достовірна різниця (р<0,01), також як і за критеріями Гехана-Вілкоксона та F-Кокса (р<0,01). Таким чином, доведено, що зниження кількості сироваткового альбуміну достовірно (за всіма критеріями достовірності) негативно впливає на специфічне виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

Всі хворі з ІІІВ-IV стадіями ЛГМ були обстежені на наявність антитіл до EBV. За результатами обстеження пацієнти розділилися наступним чином. У 66 хворих кількість антитіл не перевищувала 9 NU, що вважалося негативним результатом. Серед них достовірно (р<0,001) більша кількість (86,4%) хворих отримала стійку ремісію, а 9 (13,6%) хворих ремісії не отримали. У 30 пацієнтів було виявлено підвищення рівня антитіл більше 11 NU. Серед них 14 (46,7%) вийшли в ремісію, а 16 (53,3%) пацієнтів ремісії не отримали, що достовірно не відрізнялось від кількості пацієнтів, які одужали (р>0,05). При порівнянні показників виживання за критерієм ч² у хворих з підвищеним рівнем антитіл та у хворих без ознак інфікування була отримана достовірна різниця (р<0,001). При порівнянні за критеріями Гехана - Вілкоксона, що дорівнював 3,97, та F-Кокса, що складав 5,16, показники виживання хворих з відсутністю антитіл до EBV та хворих, що були інфіковані, також достовірно (р<0,001) відрізнялись. Це підтвердило, що наявність антитіл до EBV є достовірно (за всіма критеріями достовірності) несприятливим прогностичним чинником перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

На підставі отриманих даних були виділені прогностичні групи хворих з урахуванням всього комплексу прогностично несприятливих чинників та прогностичного індексу (ПІ), що відображав кількість достовірних за всіма критеріями достовірності несприятливих прогностичних факторів. Враховуючи отримані показники, вважалось доцільним застосування у хворих з ІІІВ-IV стадіями ЛГМ, які мали ПІ 0-3, стандартних схем поліхіміотерапії у вигляді 4 курсів “CVPP/ABVD” на тлі супроводжувальної терапії з наступним опроміненням. Альтернативною схемою лікування таких пацієнтів може бути застосування від 8 до 12 циклів ПХТ “МОРР” або лише 8 курсів “ABVD”, що дозволяє запобігти токсичних ефектів алкілуючих агентів (мієлосупресії, стерилізації та лейкогенезу) та отримати такі ж самі показники виживання, як і при застосуванні протоколу “CVPP/ABVD”. Таким чином, було встановлено, що при ПІ 0-3, найбільш оптимальними схемами лікування хворих з ІІІВ-IV стадіями ЛГМ були протоколи ПХТ за схемами 4 курси “CVPP/ABVD”, або 8 курсів “МОРР” чи “ABVD”.

До ІІ прогностичної групи увійшло 38 хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій, у яких було виявлено від 4 до 6 достовірних чинників несприятливого прогнозу (ПІ 4-6). Було встановлено, що найбільш сприятливий перебіг ЛГМ ІІІВ-IV стадій спостерігався у хворих, кількість несприятливих прогностичних чинників у яких не перевищувала 4 (ПІ4). Хворі, які мали 5 або 6 несприятливих прогностичних чинників (ПІ5, ПІ6), характеризувались більш тяжким перебігом захворювання. 13 (34,2%) пацієнтам з ПІ 4, які отримали ремісію, проводилось від 6 до 8 циклів ПХТ за схемою “CVPP/ABVD”. 5 (13,2%) хворим з ПІ 5 було проведено лікування за схемою 4 курси “CVPP/ABV/IMEP”, з них 4 (10,6%) пацієнта отримали стійку ремісію, 1 (2,7%) хворий помер на тлі фатального перебігу супутньої інфекції. Іншим 20 (52,7%) хворим ІІ прогностичної групи, які мали ПІ 6, було проведене лікування за протоколом: 8 курсів “ВЕАСОРР” або 4 курси “CEDV”. Серед цих пацієнтів, які відрізнялись найбільш тяжким перебігом ЛГМ в даній прогностичній групі, 14 (36,9%) отримали стійку ремісію, а 6 (15,8%) померло внаслідок розвитку ускладнень інфекційного характеру, генералізації герпетичної вірусної інфекції на тлі інфікування EBV, появи симптомів печінкової та ниркової недостатності, явищ дихальної та серцево-судинної недостатності. Необхідною умовою лікування хворих з ПІ 4-6 було проведення променевої терапії на залучені зони після закінчення хіміотерапевтичного протоколу. Встановлено, що наявність у хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій більше 4 несприятливих прогностичних чинників (ПІ>4) потребує проведення лікування з використанням схем ПХТ “другої лінії” на самому початку лікування. При порівнянні показників специфічного виживання у хворих ІІ та ІІІ прогностичних груп за критеріями Гехана-Вілкоксона (4,48) та F-Кокса (6,48), була отримана достовірна (р<0,001) різниця.

До ІІІ прогностичної групи було віднесено 32 хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій, у яких було виявлено 7 достовірних чинників несприятливого прогнозу (ПІ7). Хворі в даній прогностичній групі характеризувались найбільш тяжким перебігом захворювання, в зв`язку з чим на самому початку лікування для них були обрані схеми інтенсивного лікування, так звана “salvage” терапія, або терапія посилення. 4 (12,5%) з них проводилось лікування у вигляді 4 курсів “IMEP/ABVD”; 4 (12,5%) хворих отримали курс лікування за схемою - 4 курси “Dexa-BEAM”; 15 (9,4%) хворих - 4 курси “CEDV”; 6 (18,8%) пацієнтів - 8 циклів “ВЕАСОРР”; 3 (46,88%) хворим проводилось лікування за протоколом “Stanford V". Після закінчення хіміотерапевтичного лікування всім хворим проводилась променева терапія за радикальною програмою в режимі стандартного фракціонування. Тривалість специфічного виживання хворих І групи за критеріями Гехана-Вілкоксона (2,17) та F-Кокса (5,71) достовірно (р<0,05) відрізнялась від показників виживання в ІІ прогностичній групі. При порівнянні показників виживання у хворих І та ІІІ прогностичних груп за критерієм Гехана-Вілкоксона (5,09) також як і за критерієм F-Кокса (35,29) була отримана достовірна різниця (р<0,001). Достовірна різниця (р<0,001) також була отримана між показниками специфічного виживання у хворих ІІ та ІІІ прогностичних груп за критеріями Гехана-Вілкоксона (4,48) та F-Кокса (6,48).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі запропоновано нове вирішення наукової задачі, яка полягає у визначенні особливостей перебігу ЛГМ ІІІВ-IV стадій та виділенні комплексу прогностичних чинників та прогностичного індексу для вирішення тактики лікування хворих.

Вперше із всієї кількості вивчених прогностичних чинників виділені ті, що за всіма критеріями достовірності (Гехана-Вілкоксона, F-критерієм Кокса та критерієм чІ) впливали на специфічне виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій: вік хворих, стадія захворювання, гістологічний варіант, рівень ШОЕ, рівень фібріногену, кількість сироваткового альбуміну, наявність антитіл до віруса Епштейна-Барр.

До прогностичних чинників, що впливали на специфічне виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій за двома критеріями достовірності (Гехана-Вілкоксона та F-критерієм Кокса), віднесені наступні: розмір пухлинних мас, кількість лейкоцитів периферичної крові, абсолютна кількість лімфоцитів периферичної крові та рівень сироваткової лужної фосфатази. Стать хворих та кількість зон ураження ні за жодним з критеріїв достовірності не впливали на специфічне виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій.

З урахуванням прогностичних критеріїв виділені прогностичні групи хворих на ЛГМ ІІІВ-ІV стадій, що дало можливість проведення специфічного комбінованого лікування.

Визначено прогностичний індекс для виділення груп хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій із сприятливим і несприятливим прогнозом. Хворі з ПІ 0-3 віднесені до групи із сприятливим прогнозом, яким доцільно проводити стандартну терапію.

Доведено, що хворі на ЛГМ ІІІВ-IV стадії з ПІ>4 віднесені до групи з несприятливим прогнозом і потребують проведення “терапії посилення“ з моменту встановлення діагнозу.

Встановлено залежність 5-річного специфічного виживання хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій від значення прогностичного індексу.

Практичні рекомендації

З моменту встановлення діагнозу ЛГМ ІІІВ-IV стадій необхідно враховувати комплекс достовірно несприятливих прогностичних чинників, таких як вік хворих, стадія захворювання, гістологічний варіант, рівень ШОЄ, рівень фібріногену, кількість сироваткового альбуміну, наявність антитіл до віруса Епштейна-Барр.

Ініціальна та набута лімфопенія у хворих на ЛГМ ІІІВ-IV стадій потребує проведення інтенсивної антибактеріальної, протигрибкової та противірусної терапії, а також застосування колонієстимулюючих факторів.

Хворим на ЛГМ ІІІВ-IV стадій необхідно визначати прогностичний індекс (ПІ), що дозволить віднести кожного окремого хворого до прогностичної групи із сприятливим або несприятливим прогнозом та провести певні оптимізовані програми лікування.

Хворі з ПІ 0-3 мають бути віднесені до групи із сприятливим прогнозом, яким може бути проведена стандартна терапія; хворі з ПІ>4 - до групи з несприятливим прогнозом, які потребують проведення “терапії посилення“ з моменту встановлення діагнозу.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Гайдукова С.М., Косінова В.Г., Михайленко І.П. Клініко-гематологічна, цитохімічна та імунофенотипічна характеристика лімфогранулематозу//Збірник наукових праць співробітників КМАПО по закінчених та перехідних НДР за 1990-1996 роки.-1997.- С.135-138 (Автор виконав фрагмент клінічних досліджень, підготував публікацію до друку).

Косінова В.Г., Гайдукова С.М. Застосування колонієстимулюючого фактора в лікуванні резистентних форм лімфогранулематозу// Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.-1998.-Випуск 7, книга 1.- С.385-388 (Автор провів збір клінічного матеріалу, проводив клінічне спостереження за хворими).

Косинова В.Г., Гайдукова С.Н. Результаты лечения больных лимфогранулематозом по протоколу “Stanford V”//Збірник наукових праць співробітників КМАПО імені П.Л.Шупика.-1999.-Випуск 8, книга 1.- С.163-166 (Автор провів збір клінічного матеріалу, проводив спостереження за хворими та статистичний аналіз отриманих даних ).

Косинова В.Г. Прогностические факторы эффективности терапии и выживаемости больных лимфогранулематозом //Онкология.-1999.-№ 1.- С.21-24.

Гайдукова С.М., Косінова В.Г. Інфікування вірусом Епштейна-Барра як прогностичний фактор при лімфогранулематозі//Лабораторна діагностика.-2000.-№ 1.- С.19-21 (Автор провів збір клінічних даних, спостереження за хворими, підготував публікацію до друку).

Косинова В.Г. Роль прогностических факторов в определении общей и безрецидивной выживаемости у больных лимфогранулематозом//Збірник наукових праць ХХ ювілейної конференції молодих вчених КМАПО МОЗ України.- 1997.- С.46-56.

Косінова В.Г. Результати лікування хворих з різними гістологічними варіантами лімфогранулематозу//Сучасні проблеми гематології та трансфузіології. Тези доповідей.- 1998.- С.27

Косінова В.Г. Порівняння результатів лікування хворих з різними гістологічними варіантами лімфогранулематозу//Сучасні проблеми кардіології та ревматології. Мат. наук.-практ. конфереції.-1998.- С.148-149.

Косинова В.Г., Гайдукова С.Н. Опыт лечения по протоколу “Stanford V” больных с прогностически неблагоприятными формами лимфогранулематоза // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Мат. научно-практ. конференции.-СПб.-2000.- С.111.

Косинова В., Гайдукова С. Инфицирование вирусом Эпштейна-Барра как неблагоприятный прогностический фактор развития рецидива лимфогранулематоза//Тезисы ІІ съезда онкологов стран СНГ.- Киев.-2000.- С. 1284.

Размещено на Allbest.ru