Комбінована дія протимікробних засобів і імуномодуляторів при протейній інфекції, експериментальне дослідження

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ МІКРОБІОЛОГІЇ ТА ІМУНОЛОГІЇ

ІМ. І.І. МЕЧНИКОВА АМН УКРАЇНИ

МІШИНА МАРИНА МИТРОФАНІВНА

УДК: 616.98:579.842.22] - 085.281 - 085.37 - 092.9

КОМБІНОВАНА ДІЯ ПРОТИМІКРОБНИХ ЗАСОБІВ І ІМУНОМОДУЛЯТОРІВ ПРИ ПРОТЕЙНІЙ ІНФЕКЦІЇ

(ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

03.00.07 - мікробіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, академік УАН, АН ВШУ Анатолій Якович Циганенко, ректор, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології Харківського державного медичного університету МОЗ України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Ніколенко Юрій Іванович, Донецький державний медичний університет ім. О.М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри мікробіології, вірусології та імунології.

доктор медичних наук, професор Бабич Євген Михайлович, завідувач лабораторії специфічної профілактики краплинних інфекцій, Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра мікробіології, МОЗ України, м. Київ.

Захист відбудеться “10” червня 2004р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.618.01 при Інституті мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Пушкінська, 14.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України, 61057, м. Харків, вул. Пушкінська, 14.

Автореферат розісланий “7” травня 2004р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук С.В. Бруснік

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

імунний статус протейна інфекція

Актуальність теми. Приблизно 90% усіх шпитальних інфекцій мають бактеріальне походження. Багатьма дослідниками було доведено, що шпитальні інфекції все частіше обумовлюються грамнегативною мікрофлорою, яка є головною причиною гнійно-запальних ускладнень (Зубов Л.А., Богданов Ю.М., 1998; Gold H.S., Moerling R.S., 1996). У останні роки значно зросла роль бактерій рода Proteus в етіології гнійно-септичних процесів при травмах, захворюваннях сечових шляхів, опіках, променевих ураженнях.

Особливе місце в структурі гострих кишкових захворювань займає протейна інфекція, яка протікає особливо тяжко у дітей молодшого віку. У багатьох містах України було встановлено, що протейна інфекція реєструється в 6-15% випадків гострих кишкових захворювань. Є дані про етіологічну роль протею при менінгітах, пневмоніях, перитонітах, абсцесах легенів, отитах та інших септичних ускладненнях.

Стан в Україні щодо цієї проблеми за останні роки погіршився. Викликає занепокоєння більш часте виникнення протейного сепсису, який зустрічається в 16 - 43,7% усіх септицемій. У хворих з післяопераційними ускладненнями, різними травматичними ушкодженнями протей висівали у 37% випадків. Із ран при хронічній гнійній інфекції протей виділявся у 25% хворих, при опіках - 45 - 62%. Значення протею у розвитку нозокоміальних інфекцій зросло від 9,2 до 24,7% (Суфіяров Р.С., 1998; Zunino P., 2001; Li X., 2002). Кількість інфекційних ускладнень у клініках різного профілю зросло у зв'язку з впровадженням нового обладнання, особливо з пластмасовими деталями, що пов'язано з відсутністю надійних засобів стерилізації. Здатність протея до виживання у зовнішному середовищі, стійкість до антисептиків та дезінфектантів, а також різноманітність шляхів інфікованості забезпечує постійну підтримку епідемічного процесу у лікарнях. Джерелом поширення асоціацій збудників протейної інфекції є тяжкохворі зі зниженою реактивністю, які тривалий час знаходяться на стаціонарному лікуванні та одержують великі дози антибіотиків.

Захворювання, викликані протеями, характеризуються особливо тяжким перебігом та несприятливими наслідками: 37-50% пневмоній, 40% септицемій закінчуються летальністю. Поширення протейної інфекції пов'язано зі збільшенням хворих з імунодепресією. Широке поширення нозокоміальних інфекцій, в тому числі й різних форм протейної інфекції, тенденція до їх зростання, тяжкий перебіг та значна летальність - усе це визначає актуальність і надає даній проблемі соціального значення, вирішення даної проблеми неможливе без розробки й впровадження ефективних засобів лікування (Назарчук Л.В., 1996).

Широке використання антибіотиків та хіміотерапевтичних препаратів у лікувальній практиці привело до виникнення стійкості збудників ряда інфекційних захворювань до дії багатьох лікарських засобів. Певні труднощі зустрічаються у лікуванні захворювань, викликаних патогенними штамами протею, оскільки ці мікроорганізми характеризуються великою різноманітністю щодо їх чутливості до антибіотиків.

Зниження імунологічної резистентності людства в цілому є однією з головних причин змінення обличчя інфекційної патології. Причин такого зниження багато. Але є очевидним, що упоратися з інфекційною захворюваністю, що постійно зростає, тільки за допомогою хіміотерапевтичних засобів не можливо. Доречно застосовувати імуномодулюючі препарати. Аналіз численних робіт свідчить про те, що в патогенезі різних форм протейної інфекції безумовна роль належить порушенням імунного статусу хворих (Крутиков М.Г., 1998). У зв'язку з цим необхідно шукати шляхи, спрямовані на посилення імунітету у хворих з протейною інфекцією. Тому залишаються актуальними дослідження з експериментального обгрунтування комплексного використання антибактеріальних препаратів та імуномодуляторів. Незважаючи на бурхливий розвиток в останні роки наукових досліджень у різних напрямках, кардіальні питання лікування протейної інфекції залишаються до кінця нез'ясованими і потребують подальшої розробки.

Антибіотикочутливість вилучених штамів Proteus spp.

Проведені дослідження щодо вивчення антибіотикорезистентності вилучених штамів Proteus spp дозволили встановити, що переважна більшість ізолятів стійка до тетрацикліну (100%), доксицикліну (83,3%), стрептоміцину (91,7%), рифампіцину (75%), олеандоміцину (66,6%), поліміксину (83,3%), ампіциліну (91,7%). Штами були чутливі до цефалоспоринів та фторхінолонів. Ципрофлоксацин та цефотаксим за антибактеріальною активностю переважали решту, узятих в дослід, хіміотерапевтичних препаратів.

Одержані дані щодо вивчення факторів патогенності та антибіотикорезистентності бактерій роду Proteus свідчать про те, що штами, які мали високу лецитиназну, ДНК-азну і гемолітичну активність були резистентні до більшості антибактеріальних препаратів (рис.1).

Звертає на себе увагу те, що штами були високочутливі до ципрофлоксацину. До інших препаратів фторхінолонового ряду вилучені високостійкі та високоактивні штами проявляли варіабельну активність, що важливо при призначенні екстреної антибактеріальної терапії.

Розробка моделі локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції.

Проведено досліди з моделювання локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції з дрібним уведенням інфікуючої дози Proteus mirabilis в інфільтрат, що утворився на другу добу.

Білим мишам для утворення осередка інфекції робили внутрішньошкірно ін'єкції сублетальною (300 мільйонів мікробних тіл в 0,1 мл) інфікуючою дозою, з таким розрахунком, щоб на другу добу в усіх мишей утворився інфільтрат. Через 24 години повторно вводили в утворений інфільтрат половину інфікуючої дози - 150 мільйонів мікробних тіл в 0,1 мл. Це сприяло розвитку патологічного процесу з більш тривалим періодом виявлення клінічних симптомів запалення без генералізації інфекції. При більш високих дозах - вогнище запалення утворювалося миттєво та спостерігалася значна летальність (рис.2). Розвиток локалізованої протейної інфекції відбувавсь з різним ступенем генералізації патологічного процесу, що приводило до уповільнення загоювання рани (до 16 діб), а іноді - до виникнення вторинних осумкованих гнійних інфільтратів.

Параметри імунологічного статусу та особливості метаболізму при протейній інфекції. Імунна відповідь при експериментальній локалізованій гнійно-некротичній протейній інфекції.

Імунологічні дослідження показали, що в інфікованих тварин відбувається пригнічення клітинного імунітету: статистично значущі зміни у мишей відмічаються за рівнями лімфоцитів: CD3+, показник якого знижується в 1,6 рази (40,5±2,33%), CD4+ (в 1,3 рази - 29,2±1,2%) та CD5+ (в 2,2 - 29,0±2,7%). Крім того, слід відмітити тенденцію до зниження кількості CD8+ - лімфоцитів на 7 % порівняно з інтактними мишами. Параметри цитокінового статусу за рівнями IL-1 і IL-4 достовірно знижені: на 12,5% і на 67% відповідно, що вказує на активну стадію запалення. Зниження концентрації IL-1, яке пояснюється зменшенням продукуючих його CD5+, призводить до пригнічення проліферації лімфоцитів при індукції імунної відповіді. Аналіз рівнів імуноглобулінів інфікованих тварин дозволив виявити, що показник сироваткового IgА суттєво не відрізнявся (31,5±2,1%), а IgМ був достовірно підвищений (50,8±3,5%). Значне підвищення запального цитокіну - фактора некрозу пухлини (ФНП) зумовлено вивільненням з P. mirabilis ендотоксину, а також продуктами їхнього розпаду (ЛПС) і є важливим і достовірним показником запальної реакції при даній інфекції, оскільки цей цитокін здатний гальмувати клітинну проліферацію, діференціювання та функції клітин і є медіатором цитотоксичності.

При експериментальному протейному сепсисі виявлені зміни цитокінового статусу і клітиного імунітету у вигляді лімфопенії зі значним зниженням абсолютних показників усіх субпопуляцій Т-лімфоцитів в сироватці крові, що проявляється імунодепресивним станом. ФНП підвищується в 2,3 раза (92,6±3,1%). Цей цитокін є важливим медіатором, що призводить до розвитку ендотоксин-індуційованого септичного шоку. Спостерігається активація цитокінового каскаду (ФНП і IL-6) як прояв гіперреактивності, що є основою для розвитку сепсису. Тривале підвищення рівня ФНП призводить до запалення та розвитку аутоалергічних реакцій, як через антигенну мімікрію зруйнованих бактерій і тканин організму у зв'язку з неспецифічним пошкодженням останніх запальною реакцією і включенням механізмів апоптоза, а також цей цитокін може посилювати зростання бактерій .

Результати проведених досліджень показали, що в тканинах інфікованих тварин наявний окислювальний стрес, котрий призводить до суттєвих порушень метаболічних процесів: підвищується активація процесів перекисного окислення ліпідів - вміст малонієвого діальдегіду (МДА - 22,3±3,2% - 33,7±3,8%) і дієнових кон'югатів (ДК - 152,6±5,2% - 385,6±14,1%), що приводить до виснаження антиоксидантної системи (АОС): активність каталази, вміст SH-груп та рівень супероксиддісмутази (СОД) знижені.

Примітка: 1-а група - інфіковані тварини (контроль) - загоєння вогнища запалення на 15-16 добу; 5-а група - інтактні тварини. Характер та інтенсивність уражень: перший ступінь ураження (+) - краплинні некрози у діаметрі до 2 мм або інфільтрати, що не супроводжуються некротичним процесом; другий ступінь (++) - некрози у діаметрі від 3 до 5мм; третій ступінь (+++) - некрози у діаметрі від 6 мм; відсутність уражень (-).

При комбінованому лікуванні препаратами ципрофлоксацином і поліоксидонієм, а також ципробаєм і поліоксидонієм відмінностей у швидкості загоювання некротичного вогнища не виявлено. В обох випадках загоєння рани реєструвалося на 5 добу. Аналогічна картина відмічалася при комбінованому лікуванні тими самими протимікробними препаратами та тималіном. Однак швидкість загоєння рани була меншою: рубець утворився продовж 8 діб.

При порівняльному аналізі комбінованого лікування цифлоксацином і поліоксидонієм, а також ципрофлоксацином і тималіном, відмічається відмінність у швидкості рубцювання гнійно-некротичного осередка, що свідчить про перевагу комбінації антибактеріальних препаратів з імуномодулятором поліоксидонієм.

Лікування мишей з експериментальним протейним сепсисом.

При лікуванні експериментального протейного сепсису було взято таку саму кількість тварин, як і при лікуванні локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції. Препарати і групи мишей були ідентичними.

Ефективність застосованої терапії при протейному сепсисі оцінювали за ступенем виживання тварин. При проведенні монотерапії ципрофлоксацином летальність складає 45±1,5%, що співпадає з відсотком летальності мишей у групі, де була проведена терапія ципробаєм. При монотерапії імуномодулятором було виявлено, що при лікуванні мишей з протейним сепсисом поліоксидонієм, відсоток виживання мишей зростає до 75±2,5%, а тималіном - до 70±2,3%. Це досить високі показники, однак при комбінованій терапії вони стають ще вищими і складають у мишей в 4-й групі - 85±1,7%, а у мишей в 10 групі - 80±1,4%.

Особливості морфогенезу при терапії мишей з експериментальною протейною інфекцією.

При лікуванні ципрофлоксацином і поліоксидонієм perse відмічається значне зниження виразності запалення в паренхіматозних органах, зменшення ступеню виразності макрофагальної реакції, зниження активності прозапальних цитокінів і плазмобластної трансформації.

При комбінованому лікуванні ципрофлоксацином і поліоксидонієм морфологічна картина в паренхіматозних органах характеризується відсутністю ознак запалення, зменшенням виразності дистрофічних і дисциркуляторних порушень. В органах імунної системи спостерігається послаблення ознак антигенної стимуляції і відновлення їх структури, що дозволяє визнати доцільним комплексне застосування ципрофлоксацину і поліоксидонію для лікування і попередження ускладнень шпитальної протейної інфекції.

Концептуальна модель імунопатологічного стану організму при протейній інфекції.

Результати вивчення структурно-функціонального стану імунної системи і цитокінового статусу дозволили обґрунтувати концептуальну модель імунопатологічних механізмів інгібування клітинної ланки імунітету і неспецифічної резистентності при протейній інфекції, основні положення якої полягають у тому, що протеї, продукти їх життєдіяльності і лізису активують вільнорадикальні процеси, перекисне окислення ліпідів і приводить до накопичення активних форм кисню, перекису, гідроперекису, вільних радикалів, які порушують структуру біологічних мембран, модулюючи розвиток вільнорадикальної патології в організмі. Тривала стимуляція ПОЛ приводить до виснаження АОС, інгібування процесів біоенергетики, пригнічення біосинтетичних процесів. Ці процеси є визначальними у формуванні імунопатологічних механізмів супресії клітинного імунітету на етапах диференціації і проліферації Т-клітин.

Рис. 5 Концептуальна модель імунопатологічних механізмів пригнічення клітинного імунітету.

Таким чином, на основі проведеного дослідження комбіноване застосування ципрофлоксацину і поліоксидонію при протейній інфекції є обґрунтованим з точки зору імунологічного, метаболічного статусу і морфологічних змін. Застосування цих препаратів є раціональним, що експериментально доведено на моделі локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції і протейного сепсису.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене нове розв'язування наукових питань, що виявляється у визначенні етіологічної значущості окремих видів протейних мікробів у рановій, урологічній, ЛОР, стоматологічній патологіях і чутливості виділених збудників до протимікробних препаратів, розробці методики експериментального відтворення локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції та встановлені на моделі інфікованих тварин порушення імунного статусу у вигляді лімфопенії з пониженням абсолютних значень усіх субпопуляцій Т-лімфоцитів, а також пригнічення метаболічних процесів у крові і тканинах внутрішніх органів, спричиняючи розвиток окислювального стресу (активація ПОЛ і виснаження АОС), що дозволило розробити концептуальну модель імунопатологічних механізмів інгібування клітинного імунітету й факторів неспецифічного захисту і запропонувати ефективні схеми комбінованого застосування протимікробних препаратів - вибору (ципрофлоксацин або ципробай) сумісно з імуномодуляторами (поліоксидоній чи тималін), за допомогою яких загоювання некротичних вогнищ скорочувалось на 3-5 діб, летальність при септичній патології знижувалась на 85%, а сумарна тривалість життя складала 90,0 - 95,5%.

На підставі одержаних результатів дослідження були зроблені наступні висновки:

1. З клінічного матеріалу 412 хворих з рановими, урологічними, ЛОР, стоматологічними, кишковими інфекціями та 225 змивів з об'єктів лікарняного середовища вилучено 103 штами бактерій роду Proteus, серед яких 44,7% становлять P.vulgaris, 53,4% - P.mirabilis і 1,9% - P.penneri. Серед штамів, ізольованих у дітей з кишковими інфекціями, переважно вилучалися P.vulgaris, а серед культур, вилучених у хворих з гнійними ускладненнями після хірургічного втручання, урологічних, ЛОР, стоматологічних і з об'єктів шпитального середовища - P.mirabilis.

Встановлено переважання ДНК-азоактивних культур серед ЛОР (69,6%) і урологічних (66,7%) штамів протеїв. Найбільш гемолітично активними були штами, вилучені у хворих з рановими інфекціями. У культур протеїв, вилучених у хворих з рановими, урологічними, стоматологічними та кишковими інфекціями, встановлено сполучення гемолітичної та лецитиназної активностей та їх кореляція з ДНК-азною активністю.

2. У 85% культур протеїв, циркулюючих в клініках різного профілю м. Харкова, виявлено множинну стійкість до антибактеріальних препаратів (ампіциліну, бензилпеніциліну, доксицикліну, карбеніциліну, рифампіцину, стрептоміцину, поліміксину, тетрацикліну, еритроміцину) та висока чутливість до цефалоспоринових антибіотиків і фторхінолонів, а особливо до ципрофлоксацину (98,2%) і цефотаксиму (96,4%).

3. Розроблено методику відтворення локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції без переходу в генералізовану форму шляхом дрібного введення інфікуючої дози: на першу добу - внутрішньошкірна ін'єкція інфікуючої дози лабораторного штаму Proteus mirabilis з розрахунку 300 мільйонів мікробних клітин в об'ємі 0,1 мл фізіологічного розчину; на другу добу в інфільтрат, що утворився, вводили 150 мільйонів мікробних клітин в 0,1 мл фізіологічного розчину.

4. Установлено, що при лікуванні мишей з локалізованою гнійно-некротичною протейною інфекцією, найбільш ефективною є комбінація антибактеріального препарату ципрофлоксацину й імуномодулятора поліоксидонію, що приводить до загоювання некротичного вогнища на 5-ту добу.

5. Установлено, що при лікуванні мишей з протейним сепсисом найбільш міцний терапевтичний ефект має комбінація ципрофлоксацину (ципробаю) і поліоксидонію, при якій летальність тварин становила 15%, а тривалість життя - 95,5%.

6. При протейній інфекції виявлено порушення імунного статусу у вигляді лімфопенії з пониженням абсолютних значень усіх субпопуляцій Т-лімфоцитів у сироватці крові. Під час лікування інфікованих тварин комбінацією препаратів ципрофлоксацину і поліоксидонію показники клітинного, гуморального імунітету та цитокінового статусу нормалізувались.

7. Установлено пригнічення метаболічних процесів у крові і тканинах внутрішніх органів інфікованих тварин у вигляді окислювального стресу (активація ПОЛ і виснаження АОС); комбінована терапія ципрофлоксацином та поліоксидонієм повністю знімає інтоксикаційне навантаження і запальний процес, активує репаративні процеси, нормалізує енергетичний обмін.

8. При локалізованій гнійно-некротичній протейній інфекції в стромі органів виявлено інтерстиціальні колагени. Ступінь експресії ендотеліну ендотеліоцитами помірний, у внутрішніх органах виражена макрофагальна реакція і бластна трансформація лімфоцитів, посилена продукція протизапальних інтерлейкінів. При протейному сепсисі виявлено системне порушення строми та судин внутрішніх органів (серця, печінки, нирок): фібриноїдне набрякання, вогнищевий фібриноїдний некроз, посилення експресії ендотеліну. При лікуванні інфікованих тварин ципрофлоксацином і поліоксидонієм в органах імунної системи спостерігається відновлення їх структури і зменшення виразності морфологічних проявів антигенної стимуляції.

9. Концептуальна модель імунопатологічних механізмів інгібування клітинного імунітету й факторів неспецифічного захисту полягає в тому, що в основі розвитку імунного розладу при протейній інфекції лежать процеси, які активують вільнорадикальне та перекисне окислення мембранних ліпідів, що приводить до виснаження антиоксидантної системи й розвитку окислювального стресу, що, у свою чергу, приводить до пригнічення метаболізму та біоенергетики клітин, а активація цитокінового каскаду ФНП і IL-6, як прояв гіперреактивності, є основою для розвитку супресії клітинного імунітету на етапах диференціювання та проліферації Т-клітин.

10. Обгрунтовано методику підвищення ефективності лікування хворих на протейну інфекцію, яка полягає в комбінованому застосуванні протимікробних засобів і імуномодуляторів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для підвищення ефективності терапії протейної інфекції і запобігання розвитку ускладнень рекомендується комбіноване застосування протимікробних засобів (ципрофлоксацину, ципробаю) і імуномодуляторів (поліоксидонію), які мають високий терапевтичний ефект.

Для оцінки дії антибактеріальних, імунних та хіміотерапевтичних препаратів при протейній інфекції доцільно використовувати модель експериментальної локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції з дрібним введенням інфікуючої дози.

ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Мишина М.М. Этиологическая роль бактерий рода PROTEUS, выделенных у больных с гнойно - септическими осложнениями при помощи наборов МИКРО - ЛА - ТЕСТ // Експериментальна і клінічна медицина. - 2003. - № 1. - С. 9 - 11.

Цыганенко А.Я., Мишина М.М., Оветчин П.В. Этиологическая роль и биологические свойства современного протея // Зб. наук. пр. наук. прак. конф. “Сучасні проблеми дерматології, косметології та управління охороною здоровья”. - Харків, 2004. - С.23-25. (Дисертантом проведені дослідження по вивченню біологічних властивостей протея та визначення факторів патогеності та вірулентності).

АНОТАЦІЯ

Мішина М.М. Комбінована дія протимікробних засобів і імуномодуляторів при протейній інфекції (експериментальне дослідження). - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.07 - мікробіологія. - Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України. Харків, 2004.

Дисертація присвячена визначенню етіологічної ролі бактерій роду Proteus та проблемі лікування протейної інфекції. У роботі подана мікробіологічна оцінка застосування протимікробних засобів та імуномодуляторів, наведено результати порівняльного вивчення протимікробних засобів та імуномодуляторів, як per se, так і в комбінації. Дано експериментальне обґрунтування застосування ципрофлоксацину та поліоксидонію для лікування локалізованої гнійно-некротичної протейної інфекції та протейного сепсису. Виявлено порушення імунологічного статусу, клітинного метаболізму та морфогенезу. Експериментально доведено, що комбіноване застосування ципрофлоксацину та поліоксидонію цілком відновлює імунні, окислювально-відновні і морфофункціональні процеси в організмі, що дає підставу рекомендувати цей метод для підвищення ефективності лікування хворих на протейну інфекцію.

Ключові слова: протимікробні засоби, імуномодулятори, імунний статус, метаболізм, морфогенез.

АННОТАЦИЯ

Мишина М.М. Комбинированное действие противомикробных средств и иммуномодуляторов при протейной инфекции (экспериментальное исследование). - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 03.00.07 - микробиология. - Институт микробиологии и иммунологии им. И.И. Мечникова АМН Украины. Харьков, 2004.

Диссертация посвящена определению этиологической роли бактерий рода Proteus и проблеме лечения больных с протейной инфекцией. В работе дана характеристика биологических свойств госпитальных штаммов протеев, циркулирующих в клиниках разного профиля г.Харькова. Изучены факторы патогенности и вирулентности изолятов Proteus spp: лецитиназная, гемолитическая и ДНК-азная активности. Результаты исследований показали сочетание лецитиназной активности и гемолитической со способностью продуцировать ДНК-азу. Определена чувствительность изолятов Proteus spp к антибактериальным препаратам, широко применяемым в стационарах. Установлена корреляционная связь антибиотикорезистентности Proteus spp с наличием факторов агрессии. Выявлено, что штаммы, выделенные у больных с гнойно-септическими осложнениями после хирургического вмешательства, обладают наиболее патогенными и вирулентными свойствами, а также резистентностью к большинству антимикробных средств. Разработана методика воспроизведения локализованной гнойно - некротической протейной инфекции без перехода в генерализованную форму путем дробного введения инфицирующей дозы. В работе дана микробиологическая оценка применения антимикробных средств и иммуномодуляторов, приведены результаты сравнительного изучения антимикробных средств и иммуномодуляторов, как per se, так и в комбинации при протейной инфекции.