ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для виконання поставлених у роботі завдань, нами було обстежено 124 хворих, які були розподілені на три групи. До І групи увійшли 45 хворих, які страждали на ВХ ДПК, не мали клінічних проявів ІХС та мешкали в регіонах з надлишком фторидів в питній воді (райони Полтавської області, де вміст фторидів підвищений до 2,0 - 5,0 мг/л). ІІ групу хворих складали 47 хворих на ВХ ДПК в поєднанні з ІХС з регіонів, де питна вода не містила надлишку фторидів (місто Полтава, де вміст фторидів в питній воді не перевищує 1,5 мг/л). До ІІІ групи увійшли 32 хворих на ВХ ДПК в поєднанні з ІХС, які мешкали в регіонах з надлишком фторидів в питній воді. Серед обстежених хворих чоловіків було 84 (67,7 %), жінок - 40 (32,3 %), середній вік хворих складав 54,9 ± 1,4 років. Концентрація фтору в питній воді різних регіонів визначалася за даними досліджень Полтавської районної та обласної санітарно-епідеміологічних станцій. Для встановлення адекватності біохімічних та мікроциркуляторних показників обстежена 31 здорова особа у віці 49,3 ± 1,2 років. виразковий фтор мілдронат

Діагноз ВХ ДПК верифікували за даними фіброгастродуоденоскопії. Діагноз ІХС визначався на основі клінічних, лабораторних та інструментальних даних, які були одержані при обстеженні хворих. Нозологічна форма ІХС визначалася згідно з класифікацією ВООЗ.

Всі 79 хворих ІІ та ІІІ груп страждали на стенокардію напруги 1-3 функціональних класів, яку діагностували за критеріями ВООЗ. Серед інших форм ІХС також зустрічалися: післяінфарктний кардіосклероз - у 10 (12,7 %) хворих, порушення ритму у вигляді блокад серця - у 13 (16,5 %) хворих, порушення ритму серця у вигляді мерехтіння передсердь або екстрасистолій - у 12 (15,2 %) хворих , недостатність кровообігу 1-2 функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської Кардіологічної Асоціації (NYHA) - у 44 (55,7 %) хворих. Хворі з важкою недостатністю кровообігу 3-4 функціональних класів та високими показниками артеріального тиску в дослідження не включалися.

Інфікування Нр визначалося за допомогою методів імуноферментного аналізу вмісту специфічних імуноглобулінів класів М, А, G до антигенів цього мікроорганізму за допомогою діагностичної імуноферментної тест-системи “ХеликоБест-антитела” (Новосибірськ, Росія), швидкого уреазного тесту з використанням набору “Біоптатний уреазний тест” (Український НДІ гастроентерології, Дніпропетровськ, Україна), та гістологічного дослідження слизової оболонки шлунка

Виразкова хвороба асоційована з Нр була виявлена у 42 (93,3 %) хворих І групи, 39 (83 %) - ІІ групи та 27 (84,3 %) хворих ІІІ групи. Всі хворі з виявленою хелікобактерною інфекцією ІІ та ІІІ груп були поділені кожна на дві підгрупи. Хворі підгруп ІІА та ІІІА отримували традиційну антихелікобактерну та антиангінальну терапію. Хворі підгруп ІІБ і ІІІБ, крім традиційної терапії, додатково отримували регулятор метаболічних процесів мілдронат та антиоксидантний вітамінний комплекс “Тріовіт”.

Клінічне обстеження хворих з урахуванням суб'єктивних та об'єктивних даних складалося зі збору скарг, вивчення особливостей анамнезу та об'єктивного обстеження хворих. Лабораторне дослідження хворих включало загальноклінічні аналізи крові та сечі, визначення рівня глюкози в крові та сечі, біохімічний аналіз крові з визначенням фракцій білірубіну, залишкового азоту, концентрації електролітів крові. Інструментальне обстеження складалося з електрокардіографії та фіброгастродуоденоскопії.

Показники мікроциркуляції у хворих визначали за допомогою мікроскопії судин бульбарної кон'юнктиви. Бульбарну капіляроскопію проводили за допомогою капіляроскопу типу М 70-А, фотокамери “Зеніт”, електроімпульсного спалаху “Луч - 70”. Оцінку результатів проводили за системою критеріїв Л.Т.Малої і співавт., 1977.

Якісний аналіз капіляроскопічної картини бульбарної кон'юнктиви проводили за наступними показниками судинних змін: співвідношення діаметрів артеріол та відповідних венул, меандрична звивистість, нерівномірність калібру, венулярні саккуляції, судинні клубочки, мікроаневризми, сіткоподібна структура судин, артеріоло-венулярні анастомози, зміна кількості функціонуючих капілярів. Позасудинні зміни оцінювалися за наявністю периваскулярного набряку та крововиливів, внутрішньосудинні - мікротромбів та сладж-феномену. Кількісна оцінка являла собою кон'юнктивальний показник (КП) - суму балів при максимально можливій кількості - 37.

В'язкість крові визначали за допомогою ротаційного віскозиметру Захарченка В.Н. з вільно плаваючими циліндрами, де обертання забезпечує передаточна рідина з постійною в'язкістю. Розрахунки показників в'язкості крові проводили в залежності від швидкості обертання роторної насадки, що через передаточну рідину передає обертання внутрішньому циліндру, який вільно плаває в невеликій кількості досліджуваної крові. Напруження зсуву у віскозиметрі, який ми використовували, знаходилося в діапазоні від 0,7 дін/см² до 5,0 дін/см². При напруженнях зсуву 0,7, 1,0 та 1,3 дін/см² уявна в'язкість крові характеризує стан її текучості на рівні мікроциркуляторного русла. Напруження зсуву 1,7 та 2,7 дін/см² характеризує кровоток у судинах середнього калібру. При напруженнях зсуву 3,4, 4,3, 5,0 дін/см² уявна в'язкість крові характеризує стан кровообігу на рівні великих судин (Казаков Ю.М., 1983).

Вміст фтору в сечі визначали потенціометричним методом за Головановою Л.А. (Голованова Л.А., 1977) за допомогою фторселективного електроду “Вольта - 3000” та з використанням буферу, що регулює загальну іонну силу розчину. Вміст фтору в крові визначався за методикою Цебржинського О.І. (ЦебржинскийО.И., 1993).

Хворим проводилося визначення вмісту в- та пре-в-ліпопротеїдів у сироватці, рівень ПОЛ оцінювався за вмістом в крові хворих малонового діальдегіду (МДА), дієнових кон'югатів, рівнем спонтанного гемолізу еритроцитів. Антиоксидантний захист оцінювався за приростом концентрації МДА при півторагодинній інкубації в прооксидантному залізоаскорбатному буферному розчині, а також за активністю ферментів антиоксидантного захисту: супероксиддисмутази, каталази та церулоплазміну, які визначалися загальноприйнятими методиками (Кайдашев І.П. та співавт., 1997).

Морфологічні зміни слизової оболонки (СО) гастродуоденальної зони у хворих вивчали на парафінових зрізах слизової оболонки, які фарбували гематоксиліном-еозином, пікрофуксином за методом Ван-Гізона та Гімза без диференціювання. Оцінювали особливості патогістологічних змін СО гастродуоденальної зони: переважання процесів атрофії, гіперплазії або метаплазії слизової, наявність та ступінь обсіменіння Нр.

Статистичну обробку отриманих даних виконували на персональному комп'ютері AMD K-6 з визначенням вірогідних меж досліджуваних ознак. Достовірність різниці між параметричними показниками обчислювали з використанням критерію Стьюдента, між непараметричними показниками - за допомогою критерію ч² з оцінкою за точним методом Фішера. Достовірним вважався результат, де імовірність похибки різниці показників - р - менше 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення.

При дослідженні вмісту фтору у хворих І групи концентрація фтору в крові складала 0,45 ± 0,03 мг/л, в сечі - 7,57 ± 0,52 мг/л, у хворих ІІ групи концентрація фтору в крові - 0,14 ± 0,02 мг/л, в сечі - 2,11 ± 0,22 мг/л, в ІІІ групі концентрація в крові - 0,47 ± 0,04 мг/л, в сечі - 7,64 ± 0,69 мг/л. Отже, у хворих з регіонів з надлишком фторидів в оточуючому середовищі відмічене достовірне підвищення вмісту цього галогену в крові у 3 рази (р < 0,01), в сечі - у 3,7 разів (р < 0,01).

При вивченні анамнезу виявлено, що ВХ ДПК у хворих І групи ускладнювалася стенозами воротаря у 8,9 % хворих, в ІІ групі - у 10,8 % хворих, в ІІІ групі - у 21,9 % хворих, що у 2,5 рази вище показника І групи і в 2 рази - показника ІІ групи хворих (р < 0,01). Це, на наш погляд, може свідчити про частіше рецидивування ВХ у хворих ІІІ групи з повторним рубцюванням виразок.

При дослідженні морфологічних змін слизової оболонки гастродуоденальної зони у 83,3 % хворих ІІІ групи встановлено переважання виражених атрофічних та атрофічно-гіперпластичних змін, в той час як в І та ІІ групах хворих переважання цих процесів спостерігалося рідше - лише відповідно у 63,2 % та 53,8 % випадків. Крім того, у хворих ІІІ групи відмічалися виражені мікроциркуляторні розлади слизової, які супроводжувалися периваскулярним склерозом, мікрокрововиливами у 25 % хворих, внутрішньосудинною агрегацією та сладж-феноменом у 59 % і призводили до гіпоксичних змін СО.

При дослідженні змін МЦ у хворих на ВХ ДПК в поєднанні з ІХС, що мешкають в умовах надлишку фторидів методом біомікроскопії бульбарної кон'юнктиви встановлено підвищення кон'юнктивального показника до 12,4 ± 0,6 балів, що достовірно вище, ніж у хворих І групи на 71 % (р < 0,001) та відносно показника ІІ групи -на 22 % (р < 0,05). Отримані дані свідчать про виразність порушень в системі МЦ, зокрема, внутрішньосудинних змін (сладж-синдром та мікротромби). Ці результати, на наш погляд, вазують на те, що погіршення МЦ може грати одну з провідних ролей в порушенні трофіки слизової ШКТ у хворих з поєднанням ВХ та ІХС: вазоконстрикція мікросудин призводить до відкриття артеріоло-венулярних анастомозів, різкого зменшення кровотоку в капілярах та кількості функціонуючих капілярів, що веде до хронічної ішемії стінок ШКТ, зокрема слизової шлунку та ДПК. Тканинна гіпоксія та ацидоз ведуть до зниження резистентності слизової ШКТ по відношенню до факторів агресії шлункового соку, що в результаті сприяє виразкоутворенню, особливо при наявності інфікування Нр. Зміни МЦ у хворих на поєднану патологію з підвищеним вмістом фтору в організмі можуть бути пов'язані з тим, що фтор активує кальцієву месенджерну систему, посилюючи вхід іонів кальцію до клітин, в тому числі і гладком'язових клітин стінок судин, що веде до змін тонусу судин, вазоконстрикції мікросудин з наступним зниженням транскапілярної перфузії крові та внутрішньосудинною агрегацією еритроцитів в капілярах. Крім того фтор активує аденилатциклазну систему адренергічних рецепторів судин, що також сприяє порушенню тонусу судин та МЦ.

При дослідженні показників в'язкості крові у хворих на ВХ ДПК в поєднанні з ІХС з надлишком фторидів в організмі виявлене підвищення цих показників на рівні судин всіх розмірів, особливо виразне в мікроциркуляторному руслі. На рівні судин середнього калібру та мікроциркуляторного русла у хворих ІІІ групи показники в'язкості крові були вищими за відповідні показники І та ІІ груп в середньому на 20 %. Це може свідчити, на нашу думку, про підвищення агрегаційних властивостей тромбоцитів та утворення еритроцитарних агрегатів, а також порушення здатності еритроцитів до деформації і орієнтації в судинах. Підвищення в'язкості крові відіграє велику роль в порушеннях МЦ. Значну роль у цьому процесі слід відвести утворенням тромбоцитарно-еритроцитарних агрегатів та мікротромбів, особливо в місцях звужень судин, що може призвести до розвитку ішемічних змін та погіршення трофічних процесів як у міокарді, так і в слизовій ШКТ.

При дослідженні стану ПОЛ та АОЗ у хворих ІІІ групи, при порівнянні з показниками І групи, встановлена активація перекисного окислення ліпідів, зокрема збільшення концентрації МДА на 23 % (р < 0,05) при майже незмінних показниках активності системи антиоксидантного захисту, а при порівнянні з показниками ІІ групи - зниження АОЗ, зокрема активності каталази на 16 % (р < 0,05). Показник вмісту церулоплазміну в крові хворих ІІІ групи в порівнянні з аналогічним показником у ІІ групі був достовірно меншим на 15 % (р < 0,05).

На наш погляд, однією з основних причин активізації процесів ПОЛ в організмі хворих на ВХ в поєднанні з ІХС є посилення розвитку дихального вибуху нейтрофілів, додатково стимульованих в-ліпопротеїдами, що хемотаксисом спрямовуються в зону виразкового ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони. Зниження активності каталази та вмісту церулоплазміну в крові хворих ІІІ групи порівняно з аналогічним показником ІІ групи може бути наслідком інгібування цих антиоксидантних ферментів іоном фтору.

При дослідженні концентрації в- та пре-в-ліпопротеїдів виявлене її достовірне підвищення в крові хворих ІІ групи порівняно зі здоровими особами на 65 % (р < 0,01), а в ІІІ групі хворих - на 43 % (р < 0,01) в порівнянні з показниками І групи. Підвищення рівня в- та пре-в-ліпопротеїдів у хворих на ВХ в поєднанні з ІХС вказує на порушення обміну холестерину, яке пов'язане з процесами атерогенезу та атеросклеротичними змінами судин.

Для оцінки клінічної ефективності додаткового призначення регулятора метаболічних процесів мілдронату та антиоксидантного вітамінного комплексу “Тріовіт” хворі ІІ та ІІІ груп з виявленою інфекцією Нр розподілялися в залежності від отримуваного лікування на дві підгрупи - “А” та “Б”. Для лікування ВХ всім хворим ІІ та ІІІ груп з виявленою хелікобактерною інфекцією призначали загальноприйняту схему - потрійну антихелікобактерну терапію: амоксицилін, кларитроміцин та омепразол. Лікування ІХС у всіх хворих ІІ та ІІІ груп проводили, в залежності від клініки, з використанням антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ, в-адреноблокаторів та нітратів за індивідуальними показаннями. 19 хворих ІІ та 13 хворих ІІІ групи лікувалися за вищевказаними схемами та складали підгрупи зі стандартною терапією, відповідно, ІІА та ІІІА. 20 хворим ІІ групи та 14 хворим ІІІ групи, які складали підгрупи з додатковим призначенням мілдронату та “Тріовіту” - відповідно, ІІБ та ІІІБ, крім вищезгаданої терапії з восьмого дня лікування додатково призначали мілдронат по 250 мг перорально тричі на добу після вживання їжі та “Тріовіт” по 1 драже 2 рази на добу протягом 4-х тижнів, а також після повторного огляду через 6 місяців після виписки зі стаціонару курсом 3-4 тижні.

Традиційне лікування хворих на ВХ в поєднанні з ІХС ІІА та ІІІА підгруп призводило до зникнення больового синдрому протягом перших 3 - 4-х діб лікування у 60 % та диспепсичного синдрому у 77 % хворих, лікування з використанням мілдронату та „Тріовіту” в підгрупах ІІБ та ІІІБ призводило до зникнення больового та диспепсичного синдромів протягом перших 3-4 діб відповідно у 85 % та 77 % хворих. Зниження функціональних класів стенокардії у хворих на ВХ та ІХС в результаті традиційного лікування відбувалося у 52 % та недостатності кровообігу - у 55 %, після лікування з додатковим призначенням мілдронату та „Тріовіту” відповідно у 80 % та 77 %. Отже, лікування з додатковим призначенням мілдронату та “Тріовіту” у хворих на ВХ ДПК в поєднанні з ІХС веде до покращення клінічного перебігу захворювань.

Показники вмісту фтору в крові та сечі після стандартної терапії та лікування з додатковим призначенням мілдронату і “Тріовіту” у ІІ та ІІІ групах хворих достовірно не відрізнялися від відповідних показників при надходженні.

При вивченні динаміки мікроциркуляторних змін встановлено, що після лікування кон'юнктивальний показник в підгрупі ІІА складав 6,07 ± 0,53 балів, в підгрупі ІІБ - 4,46 ± 0,4 балів, в підгрупі ІІІА - 6,58 ± 0,59 балів та в підгрупі ІІІБ цей показник дорівнював 4,71 ± 0,32 балів. Таким чином, під впливом лікування з використанням мілдронату та “Тріовіту” у хворих на ВХ ДПК в поєднанні з ІХС відмічалося покращення мікроциркуляції, що визначали за зменшенням кон'юнктивального показника в ІІІ групі на 56 % (р < 0,001) проти 41 % (р < 0,001) при традиційному лікуванні, в ІІІ групі на 62 % (р < 0,001) проти 47 % (р < 0,001). На наш погляд, це відбувається за рахунок покращення під дією мілдронату циркуляції крові на мікроциркуляторному рівні внаслідок стимуляції мілдронатом синтезу NO, який має виразну вазоконстрикторну дію. Нормалізація тонусу артеріол та венул веде до покращення перфузії крові через капіляри та зменшення переважно внутрішньосудинних та позасудинних патологічних змін МЦ.

В результаті стандартного лікування у хворих на ВХ в поєднанні з ІХС ІІ та ІІІ груп зменшувалися показники в'язкості крові на високих швидкостях зсуву, тобто переважно на рівні судин великого калібру. В результаті лікування з використанням мілдронату та “Тріовіту” в'язкість крові хворих достовірно знижувалася в судинах всіх калібрів, при цьому найбільш виразне зниження показників в'язкості (в середньому на 15 %, р < 0,05) відмічалося на низьких швидкостях зсуву, тобто на рівні мікроциркуляторного русла. На наш погляд, більш виразне зниження в'язкості крові у хворих на ВХ в поєднанні з ІХС, які мають підвищений вміст фтору в крові та сечі, при додатковому призначенні мілдронату та “Тріовіту” можна пояснити стимуляцією мілдронатом синтезу NO, який має антиагрегантну дію, та антиоксидантною дією компонентів препарату “Тріовіт”, зокрема, його складової частини - вітаміну Є, який нейтралізує активні форми кисню та вільні радикали. Це не дає можливості надлишку вільних радикалів стимулювати згортуючу систему крові, зокрема, агрегацію тромбоцитів та еритроцитів, яка є однією з основних причин підвищення в'язкості крові, особливо на мікроциркуляторному рівні.

При дослідженні динаміки процесів ПОЛ та АОЗ встановлено, що у хворих ІІА підгрупи в результаті лікування показник вмісту МДА до інкубації в крові знижувався на 18 % (р < 0,05), після лікування з додатковим призначенням мілдронату та “Тріовіту” у хворих підгрупи ІІБ вміст МДА до інкубації знижувався на 33 % (р < 0,001), вміст МДА після інкубації - на 36 % (р < 0,001). У хворих підгрупи ІІІА після лікування вміст МДА до інкубації знизився на 24 % (р < 0,01), в підгрупі хворих ІІІБ показник вмісту МДА до інкубації зменшився на 38 % (р < 0,001), вміст МДА після інкубації - на 36 % (р < 0,001). Зниження інтенсивності процесів ПОЛ у хворих ІІ та ІІІ груп в результаті лікування з додатковим призначенням мілдронату та “Тріовіту” є, на нашу думку, наслідком того, що антиоксидантний комплекс “Тріовіт” гальмує розвиток дихального вибуху нейтрофілів.

Активність супероксиддисмутази у хворих ІІ та ІІІ груп, яка залишалася майже незмінною після традиційного лікування, в результаті лікування з використанням мілдронату та “Тріовіту” достовірно підвищувалася у підгрупі ІІБ - на 24 % (р < 0,01), в підгрупі ІІІБ - на 26 % (р < 0,01). Активність каталази у хворих ІІІБ підгрупи після лікування в порівнянні з показником до лікування достовірно підвищилася на 23 % (р < 0,01).

На наш погляд, підвищення активності основних антиоксидантних ферментів у хворих на ВХ в поєднанні з ІХС після лікування з використанням мілдронату та “Тріовіту” є наслідком адекватної стимуляції АОЗ антиоксидантним комплексом “Тріовіт”.

Вміст ЦП в крові хворих ІІБ підгрупи після лікування з використанням мілдронату та “Тріовіту” був на 27 % нижче показника ЦП до лікування (р < 0,001) та на 22 % нижче показника цієї групи після традиційного лікування(р < 0,001), вміст ЦП у хворих ІІІБ підгрупи в результаті лікування знижувався на 30 % (р < 0,001) та був нижчим за показник хворих ІІІА підгрупи після лікування на 22 % (р < 0,001). Зниження показників вмісту ЦП у крові хворих може вказувати на послаблення інтенсивності процесів запалення в слизовій гастродуоденальної зони в результаті лікування з використанням мілдронату та “Тріовіту” .

Вміст в- та пре-в-ліпопротеїдів у хворих ІІІ групи після традиційного лікування залишався майже незмінним, а в результаті лікування з додатковим призначенням мілдронату та “Тріовіту” достовірно знижувався на 16 % (р < 0,05). Зниження вмісту в- та пре-в-ліпопротеїдів у хворих на ВХ в поєднанні з ІХС після лікування з використанням мілдронату та “Тріовіту” є, на нашу думку, результатом гальмування мілдронатом в-окислення жирних кислот та зниження продукції ацетил-S-КоА, який є попередником синтезу холестерину.

Таким чином, у хворих на ВХ в поєднанні з ІХС, які мешкають в районах з підвищеним вмістом фторидів у питній воді, має місце найбільш виразне посилення процесів ПОЛ, на яке недостатньо ефективно впливає традиційне лікування. Використання антиоксидантного комплексу “Тріовіт” (вітамінів А, Є, селену) та мілдронату значно знижує процеси ліпопероксидації в організмі, покращує АОЗ та збільшує антиоксидантний потенціал крові у цих хворих.

Контроль рубцювання виразок проводили через 3-4 тижні після початку лікування. Контроль ерадикації Нр здійснювали через 4 тижні після виписки із стаціонару. В групах хворих ІІА та ІІІА зі стандартною терапією рубцювання виразок відмічалося у 26 з 31 (83,9 %), хворих, а строки рубцювання становили 26,9 ± 1,3 доби. В групах хворих ІІБ та ІІІБ з додатковим призначенням мілдронату та “Тріовіту” загоєння виразок було відмічене у 29 із 32 (90,6 %) хворих зі строками рубцювання 22,3 ± 1,4 доби (р < 0,05).

Ерадикація Нр була досягнута у 25 з 32, тобто у 78,1 % хворих в групах ІІА та ІІІА хворих та у 30 з 34 хворих, тобто у 88,2 % випадків в групах ІІБ та ІІІБ. Таким чином, у групах з додатковим призначенням мілдронату та “Тріовіту” рівень ерадикації Нр підвищився на 10 %, а строки рубцювання виразок достовірно знизилися на 20,6 % (4,6 доби).

Спостереження за хворими проводилося протягом 1 року після виписки із стаціонару з контрольними оглядами через 6 та 12 місяців. Протягом року після виписки рецидиви ВХ ДПК виявлені у 25,8 % хворих (7 з 31 особи, що спостерігалися) в групах ІІА та ІІІА зі стандартною терапією. В групах ІІБ та ІІІБ, яким додатково призначалися мілдронат та “Тріовіт” в стаціонарі та курсом через 6 місяців після виписки, рецидиви виявлені у 12,5 % (р < 0,01) хворих (4 з 32 осіб, які спостерігалися). Середні строки перебування в стаціонарі хворих ІІА та ІІІА груп склали 17,6 ліжко-днів, в той час, як у групах ІІБ та ІІІБ - 15,4 ліжко-днів.

Отже, на фоні антихелікобактерної та антиангінальної терапії додаткове призначення регуляторів метаболізму та антиоксидантів призводить до покращення клінічного перебігу та підвищення ефективності лікування хворих на ВХ в поєднанні з ІХС в умовах надлишку фторидів.