Клітинно-мембранні аспекти патогенезу, лікування і профілактики початкових стадій хронічних церебральних ішемій

Таким чином, порушення агрегації Е, їх деформованість, поряд зі зміною їх цитоархітектоніки сприяють поглибленню порушень мікроциркуляції, що підтримує явища гіпоксії клітин головного мозку вже на початкових стадіях захворювання.

Сукупність отриманих даних і аналіз літератури з проблеми ПСХЦІ наведені на мал. 7, із якого випливає, що пусковими механізмами, які лежать в основі ініціації й розвитку ПСХЦІ при церебральному атеросклерозі, є порушення обміну ліпідів та холестерину, а при ГХ домінують порушення функції деяких ферментних систем, що генерують активні форми кисню та ініціюють процеси ПОЛ, продукти якого руйнують мембрани клітин головного мозку та його судин. Це приводить до модифікації функції аденілатциклази, циклічних нуклеотидів, - і -рецепторів, що порушує іонний гомеостаз і контрактильні системи клітин, які регулюють їх форму й об'єм. Ми вважаємо, що одним із важливих факторів у патогенезі розвитку ПСХЦІ є активація процесів ПОЛ, впродовж якої формуються первинні, проміжні та кінцеві високоактивні сполуки (малоновий діальдегід), що деструктивно впливають на структуру білків і ліпідів мембран клітин. Ендоперекиси ліпідів модифікують гідрофобні властивості мембрани, зокрема, функції транспортних білків, особливо, Na⁺, K⁺, Ca²⁺-АТФ_ази, що сприяє накопиченню Ca²⁺ у клітині. Це викликає стимуляцію фосфоліпази й ліпоксигенази, які контролюють розпад фосфоліпідів і арахідонової кислоти до активних метаболітів, в тому числі простацикліну (ПF1a) і тромбоксану (ТХА₂), що порушує тромбоцитарно-судинний гомеостаз. Важливим наслідком активації процесів ПОЛ є також властивість їх продуктів деструктивно впливати на макроергічні сполуки та структури гемоглобіну.

Малюнок 7. Схема розвитку порушень клітинно-мембранного гомеостазу при ПСХЦІ розвитком ішемії/гіпоксії за типом „хибного кола”.

Фактором, що сприяє виникненню та прогресуванню церебральної ішемії, є ендотеліальна дисфункція у вигляді зміни співвідношення між синтезом основного фактора релаксації оксиду азоту та одним із найпотужніших вазоконстрикторних агентів - ендотеліну-1 в напрямку до останнього. Прогресування захворювання супроводжується втратою контролю NO за синтезом ендотеліну-1 та посилення ендотеліальної дисфункції у результаті активації реакції перекисного окиснення ліпідів, що призводить до посиленої деградації ендогенного NO. Водночас фактором розвитку окисного стресу та виникнення дефіциту NO поряд з ішемічно-реперфузійними порушеннями церебрального мікроциркуляторного русла є активація синтезу прозапального цитокіну ФНП-. Такі структурно-функціональні зміни у клітинах приводять до порушення мікроциркуляції у судинах головного мозку з розвитком та поглибленням його гіпоксії, а також прогресування неврологічного дефіциту.

Виявлені метаболічні та клітинно-мембранні порушення у складі Е і нейрональних структурах можуть бути причиною виникнення клінічних проявів неврологічної патології, які потенціюються на фоні успадкованих факторів, супутніх хронічних інфекцій, травм, а також наявності таких факторів ризику, як гіподинамія, психоемоційний стрес, дисбаланс у харчуванні, паління та інші. Комплекс цих факторів сприяє порушенню функцій механізмів, що регулюють діяльність серцево-судинної, вегетативної, нервової систем, а також виникненню структурно-функціональної перебудови плазматичних мембран ендотелію, нейронів, кардіоміоцитів.

З урахуванням зазначених вище фізико-хімічних змін, розроблено схему їх медикаментозної корекції (табл. 1).

Таблиця 1. Варіанти медикаментозного лікування хворих із ПСХЦІ

Як випливає з табл. 1, на фоні базисної терапії (кавінтон, ноотропи, транквілізатори, вегетотропні препарати, есенціальні фосфоліпіди), застосовувався комплекс антиоксидантів - дипіридамол (курантил) у поєднанні з екстрактом гінкго білоба, новим біологічно активним продуктом “Апіфлор”, що містить квітковий пилок, бджолине маточне молочко, екстракт лікарських рослин, а також з антагоністами кальцію. Було встановлено, що максимального ефекту у лікуванні хворих із ПСХЦІ з урахуванням порушень клітинно-мембранного гомеостазу можна досягнути тільки в разі комплексної терапії, яка включає антиоксиданти, дипіридамол і “Танакан”, адаптоген “Апіфлор”, а також антагоніст кальцію - фенігідин.

Стосовно ролі захисту мембран і регуляторних систем нейронів при ПСХЦІ екзогенними антиоксидантами від руйнівної дії вільних радикалів і продуктів ПОЛ слід відзначити, що більш ефективної протекції ішемічного мозку можна очікувати від застосування гідрофільних антиоксидантів (“Танакан”, -ацетилцистеїн), які легко проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр, а не від гідрофобних антиоксидантів (токоферол, іонол, ліпін) із відстроченим ефектом [А.А. Болдирев, 1995]. У зв?язку з цим для лікування хворих з ПСХЦІ нами використаний -ацетилцистеїн у дозі 600-1000 мг на добу. Протягом дослідження було встановлено, що -ацетилцистеїн сприяє стабілізації мембран еритроцитів.

Проведена нами медикаментозна корекція деформабельності й агрегації Е у хворих із ПСХЦІ дозволила зменшити час фільтрації клітин при всіх методах лікування. Однак найзначніший результат спостерігався у хворих, які одержали терапію з включенням комплексу антиоксидантів, антагоністів кальцію та “Апіфлору”. Більш виражений терапевтичний ефект при застосуванні вказаного вище комплексу може бути пов'язаний із зниженням холестеринозу мембран і зниженням процесів ПОЛ.

Разом із тим прийом зазначених вище препаратів не впливав на інтраеритроцитарний вміст (p>0,01) АТФ і 2,3-ДФГ у клітинах у 80 % хворих. У 20 % випадках у хворих із ППНКМ відмічалася тенденція до нормалізації співвідношення основних макроергів (АТФ, 2,3-ДФГ) в Е під дією “Апіфлору”, що дозволяє рекомендувати цей препарат для нормалізації метаболізму енергетичних процесів у клітинах. Очевидно, включення “Апіфлору” у комплексну терапію хворих із ПСХЦІ у випадках зниження концентрації АТФ у клітинах є доцільним поряд з іншими препаратами.

Виявлена позитивна динаміка показників мікроциркуляції, процесів ПОЛ, глутатіонвмісних ферментів, а також покращення клінічного стану хворих після проведеної нами патогенетичної терапії підтверджують необхідність більш широкого застосування антагоністів кальцію, антиоксидантів (комплекс “Танакан” + Дипіридамол, -ацетилцистеїн), а також вітчизняного препарату фосфатидилхоліну “Ліпін” та, особливо, їх комплексного застосування в терапії ППНКМ, ГДЕ 1-шої ст. й АДЕ 1-шої ст.

Разом із тим, ураховуючи патогенетичні механізми перебігу цереброваскулярної патології, ми вважаємо доцільним використання диференційованої терапії при різних формах ПСХЦІ.

У хворих із ГДЕ 1-шої ст. доцільним є застосування ендоназального введення за допомогою електрофорезу даларгіну (патент України №43689).

Ми розробили метод ендоназальної широкодіапазонної КВЧ-терапії, що має гіпотензивну, симпатолітичну та антицефалгічну дію, покращує структурно-функціональні властивості Е і водночас знижує їх агрегаційну здатність та деформованість.

Озонотерапія внаслідок значного позитивного впливу на мікроциркуляторне русло та структурно-функціональні властивості еритроцитів значно розширює терапевтичний потенціал лікування даного контингенту хворих, знижує собівартість лікування та добре переноситься (патент України №43689).

Проспективні дослідження ендотеліальної дисфункції і показників мікроциркуляції у хворих із прогредієнтно-пароксизмальним типом перебігу ПСХЦІ через 4 роки показали зсув у системі вазодилататорів й вазоконстрикторів у бік останніх, збільшення вмісту прозапального цитокіну ФНП-. У хворих цієї ж групи більш вірогідно змінювались показники морфології й агрегації еритроцитів, що призводило до більш виражених порушень мікроциркуляції. Таким чином, співвідношення NO/Э-1, показники морфології й агрегації еритроцитів, показники мікроциркуляції є прогностичними критеріями перебігу захворювання.

Проспективне дослідження у 36 хворих із початковою дисциркуляторною енцефалопатією, що приймали антиоксиданти, антагоністи кальцію, метаболіти та мембранопротектори, показали, що трансформація в ДЕ ІІ ст. відбулася лише у 25 %, також не зафіксовано жодного випадку розвитку транзиторних ішемічних атак, інсульту та інфаркту міокарда. У вибірково складеній групі порівняння аналогічна трансформація виявлена у 72,5 %, а гострі порушення мозкового кровообігу відзначалися у 25 %.

Таким чином, ми вважаємо доцільним більш широкий комплексний підхід до діагностики та лікування хворих із ПСХЦІ з урахуванням метаболічних та структурних механізмів розвитку даного виду патології на клітинно-мембранному рівні.

клітинний дисфункція ішемія неврологічний

Висновки

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми: визначення ролі клітинно-мембранної дисфункції у патогенезі початкових стадій хронічних церебральних ішемій на підставі комплексного клініко-неврологічного, біохімічного та біофізичного дослідження. Розроблені нові діагностично-прогностичні та лікувально-профілактичні заходи з урахуванням отриманих даних.

2. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій характеризуються мінливістю клінічних симптомів та переважно вегетативними порушеннями у разі початкових проявів неповноцінності кровопостачання головного мозку, а при прогресуванні патологічного процесу, який призводить до формування початкової дисциркуляторної енцефалопатії, - мінімальним неврологічним дефіцитом за типом розсіяної мікроорганічної симптоматики. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій виникають унаслідок клітинно-мембранної дезорганізації, ендотеліальної дисфункції з розвитком дисгемічних явищ у мікроциркуляторному церебральному руслі з наступною гіпоксією та ішемією і явищами за типом “хибного кола”.

3. Функціональний стан ендотелію хворих із ПСХЦІ характеризується зсувом рівноваги між синтезом оксиду азоту й ендотеліну-1 в бік останнього, який зростає із прогресуванням захворювання (у хворих із ППНКМ - 2,610,22 пмоль/л, із ДЕ 1 ст. - 5,230,84 пмоль/л). Прогресування захворювання супроводжується втратою контролю NO за синтезом ендотеліну-1 і збільшенням ендотеліальної дисфункції у результаті активації реакцій перекисного окиснення, що призводить до прискорення деградації ендогенного NO з 1,660,24 мкмоль/л при ППНКМ до 2,840,45 мкмоль/л при ДЕ 1 ст.

4. У хворих із ПСХЦІ спостерігалися прогресуючі зміни в системі циклічних нуклеотидів у вигляді зменшення вмісту сАМР і збільшення сGMP із зменшенням співвідношення сАМР/сGMP від ППНКМ (6,9) до АДЕ 1 ст. (4,38) та ГДЕ 1 ст. (1,69), що призводить до зниження мембранного транспорту й змін гормонально-рецепторних взаємовідношень у клітині.

5. Фактором розвитку окисного стресу й виникнення дефіциту NO при ПСХЦІ, поряд з ішемічно-гіпоперфузійними ушкодженнями церебрального мікроциркуляторного русла, є активація синтезу прозапального цитокіну ФНП- (ППНКМ - 67,911,2 пг/мл, ДЕ 1 ст. - 86,712,6 пг/мл).

6. Комплекс патохімічних змін в еритроцитах призводить до зміни їх поверхневої цитоархітектоніки (показник морфології еритроцитів: ППНКМ - 18,300,36 бали, АДЕ 1 ст. - 19,200,38 бали, ГДЕ 1 ст. - 20,400,80 бали) й обсягу, зниження здатності до деформації, що, поряд із клітинно-ендотеліальною дисфункцією, призводить до посилення їхньої агрегації, формування порушень мікроциркуляції.

7. При розвитку ПСХЦІ у мембранах еритроцитів спостерігається прогресивне збільшення вмісту холестерину й підвищення холестерин/фосфоліпідного індексу (ППНКМ - 1,30,1, АДЕ 1 ст. - 1,450,11, ГДЕ 1 ст. - 1,320,1), більш виражене при церебральному атеросклерозі, що приводить до збільшення ригідності клітин та пригнічення функцій мембранозв`язаних ферментів, які регулюють транспорт K⁺ і Са²⁺. При цьому спостерігається зниження транспорту К⁺ і прискорений вхід ⁴⁵Са²⁺ у клітини, більш виражений при ГДЕ 1 ст. до 1,64х10^-6 моль/мл в хвил.

8. У хворих із ПСХЦІ у мембранах еритроцитів виявлено зменшення активності антиоксидантної системи, що супроводжується зниженням активності глутатіонвмісних ферментів.

9. Встановлено, що вже на ранніх стадіях церебральних ішемічних порушень відбувається активізація процесів ПОЛ і зміна вмісту в еритроцитах макроергів - вірогідне по відношенню до контролю зниження вмісту АТР й зміна рівня 2,3-DPG (контроль - 11,511,02 мМ/гHb, ППНКМ - 11,330,91 мМ/гHb, АДЕ 1 ст. - 11,221,29 мМ/гHb, ГДЕ 1 ст. - 11,10,65 мМ/гHb), що супроводжується збільшенням пулу еритроцитів, які містять метгемоглобін, нездатний транспортувати О₂ в тканину головного мозку. Ці зміни наростають із прогресуванням захворювання.

10. Діагностичними критеріями початкової дисциркуляторної енцефалопатії слід вважати виражений індекс NO/Е-1 (від 2,03 в контролі до 0,64 в групі із ППНКМ й 0,54 в групі із ДЕ 1 ст.), високий вміст у крові ФНП-, наявність “сладж-синдрому”, VII-IX типи агрегації еритроцитів, вміст дегенеративних і деструктивних еритроцитів понад 6%, зниження фосфату в еритроцитах за даними ³¹Р-ЯМР-спектроскопії. Несприятливими прогностичними критеріями швидкого прогредієнтного перебігу є прогресивне збільшення індексу NO/Е-1, високий вміст ФНП-, зростання кількості дегенеративних та деструктивних форм еритроцитів, а також поява великогілчатих форм агрегації еритроцитів, наростання мікроциркуляторних порушень. Диференційно-діагностичними критеріями атеросклеротичної та гіпертонічної енцефалопатій є посилений вхід ⁴⁵Са²⁺ у клітини, більш виражений при АГ (р0,05), і холестериноз мембран, більш характерний для церебрального атеросклерозу (р0,05).

11. Одним із вузлових патогенетичних механізмів ініціації та формування ПСХЦІ є клітинно-мембранна дисфункція у вигляді активізації вільнорадикального окиснення, посилення перекисного окиснення ліпідів мембран, порушення транспорту біокатіонів, зміни системи цитозольних регуляторів, зміни активності синтезу макроергів, що призводить до змін структурно-функціональних властивостей ендотелію та еритроцитів. Такого роду зміни, в свою чергу, призводять до порушень у системі мікроциркуляції з подальшим розвитком ішемії-гіпоксії.

12. Комплекс виявлених багаторівневих структурно-функціональних порушень став основою для розробки медикаментозної корекції патологічних процесів із використанням антиоксидантів, антагоністів Са²⁺, мембранопротекторів. У лікування доцільно включати також немедикаментозні методи: ендоназальну широкодіапазонну КВЧ-терапію, що має симпатолітичні і гіпотензивні властивості, й озонотерапію, що має виражений позитивний вплив на мікроциркуляторне русло і структурно-функціональні властивості еритроцитів, що значно розширює терапевтичний потенціал при лікуванні ПСХЦІ.

Практичні рекомендації

Запропоновано для впровадження в практику роботи спеціалізованих судинних відділень і кабінетів такі практичні рекомендації.

1. З метою раннього виявлення ПСХЦІ рекомендується вивчення мікроциркуляції методом бульбарної мікроскопії. Наявність помірно вираженої капілярної агрегації (понад 30 %) свідчить на користь початкової дисциркуляторної енцефалопатії.

2. Чутливим методом визначення порушення клітинно-мембранної патології є визначення відносної кількості стоматоцитів (чашоподібних еритроцитів) у динаміці дексаметазонового тесту (0,125 мг 4 рази на день протягом 2 днів). Поява стоматоцитів понад 6 % є ознакою порушення клітинно-мембранного гомеостазу і свідчить на користь дисциркуляторної енцефалопатії (Патент України № 17739).

3. Виражений антиоксидантний вплив має комплекс танакан (40 мг 3 рази на день) + дипіридамол (25 мг 3 рази на день). Так, танакан сприяє збільшенню активності глутатіонвмісних ферментів, основної антиоксидантної системи клітини, а дипіридамол, крім антиагрегантної дії, має властивість уловлювати вільні перекисні радикали.

4. Хворим із ПСХЦІ доцільним є застосування -ацетилцистеїну як антиоксиданту у дозі 600-1000 мг на добу.

5. Слід вважати доцільним призначення хворим із ПСХЦІ препарату Енкад у дозі 3 мл 3,5%-ого розчину внутрішньом?язово № 10-15 як препарату, що поліпшує біоенергетику клітин шляхом нормалізації співвідношення основних макроергів АТФ і 2,3-ДФГ.

6. У хворих із ПСХЦІ доцільно використовувати біологічно активний продукт “Апіфлор”, 1 таблетку 3 рази на день, 3-4 тижні й курсами (2-3 рази на рік), що має виражений адаптогенний вплив, а також нейромодулятор - синтетичний лейенкефалін даларгін за допомогою ендоназального електрофорезу.

7. У хворих із ПСХЦІ як немедикаментозний метод лікування доцільно проводити ендоназальну широкодіапазонну КВЧ-терапію (по 15 хв. у кожну ніздрю, на курс 8-12 сеансів).

8. У комплексну терапію ПСХЦІ слід включити озонотерапію, як у вигляді внутрішньовенного введення озонованого фізіологічного розчину з концентрацією 2-4 мкг/мл, так і ректальних інсуфляцій в обсязі 250-500 см³ озонокисневої суміші з концентрацією в ній озону 25-30 мкг/мл через день (Патент України № 43689).

Список публікацій за темою дисертації

1. Малахов В.А. Начальные формы цереброваскулярной патологии // Монография. -- Харьков: Основа, 1997. - 188 с.

2. Малахов В.А. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій (патогенез, клініка, лікування, профілактика) // Монографія. - Харків: “ПП Азамаєва”, 2004. - 220 с.

3. Малахов В.А., Белоус А.М., Пасюра И.Н., Дорошенко Г.И. Клеточно-метаболические аспекты патогенеза, лечения и профилактики хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных процессов. - Харьков: Ранок, 1999. - 172 с. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та виконаний аналіз отриманих даних, підготовлено для друку роботу; дисертантом самостійно виконана друга глава).

4. Малахов В.А., Кузьмин Е.И., Гетманенко А.В., Ескин А.Р., Кошелева А.Н., Яковлев Г.В., Хайдаров Е.А., Жердев С.Е., Степанская И.Л., Пасюра И.Н., Дорошенко Г.И., Кравец Л.А., Феденко А.В. Лечебное и рациональное питание в клинике нервных болезней. Под общей редакцией Малахова В.А.и Кузьмина Е.И. - Харьков “Константа”, 2003 - 116с. (Дисертантом проведено літературний огляд, загальне редагування).

5. Малахов В.А., Чернышова Т.И., Завгородняя А.Н., Гетманенко А.В., Погребицкая А.В., Ромелашвили Е.С., Войнилович Л.В., Малахов А.В. Апипрофилактика и апитерапия нервных болезней. Харьков: ЧП Азамаева В.П., 2004. - 152с. (Дисертантом проведено загальне редагування, самостійно виконана Х глава: ““Апифлор” в профилактике и лечении начальных стадий хронических церебральных ишемий”).

6. Хвисюк М.І., Малахов В.О., Ганічев В.В., Пасюра І.М. Озонотерапія для неврологів та вертебрологів. Монографія. -- Харків: Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Українська асоціація озонотерапевтів та виробників медобладнання, 2002. -- 256 с. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

7. Малахов В.А., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Кравец Л.А., Дорошенко Г.И. Питание при сосудистой патологии головного мозга. -- Харьков: Издатель Шуст А.И., 2001. -- 60 с. Брошура. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

8. Белоус А.М., Малахов В.А. Клеточные механизмы сосудистой патологии (обзор литературы) // Журнал АМН України - 1998. - Т. 4. - №4. - С.581-596. (Дисертантом проведено літературний огляд, підготовлено для друку роботу).

9. Булгаков Б.М., Малахов В.А., Яворская В.А., Белоус О.И., Сиренко С.П., Фисун А.И., Дорошенко Г.И., Пасюра И.Н. Широкополосная КВЧ-терапия в комплексном лечении начальной стадии атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии // Радиофизика и электроника. -- 2000. -- Т.5. -- №1. -- С.171-173. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні та аналізі матеріалів, обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

10. Волошин П.В., Малахов В.О. Клітинно-мембранна дисфункція - вузловий патогенетичний механізм початкових стадій хронічних церебральних ішемій // Український вісник психоневрології. - 2003. - Т.11, вип.3(36). - С.5-8. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні та аналізі матеріалів, обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

11. Зинченко В.Д., Яворская В.А., Малахов В.А., Белоус А.М., Малый В.Д., Гребенюк А.В. Метаболизм макроэргических соединений в эритроцитах при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Украинский биохимический журнал. -- 1997. -- Т.69, №3 -- С.109-111 (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних).

12. Малахов В.А. Дорошенко Г.И., Кочуева Е.В. Сравнительная эффективность низкоинтенсивной СВЧ- и КВЧ-терапии больных начальной цереброваскулярной патологией // Проблемы криобиологии. -- 1999. -- №4. -- С.65-66. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та аналіз отриманих даних).

13. Малахов В.А. Взаимосвязь активности ФНО- с нарушениями в системе микроциркуляции больных с начальной цереброваскулярной патологией // Експериментальна і клінічна медицина.- 2003. - №1. - С.116-118.

14. Малахов В.А. Досвід використання вітчизняних препаратів “Ліпіну” та “Даларгіну” в ангіоневрології // Клінічна фармація. -- 1997. -- Т.1, №1 -- С.53-54.

15. Малахов В.А. Классификация начальных форм сосудистых заболеваний головного мозга // Лікарська справа. -- 1997. -- №2. -- С.141-142.

16. Малахов В.А. Клинико-патогенетическое обоснование озонотерапии начальной цереброваскулярной патологии // Український вісник психоневрології. -- 2001. -- Т. 9, вип. 4(29). -- С. 40-42.

17. Малахов В.А. Начальная цереброваскулярная патология как нарушение клеточно-мембранного гомеостаза // Там же. -- 1996. -- Т. 4. -- вип. 3(10). -- С. 206-207.

18. Малахов В.А. Опыт применения препарата “Танакан” EGb761 при хронических церебральных ишемиях // Фармакологічний вісник. -- 1998. -- №1. -- С.50-52.

19. Малахов В.А. Содержание различных форм гемоглобина у больных начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга // Вестник проблем биологии и медицины. -- 1998. -- №7. -- С.23-29.

20. Малахов В.А. Состояние клеточно-мембранного гомеостаза и микроциркуляции у больных начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга // Український вісник психоневрології. -- 1999. -- Т. 7, вип. 4(22). -- С. 11-14.

21. Малахов В.А. Состояние системы циклических нуклеотидов у больных начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга // Вестник проблем биологии и медицины. -- 1998. -- №6. - С.84-88.

22. Малахов В.А. Узловые патогенетические механизмы формирования начальных форм сосудистых заболеваний головного мозга // Український вісник психоневрологiї. -- 1996. -- Т 4, вып.2 (9). -- С.171-174.

23. Малахов В.А. Широкодиапазонная КВЧ-терапия больных с начальной ЦВП // Проблемы криобиологии. -- 1996. -- № 3. -- С. 52-54.

24. Малахов В.А., Гетманенко А.В., Носатов А.В., Скорый А.Ю., Краснорудская Т.В., Белевцова Е.Н., Бервино О.И. Состояние ион - транспортных процессов в эритроцитах у больных начальной цереброваскулярной патологией // Вісник проблем біології та медицини. - 1998. - №9. - С.66-69. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та аналізі отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

25. Малахов В.А., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Кравец Л.А. Опыт практического применения паноксигенации при хронической цереброваскулярной патологии атеросклеротического и гипертонического генеза // Український вісник психоневрології. - 2001.- Т.9, вип. 1 (26) - С. 42-44. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних).

26. Малахов В.А., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Степанская М.И., Дорошенко Г.И., Кравец Л.А., Феденко А.В. К вопросу о начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Український вісник психоневрології. - 2000. - Т.8, вип. 3 (25). - С. 18-20. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів здійснений аналіз клінічних та біохімічних даних, підготовлено для друку роботу).

27. Малахов В.А., Бондар Т.М., Гетманенко А.В., Краснорудська Т.В., Володарська Н.М., Войнілович Л.В., Филиппов А.В., Белевцова О.Н. Роль ендотеліальної дисфункції у формуванні та прогресуванні початкових форм судинних захворювань головного мозку // Український вісник психоневрології. - 2002.- Т.10, вип. 4 (33) - С. 15-17. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних).

28. Малахов В.А., Кочуева Е.В. Сравнительная эффективность винпоцетина и танакана (EGb 761) при монотерапии больных с начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга // Фармакологічний вісник. - 1997. - №6. - С.43-46 (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, виконаний порівняльний аналіз ефективності фармакотерапії, підготовлено для друку роботу).

29. Малахов В.А., Пасюра И.Н. Клинико-патогенетическое обоснование использования ацетилцистеина у больных начальными формами цереброваскулярной патологии // Український вісник психоневрології. -- 2002. -- Т. 10, вип. 2(31). -- С. 56-57. (Дисертантом проведено літературний огляд, проведено аналіз клінічної ефективності використання препарату та обробка отриманих даних).

30. Малахов В.А., Халед Эль_Масри. Использование КВЧ_терапии при хронической церебральной патологии, обусловленной гипертонической болезнью // Там же. - Харків, 1996. - Т. 4. - вип. 3(10). - С. 7-9. (Дисертантом проведено літературний огляд, взято участь у зборі матеріалів, здійснений аналіз ефективності КВЧ-терапії на основі отриманих результатів).

31. Малахов В.А., Яворская В.А., Солич Н.А., Кривчун В.Н., Пустовит Л.Н. К вопросу о клеточно-мембранной и адаптационной концепциях развития хронических церебральных ишемий // Там же. - 1996. - Т.4, вип.3 (10). - с. 317 -319. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та анлізі отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

32. Пасюра І.М., Малахов В.О. Стан перекисного окислення ліпідів та ферментативної антиоксидантної системи у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію атеросклеротичного генезу в динаміці комплексного лікування з використанням озонотерапії // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика: Матеріали конференції “Медикаментозна та немедикаментозна профілактика та відновне лікування в клінічній практиці” (15-18 червня 2001 року). - Київ, 2001. - С. 275-281. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів та аналізі та обробці отриманих даних).

33. Хвисюк М.І., Малахов В.О., Ганічев В.В., Пасюра І.М. Досвід використання та перспективи розвитку озонотeрапії у клініці нервових захворювань // Український вісник психоневрології. - 2002. - Т.10, вип. 1 (30), додаток. - С.87. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних).

34. Хвисюк Н.И., Малахов В.А., Пасюра И.Н. Озонотерапия (обзор литературы) // Проблеми медичної науки та освіти. - 2001. - № 1. - С. 78-82. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні та аналізі матеріалів).

35. Хвисюк Н.И., Малахов В.А., Пасюра И.Н. Опыт применения озонотерапии в ангионеврологии и нейровертебрологии // Проблеми медичної науки та освіти. - 2001. - № 4. - С. 36-40. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних).

36. Яворская В.А. Малахов В.А., Гребенюк А.В. Клинический опыт применения даларгина при начальных формах сосудистых заболеваниях головного мозга // Неврологический вестник им. В.М.Бехтерева. - Казань, “Медицина”, 1996. - Т.ХХVІІ, вып.3-4. - С.53-54. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних).

37. Яворская В.А., Малахов В.А., Белоус А.М. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Там же. - Казань, “Медицина”, 1995. - Т. ХХVІІ. - №.3-4. - С.15-17. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних).

38. Яворская В.А., Малахов В.А., Рязанцев В.В., Белоус А.М. Структурно-функциональные свойства эритроцитов у больных церебральным атеросклерозом // Доповіді НАН України. - 1996. - №5. - С.125-129. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних).

39. Яворская В.А., Малахов В.А., Федченко Ю.Г., Степанская М.И., Машкин О.Н. Медико-техническое обеспечение кардио-неврологических исследований // Український вiсник психоневрологii. - 1995. - Т. 3, - вип. 2 (6). - С. 142. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

40. Belous O.I., Fisun A.I., Malakhov V.A., Sirenko S.P., Yavorskaya V.A. Physiotherapeutic effect of wideband EHF-radiation in treatment of atherosclerotic discirculatory encephalopathy // Telecommunications and Radio Engineering. -- 2001. --Vol.55 (Ukr-1). -- P. 83-86. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, виконано аналіз та обробку отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

41. Malakhov V.A., Doroshenko G.I., Belous O.I., Sirenko S.P., Fisun A.I. Comparative Study into Efficiency of Treating the Initial Stage of Cerebral Ischemia with Low-Intensity Millimeter and Centimeter Electromagnetic Waves // Telecommunications and Radio Engineering. - 2003. - Vol.59 (3@4). - P. 151-153. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, виконано аналіз та обробку отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

42. Патент України № 17195 МКЛ6 A61N 1/30 "Спосіб лiкування початкової цереброваскулярной патологiї." // Яворська В.О., Малахов В.О., Гребенюк Г.В. Опубл. 23.12.1995. -- №3769-ХІІ (Дисертантом проведено патентний пошук, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

43. Патент України №17739 МПК6 А61В 5/00 “Спосіб діагностики початкових форм судинних захворювань головного мозку” // Малахов В.О. Опубл. 20.05. 1997 р.

44. Патент України №43689 МПК7 А61К 35/14 “Спосіб лікування початкової дисциркуляторної енцефалопатії гіпертонічного та атеросклеротичного генезу” // Малахов В.О., Гетманенко А.В., Пасюра І.М., Кравець Л.О., Ганічев В.В. Опубл. 17.12.2001 р. Бюл.№11. (Дисертантом проведено патентний пошук, взято участь у обробці отриманих даних).

45. Малахов В.А. Клинико-патогенетическое обоснование эндоназальной широкодиапазонной КВЧ-терапии при хронических церебральных ишемиях // Материалы VI Республиканского научно-практической конференции "Применение лазеров в медицине и биологии". -- Харьков, 1996. - С.185-186.

46. Малахов В.А. Начальная цереброваскулярная патология, обусловленная почечной гипертензией // Сб. научных трудов 4-й Международной научно-практической конференции урологов и нефрологов (12-13 сентября 1996 г.) / Под. ред. Переверзева А.С. -- Харьков, Прапор, 1996. -- С.32.

47. Малахов В.А. Основные направления терапии начальных форм сосудистых заболеваний головного мозга // История Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии: Сборник научных работ. -- Харьков. -- 1996. -- Т. 3. -- С. 425-426.

48. Малахов В.А. Пятилетний опыт использования препарата “Танакан EGb761” при хронических церебральных ишемиях // Материалы международного симпозиума “Танакан и Гинкор Форт в лечении сосудистых нарушений”.-- 1999. - С.6-7.

49. Малахов В.А. Характеристика адаптационных реакций организма у больных с начальными формами ЦВП // Тези доповiдей “Актуальнi питання клiнічної медицини”. -- Полтава, 1994. -- С. 224-225.

50. Малахов В.А., Бондарь Т.Н., Гетманенко А.В., Пасюра И.Н., Володарская Н.М., Белевцова Е.Н., Краснорудская Т.В., Филиппов А.В., Войнилович Л.В., Стребкова Ю.В. Функциональное состояние эндотелия у больных начальной цереброваскулярной патологией в динамике озонотерапии // Матеріали науково-практичної конференції “Нові технології оздоровлення природними та преформованими факторами (фізіотерапія, озонотерапія, курортологія), присвяченої 80-річчю ХМАПО та 140-річчю Харківської фізіотерапевтичної школи (26-27 листопада 2002 р.). -- Харків: ХМАПО, Українська асоціація озонотерапевтів і виробників медобладнання. -С. 162-163 (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів, здійснений аналіз та обробка отриманих даних).

51. Малахов В.А., Кочуева Е.В., Гетманенко А.В., Афанасьев Д.Г., Дорошенко Г.И. Использование препарата “Энкад” при хронических церебральных ишемиях // “Лекарства - человеку”. Международный сборник научных трудов VI научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств. - 1998. - Т.VI. - C.148-149. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, здійснено аналіз ефективності препарату підготовлено для друку роботу).

52. Малахов В.А., Пасюра И.Н., Гетманенко А.В., Кравец Л.А.. Клинико-патогенетическое обоснование применения озонотерапии хронических церебральных ишемий // Збірник наукових робіт Першої міжнародної науково-практичної конференції “Місцеве та парентеральне використання озонотерапії в медицині”. - Харків: Українська асоціація озонотерапевтів і виробників медобладнання, 2001. - С. 46-47. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, виконано аналіз ефективності озонотерапії, підготовлено для друку роботу).

53. Малахов В.А., Яворская В.А., Кривчун С.А., Гребенюк А.В. Опыт использования новых отечественных препаратов в ангионеврологии // История Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии: Сборник научных работ. - Харьков. - 1996. - Т. 3. - С. 469-470 (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

54. Н.И. Хвисюк, В.А. Малахов, И.Н. Пасюра, В.В. Ганичев. Итоги результатов и перспективы применения озонотерапии в вертебрологии и невропатологии // Матеріали науково-практичної конференції “Нові технології оздоровлення природними та преформованими факторами (фізіотерапія, озонотерапія, курортологія), присвяченої 80-річчю ХМАПО та 140-річчю Харківської фізіотерапевтичної школи (26-27 листопада 2002 р.). -- Харків: ХМАПО, Українська асоціація озонотерапевтів і виробників медобладнання. -- С. 174-175. (Дисертантом проведено літературний огляд та взята участь у збиранні матеріалів, виконано аналіз та обробку отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

55. Яворская В.А., Малахов В.А., Чуйко В.А., Машкин О.Н., Кошеленко О.Д. Клинико-патогенетическое обоснование использования препарата “Апифлор” как ноотропоподобного средства в лечении больных начальной цереброваскулярной патологией // Тезисы докладов научно-практической конференции. Научные досижения и проблемы производства лекарственных средств. - Харьков, 1995. - С.250. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних).

56. Malakhov V.A. Efficiency of EEG spectral analysis and brain mapping for assessment of treatment hypertensiv patients with minimal cerebral deficites symptoms // 37th Congress of the Hungarian Society of EEG and Clinical Neurophysiology, 2th Congress of the Hungarian Chapter of the International League Against Epilepsy. -- Gyula. -- PA_16.

57. Malakhov V.A., Yavorskaya V., Mashkin O. Matematical analysis of EEG in patients with cerebral ischemic insufficiency // 37th Congress of the Hungarian Society of EEG and Clinical Neurophysiology, 2th Congress of the Hungarian Chapter of the International League Against Epilepsy. -- Gyula. -- PA_19. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів, аналізі та обробці отриманих даних).

58. Yavorskaya V., Malakhov V.A. Red blood cells membranaetic homeostasis in patients with Leukoaraiosis // 32-th National Congress of the Hungarian Society of Neurologists and Psychiatrists and Joint Meeting of British and Hungarian Neurologists. -- Budapest. -- 1995. -- P. 113. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

59. Yavorskaya V., Malakhov V.A. Red blood cells membranaetic homeostasis patients with asymptomatic cerebral atherosclerosis (ACA) // European Journal Neurology. - Marcelle, France, 1995. - Vol.2. - P.80. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів та обробці отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

60. Малахов В.А. Показатели липидного обмена в плазме крови и мембране эритроцитов у больных с начальными формами сосудистых заболеваний головного мозга гипертонического генеза // Депон. в Укр.ИНТЭИ №159. -- Ук. 97. -- Харьков, 1997. -- 5 с.

61. Малахов В.А. Савчук А.М. Компьютерная диагностическая программа “Диагностика кардиоцеребральных нарушений у больных сосудистыми заболеваниями головного мозга // Депон. в Укр. ИНТЭИ № 161. -- Ук. 97. -- Харьков, 1997. -- 7 с. (Дисертантом взята участь у збиранні матеріалів та розбробці діагностичних алгоритмів).

62. Малахов В.А. Способ диагностики начальных форм сосудистых заболеваний головного мозга // Депон. в Укр.ИНТЭИ № 162. - Харьков, 1997. - 4 с.

63. Малахов В.А. Структурно-функциональное состояние эритроцитов при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга // Депон. в Укр. ИНТЭИ № 158. -- Ук. 97. -- Харьков, 1997. -- 9 с.

64. Малахов В.А. Структурно-функциональные изменения эритроцитов у больных с начальными ишемическими нарушениями кровообращения мозга, обусловленными гипертонической болезнью // Депон. в ГНТБ Украины № 264. -- Ук. 96. -- Харьков, 1996 . -- 7 с.

65. Малахов В.А., Солич Н.А. Начальная цереброваскулярная патология как дизадаптоз // Депон. в ГНТБ Украины № 263 - Ук. 96. - Харьков. - 1996 - 8 с. (Дисертантом проведено літературний огляд, взята участь у збиранні матеріалів, виконаний аналіз та обробка отриманих даних, підготовлено для друку роботу).

Размещено на Allbest.ru