Таблиця 2. Вміст вільних амінокислот плазми крові у хворих на НВК (нмоль/мл)

*-P<0,05 при порівнянні груп хворих на НЯК з нормою,

-P<0,05 при порівнянні груп хворих на НВК з групою з дистальним НВК

Цей дисбаланс був особливо значним у хворих з позакишковими проявами. Окремі форми позакишкових проявів характеризувались особливостями цитокінового профилю (табл. 3). У пацієнтів зі шкірними ураженнями переважало підвищення Іл-8 при зниженні Іл-4. При ураженнях суглобів і серця особливо значним було підвищення Іл-1, ФНП- при зниженні Іл-10, а у хворих зі змінами печінки домінували підвищення Іл-2, Іл-8 при зниженні Іл-4. Мінімальні зміни цитокінового профілю з підвищенням рівня тільки Іл-2 виявлено у пацієнтів з ураженнями щитоподібної залози. У пацієнтів з поліорганними проявами виявлено найбільш виражені зміни рівня інтерлейкінів.

Таким чином, зміни цитокінового профілю у хворих з різними формами НВК були гетерогенними, що необхідно враховувати при виборі терапії.

Імунні порушення у хворих на НВК також були гетерогенними, і їх вираженість зростала по мірі збільшення розповсюдженості НВК, наявності позакишкових проявів. У хворих на НВК визначалося зниження IgA і підвищення IgE, ЦІК, зниження кількості Т-супресорів. У пацієнтів з тотальним НВК рівень IgE, кількість ЦІК були достовірно вищими, а кількість CD-8 ⁺ і CD-25⁺ достовірно нижчою, ніж у пацієнтів з дистальним НВК. За наявності позакишкових уражень зміни імунного статусу також були гетерогенними. При шкірних ураженнях виявлено максимальне підвищення IgE, что відображає значну роль алергії в патогенезі цих уражень. У хворих з ураженнями суглобів визначалося значне підвищення ЦІК, що відображає роль імунокомплексного механізму в їх формуванні. У хворих з ураженнями серца визначено підвищення IgG і ЦІК з вираженим дисбалансом субпопуляцій Т-лімфоцитів. При ураженнях печінки виявлено підвищення IgM і ЦІК зі зниженням Т-супресорів, а у хворих з ураженнями щитоподібної залози -- максимальний дисбаланс субпопуляцій Т-лімфоцитів зі зниженням Т-супресорів і підвищення ЦІК. Гетерогенність порушень цитокінової регуляції та імунного статусу у хворих з позакишковими ураженнями відбиває різну роль цих змін у формуванні уражень окремих органів і систем, мультифакторність механізмів патогенезу та патогенетичну неоднорідність позакишкових уражень у хворих на НВК. Імунопатологічні ураження шкіри: вузлувата еритема, гангренозна піодермія, шкірні васкуліти -- сполучалися зі значним підвищенням ЦІК, рівня Іл-8, зі зниженням Іл-4, підвищенням рівня проліну та зниженням супероксиддисмутази при помірному підвищенні IgE та гістаміну. Алергічні шкірні ураження сполучалися з максимальним підвищенням IgE та гістаміну. Артрити були асоційовані з вираженим порушенням мікробіоценозу кишечнику зі збільшенням висіваності стафілококів, клостридій і клебсієл, підвищенням Іл-1, ФНП-, ЦІК при зниженні Іл-10. Запальні ураження серця були асоційовані зі значним підвищенням Іл-1 і ФНП-, IgG і ЦІК при зниженні Іл-10 і CD-8⁺. При всіх видах уражень серця виявлено підвищення серотоніну, значну активацію ПОЛ при зниженні активності каталази, підвищення пула моноамінокарбонових амінокислот. При запальних і незапальних ураженнях печінки виявлено підвищення загального пула вільних амінокислот, переважно за рахунок замінних, порушення мікробіоценозу кишечнику: підвищення кількості клебсієл, клостридій і протея, порушення слизоутворення зі зниженням синтезу глікопротеідів, глікозамінгліканів, полі- та моносахаридів. У цих же хворих виявлялися підвищення серотоніну та активація ПОЛ при зниженні антиоксидантного захисту, переважно антиокислювальної активності плазми й токоферолу. Тому при ураженнях печінки особливо доцільне застосування комплексу незамінних амінокислот, антиоксидантів, пробіотиків і препаратів, які поліпшують слизоутворення.

Таким чином, за характером змін цитокінового статусу, імунітету, мікробіоценозу та слизоутворення кишечнику, змінам пула вільних амінокислот крові, рівнів серотоніну, гістаміну, системи перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту НВК є гетерогенним захворюванням, що необхідно враховувати не тільки при трактовці окремих ланок патогенезу, а й при побудові класифікації позакишкових уражень, виборі схем терапії та плану обстеження окремих хворих.

Клінічна, ендоскопічна, метаболічна неоднорідність НВК, різноманітність позакишкових уражень, гетерогенність хворих на НВК за імунними показниками, станом мікробіоценозу кишечнику та метаболічними змінами і зумовлює створення та використання класифікації позакишкових проявів у хворих на НВК з урахуванням цих факторів. У запропонованій класифікації позакишкових проявів НВК враховувались такі показники: кількість позакишкових уражень, їх локалізація, асоціація з активністю НВК, поширеністю процесу, провідний патогенетичний механізм, наявність васкуліту, АФС. На основі запропонованої класифікації розроблено індивідуалізовані схеми обстеження хворих на НВК, що дозволяють поліпшити діагностику позакишкових і системних проявів на ранніх стадіях, оцінювати вираженість системних проявів НВК, прогнозувати подальший перебіг захворювання, обирати раціональну схему терапії.

Складність і неоднозначність окремих ланок патогенезу НВК у різних хворих, наявність виражених метаболічних, імунологічних та імунорегуляторних змін диктує необхідність комплексної терапії НВК. Комплексна терапія НВК складається з базисної терапії та включення препаратів, спрямованих на нормалізацію бар'єрної функції товстої кишки, мікробіоценозу, ліквідацію метаболічних, імунних порушень.

Всім хворим проведено базисну терапію НВК, яка включала застосування дієтотерапії, вітамінів, препаратів 5-аміносаліцилової кислоти, за показаннями -- кортикостероїдів. Крім цього, в окремих груп хворих при деяких формах НВК вивчено ефективність включення препаратів вісмуту, пробіотиків, комплексу незамінних амінокислот, антиоксидантів місцево. Аналогічні за поширеністю й активністю НВК групи хворих, які приймали тільки базисну терапію і не одержували зазначені препарати, служили контролем.

Таблиця 3. Рівні цитокінів у хворих на НВК з та без позакишкових проявів

- Р<0,05 при порівнянні груп хворих на НВК з и без позакишкових уражень з с нормою

*- Р<0,05 при порівнянні з групою хворих на НВК без позакишкових уражень

- Р<0,05 при порівнянні з загальною групою хворих на НВК з позакишковими ураженнями

Включення комплексу незамінних амінокислот у хворих з тяжкими, розповсюдженими формами НВК, позакишковими ураженнями (26 хворих) збільшувало частоту клінічної, ендоскопічної та гістологічної ремісії, її тривалість, призводило до зменшення тривалості загострення НВК. Воно сприяло нормалізації рівня незамінних амінокислот крові та їх біотрансформації, чинило позитивний вплив на цитокіновий профіль хворих на НВК, підвищуючи пул протизапальних інтерлейкінів при зниженні прозапальных (нормалізація рівня Іл-1 і коригувальна дія на рівень регуляторних цитокінів Іл-2 і Іл-4).

Застосування антиоксидантів місцево при дистальному та лівобічному НВК (30 хворих) підвищувало частоту тільки гістологічної ремісії, зменшувало тривалість загострення, поліпшувало слизоутворення. Воно прискорювало зникнення больового синдрому, домішок крові та слизу в калі, сприяло зниженню активності ПОЛ і підвищенню АОЗ.

Використання препаратів вісмуту та пробіотиків не впливало на частоту клінічної, ендоскопічної та гістологічної ремісії, але збільшувало її тривалість. Застосування пробіотиків (46 хворих) сприяло ліквідації або зменшенню суглобового синдрому, запобіганню появи нових позакишкових проявів, що сполучалося з нормалізацією облігатних бактерій, зниженням частоти висіваності, кількості й питомої ваги ентеробактера, клебсієл і протея, нормалізації слизового бар'єра кишечнику за рахунок підвищення IgA, зниження IgE та рівня гістаміну.

Включення препаратів вісмуту (32 хворих) прискорювало нормалізацію частоти випорожнення, сприяло зникненню здуття та гурчання кишечнику, стимулювало продукцію слизу, сприяло його дозріванню, що, можливо, обумовлювало нормализацію кількості та ферментативних властивостей кишкової палички, зменшення кількості факультативної флори.

Таким чином, терапія НВК має бути комплексною та враховувати гетерогенність клінічних, імунологіних, метаболічних змін, наявність і форму позакишкових уражень.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування й нове вирішення наукової проблеми щодо вдосконалення діагностики та лікування НВК та його позакишкових уражень, уточнено значущість сприяючих факторів і низки патогенетичних механізмів у розвитку позакишкових проявів НВК, порушень слизового бар'єра товстої кишки, процесів слизоутворення, мікробіоценозу кишечнику, характеру імунологічних, метаболічних змін і на цій основі запропоновано класифікацію позакишкових уражень у хворих на НВК і алгоритм обстеження й лікування цих хворих.

1. НВК зустрічався з рівною частотою у чоловіків і жінок початок захворювання та більш агресивний перебіг частіше спостерігався у віці до 35 років. Серед обстежених хворих дистальний НВК мали 46,7% пацієнтів, лівобічний НВК - 27,8% , а тотальний НВК 25,5% пацієнтів. Легкий перебіг захворювання встановлений у 55,2% хворих, середньо-тяжкий - у 25,4%, а тяжкий перебіг НВК був у 19,4% пацієнтів.

2. Встановлено, що 53,3% пацієнтів з НВК мали декілька факторів щодо розвитку НВК: генетичну схильність, прояви харчової алергії, гострі кишкові інфекції в анамнезі, тривалі порушення характеру та режиму харчування. У хворих з розповсюдженими формами НВК у середньому в 2 рази частіше зустрічалися генетична схильність, полівалентна алергія та кишкові інфекції в анамнезі, а тривалі порушення характеру й режиму харчування переважали у пацієнтів з дистальним НВК.

3. Позакишкові прояви у хворих на НВК виявлено у 60,5% випадків, 41,7% пацієнтів мали позакишкові ураження двох і більше органів і систем. У 18,7% хворих численні позакишкові ураження сполучались з наявністю антифосфоліпідного синдрому. При тотальному НВК численні позакишкові ураження виявлено у 84,8% хворих, а при дистальному НВК - у 8,3%. Серед позакишкових уражень частіше за все виявлялися ураження шкіри (35,5%), суглобів (33,3%) і печінки (32,2%), рідше -- ураження серця (26,1%), щитовподібної залози (12,2%), очей (10,6%), нирок (9,7%). Позакишкові ураження частіше виникали при розповсюджених формах, тяжкому перебігу і високій активності НВК.

4. У 98,6% хворих на НВК встановлено стигми дисплазії сполучної тканини та дисембріогенезу, а більш ніж у половини хворих виявлено численні стигми ДСТ. У хворих з численними стигмами ДСТ частіше спостерігався розповсюджений НВК з високою активністю, позакишкові ураження як імунопатологічного, так і метаболічного генезу, поліорганні позакишкові ураження.

5. Мікробіоценоз кишечнику та слизоутворення у хворих на НВК були порушеними. У мікробному пейзажі товстої кишки визначалося зниження кількості біфідобактерій, лактобацил, модифікації ферментативних властивостей кишкової палички, підвищення кількості та питомої ваги факультативних бактерій -- ентеробактера, клебсієл, клостридій і протея з формуванням стійких бактеріальних асоціацій у сполученні зі значною активацією анаеробів. Вказані зрушення були максимальними у хворих з тотальним НВК, позакишковими ураженнями.

Слизоутворення у всіх хворих на НВК було порушеним зі зниженням кількості слизу та змінами його складу зі зменшенням глікопротеінів, глікозамінгліканів, полісахаридів та окремих моносахаридів. Кількість і якісний склад слизу були особливо зміненими у хворих на НВК з ураженнями печінки, серця, поліорганними ураженнями. У хворих з ДСТ порушення слизоутворення були більш вираженими.

6. Рівні серотоніну та гістаміну плазми крові у хворих на НВК були підвищеними. Найбільш виражене підвищення серотоніну відзначено у хворих з тотальним НВК, тяжким перебігом, високим ступенем активності, ураженнями печінки, щитоподібної залози, поліорганими ураженнями, анемією.

Підвищення гістаміну виявлено при тяжкому перебігу НВК, алергічних ураженнях шкіри, поліорганних позакишкових проявах і ураженнях щитоподібної залози. У хворих з генетичною схильністю, численними стигмами ДСТ підвищення гістаміну було більш значним. Наявність кишкової палички зі зміненими ферментативними властивостями сполучалась з більш значним підвищенням гістаміну.

7. У хворих на НВК визначалась активація системи ПОЛ з пригніченням антиоксидантного захисту, які були більш значними у хворих з поширеними формами НВК, високою активністю процесу, за наявності уражень серця, печінки, поліорганних уражень, у хворих, які виділяли кишкову паличку зі зміненими ферментативними властивостями.

8. Рівень вільних амінокислот плазми крові у хворих на НВК був зміненим. У всіх хворих визначалась дисаміноацидемія зі зниженням рівня незамінних амінокислот при підвищенні рівня замінних амінокислот переважно глутамінової кислоти, гліцину, серину, гістидину та орнітину. Загальний пул вільних амінокислот крові у хворих з дистальним і лівобічним НВК був зниженим, а при тотальному НВК наближався до верхньої межі норми. Наявність дисаміноацидемії у хворих на НВК сполучалась зі змінами біотрансформації амінокислот і значною активацією процесів катаболізму. Найбільш виражені зміни амінокислотного метаболізму виявлено у хворих на НВК з ураженнями печінки, поліорганними ураженнями, антифосфоліпідним синдромом.

9. Зміни імунного статусу та цитокінового профілю у хворих на НВК були гетерогенними й залежали від поширеності, активності НВК й характеру позакишкових уражень. У хворих на НВК виявлено дисбаланс цитокінової регуляції з підвищенням рівня прозапальних цитокінів Іл-1, 2, 6, 8, ФНП- і зниженням протизапальних інтерлейкінів Іл-4, 10, зниження IgA, підвищення рівня IgE і ЦІК, зниження кількості CD-8⁺. Найбільш вираженими порушення імунітету й цитокіновий дисбаланс були у пацієнтів з поширеними формами НВК, високою активністю й численними позакишковими ураженнями. При дистальному НВК, низькій активності виявлено тільки підвищення Іл-2 при нормальному рівні інших цитокінів, підвищенні IgE та зниженні IgA та IgG.

У хворих з позакишковими ураженнями визначався значний цитокіновий дисбаланс із підвищенням Іл-8, зниженням Іл-4. Максимальний дисбаланс рівнів Іл-8 та Іл-4 при високому IgE виявлено у хворих з ураженнями шкіри, поліорганними ураженнями; дисбаланс Іл-2 та Іл-4, зниження CD-8⁺ при ураженнях печінки, щитоподібної залози, поліорганних ураженнях.

10. Гетерогенність окремих патогенетичних ланок у хворих на різні форми НВК, різні позакишкові ураження зумовлює відображення цих особливостей у класифікації, в індивідуалізованих схемах обстеженя й лікування. Розроблено класифікацію позакишкових уражень при НВК і схеми обстеження хворих з різними формами НВК.

11. Лікувальний комплекс хворих на НВК складався з базисної терапії, що включає дієтотерапію, вітамінотерапію, препарати 5-аміносаліцилової кислоти, за показаннями -- кортикостероїди. Крім того, патогенетично обгрунтовано включення до терапії НВК пробіотиків, препаратів вісмуту, комплексу амінокислот.

Включення препаратів вісмуту у хворих на НВК не впливало на частоту й термін досягнення клінічної, ендоскопічної та гістологічної ремісії, але стимулювавало продукцію слизу та його дозрівання, сприяло тенденції до нормалізації мікробного пейзажу товстої кишки, прискорювало нормалізацію частоти випорожнення, зникнення метеоризму.

Застосування антиоксидантів (вітамінів А та Е) у клізмах у хворих з дистальним НВК прискорювало зникнення больового синдрому, домішок крові та слизу в калі, збільшувало частоту гістологічної ремісії, поліпшувало слизоутворення, сприяло нормалізації активності ПОЛ і антиоксидантного захисту.

Включення пробіотиків з різними штамами лактобацил, не впливаючи на частоту клінічної, ендоскопічної та гістологічної ремісії, збільшувало тривалість ремісії, сприяло ліквідації або зменшенню суглобового синдрому, попередженню появи нових позакишкових уражень, прискорювало нормалізацію випорожнення, нормалізацію мікробіоценозу товстого кишечнику, рівнів IgA, IgE, серотоніну та гістаміну.

Використання амінокислотного комплексу сприяло збільшенню частоти та зменшенню терміну досягнення клінічної, ендоскопічної та гістологічної ремісії, збільшенню тривалості ремісії, призводило до зменшення дисаміноацидемії та нормалізації рівня незамінних амінокислот крові, до більш вираженої нормалізації цитокінового профілю.

Практичні рекомендації

1. Наявність у хворих на НВК генетичної схильності, полівалентної алергії, кишкових інфекцій в анамнезі обумовлює необхідність включення цих пацієнтів у групу ризику щодо виникнення поширених форм, тяжкого перебігу захворювання, формування позакишкових уражень НВК.

2. Визначення стигм дисплазії сполучної тканини та стигм дисембріогенезу при клінічному огляді хворих на НВК є необхідним для прогнозування прогресування НВК, розвитку позакишкових проявів. Наявність у хворих на НВК численних стигм дисплазії сполучної тканини та дисембріогенезу є підставою для включення таких пацієнтів у групу ризику за виникненням позакишкових проявів НВК.

3. Близько 60% хворих на НВК мають позакишкові прояви, зокрема 41,7% -- позакишкові ураження двох і більше органів і систем. При характеристиці позакишкових уражень НВК необхідно враховувати кількість уражених органів і систем, виділяючи моно-, оліго- та поліорганні форми, локалізацію ураження, синхронність перебігу позакишкових проявів із загостреннями НВК, поширеність НВК, провідний патогенетичний механізм уражень згідно з запропонованою класифікацією. Це дозволяє розробити індивідуалізовану схему обстеження та лікування таких хворих.

4. Схема обстеження хворого на НВК повинна включати загальний аналіз крові та сечі, ЕКГ, ендоскопічне обстеження товстої кишки з біопсією та гістологічним дослідженням біоптату. Вибір біохімічних аналізів проводиться залежно від характеру позакишкових проявів. Хворим з олігоорганними позакишковими проявами необхідно визначати імунний статус, а хворим на НВК з поліорганними позакишковими ураженнями до плану обстеження необхідно включати визначення імунного статусу з цитокіновим профілем і серологічні маркери антифосфоліпідного синдрому (антитіла до кардіоліпіну, антитіла до 2-глікопротеїну-1 або реакцію Вассермана, яка проводиться з кардіоліпіновими антитілами).

5. Всім хворим на НВК необхідно проводити базисну терапію, що включає дієтотерапію, вітамінотерапію, препарати 5-аміносаліцилової кислоти, за показаннями -- системні або топічні кортикостероїди. Крім цього, до лікування НВК окремим групам хворих доцільно включати препарати вісмуту, пробіотики, амінокислоти.

6. Препарати вісмуту доцільно застосовувати у хворих на НВК з частим випорожненням, значними домішками крові та слизу, здуттями живота й метеоризмом, вираженими порушеннями слизоутворення та слизового бар'єра кишечнику, ураженнями печінки та поліорганними позакишковими ураженнями, значною поширеністю, тяжкістю й активністю процесу.

7. Застосування антиоксидантів -- вітамінів А та Е в клізмах показане хворим на дистальний і лівобічний НВК з больовим синдромом, значними домішками крові та слизу в калі, вираженими порушеннями слизоутворення та високою активністю ПОЛ.

8. Використання пробіотиків, що включають різні штами лактобацил, показане як пацієнтам з дистальними формами НВК і позакишковими проявами, так і хворим з поширеними формами НВК з ураженнями суглобів, шкіри, печінки, поліорганними позакишковими проявами, а також хворим на НВК з алергією.

9. Включення до терапії комплексу незамінних амінокислот є доцільним для хворих на НВК з тяжкими, поширеними формами коліту, його високою активністю, вираженими метаболічними порушеннями й дефіцитами. Комплекс амінокислот показаний хворим з поліорганними позакишковими проявами, ураженнями печінки, серця, метаболічного генезу, ураженнями шкіри та пацієнтам з численнимии стигмами дисплазії сполучної ткании.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Dorofeyev A.E. Dilated cardiomiopathy at patients with chronic viral hepatitis and ulcerative colitis // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 1997. -Т. 6, № 1. - C. 34-36.

2. Сравнительная эффективность применения эспумизана и карбоэнтеросорбента у больных с синдромом раздраженной толстой кишки / Руденко Н.Н., Дорофеев А.Э., Агибалов А.Н., Томаш О.В. // Врачебное дело. - 1997. -№ 6. - С. 115-117. Автор самостійно зібрав клінічний матеріал та надав результати власних досліджень по особливостям перебігу синдрому підразненої кишки, провів статистичну обробку.

3. Дорофеев А.Э. Использование лазеротерапии у больных хроническим колитом // Здравоохранение Донбасса.- 1997. - № 1. - С.34-37.

4. Дорофеев А.Э. Эффективность лазеротерапии у больных хроническим колитом // Вестник физиотерапии и курортологии.- 1998. - Т. 4, №2. - С. 22-24.

5. Дорофеев А.Э. Коррекция дисбактериоза как профилактика вторичных иммунодефицитов у больных с воспалительными и функциональными заболеваниями толстой кишки // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 1999. - Т. 3, №2. - С. 83-86.

6. Дорофеев А.Э., Василенко И.В., Дорофеева Е.Е. Некоторые механизмы влияния аминокислот на адаптацию сердца к значительным физическим нагрузкам // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 1999. - Т. 8, № 1, Прил. - С. 85 -87. Автор запропонував iдею дослiдження розробив його дизайн, приймав участь у зборі матерiалу та проводив його статистичну обробку.

7. Эффективность применения препарата гепабене у больных с функциональной патологией желчевыводящих путей и кишечника / Руденко Н.Н., Дорофеев А.Э., Агибалов А.Н., Гордеева Т.А., Андриенко И.Н., Музыченко Л.А. // Ліки України. - 1999. -№ 7-8. - С. 30-31. Автор розробив iдею дослiдження, приймав участь у зборi матерiалу та проводив його статистичну обробку.

8. Дорофеев А.Э. Пути профилактики аритмий у больных с вторичными поражениями миокарда на фоне язвенного колита // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 1999. - Т. 3, № 2, Прил. - С. 137-138.

9. Дорофеев А.Э. Некоторые патогенетические механизмы аритмий у больных с вторичными поражениями миокарда на фоне язвенного колита // Таврический медико-биологический вестник. - 1999. - № 3-4. - С. 23-27.

10. Форлакс в лечении хронического запора различного генеза / Руденко Н.Н., Дорофеев А.Э., Агибалов А.Н., Нечипуренко Т.Б., Андриенко И.Н., Музыченко Л.А. // Врачебное дело.- 2000. - № 3 - 4. - С. 94-96. автор запропонував ідею дослідження, проводив збір матерiалу та його статистичну обробку.

11. Дорофеев А.Э., Демина Т.Н. Особенности заболеваний толстой кишки у женщин с гинекологической патологией // Медико-социальные проблемы семьи. - 2000. - Т. 5, №1. - С. 35-37. Автор розробив iдею статтi, запропонував та впровадив схеми гастроентерологічного обстеження хворих с гінекологічною патологією, проводив збір матерiалу та його статистичну обробку.

12. Особенности эффективности различных препаратов урсодезоксихолиевой кислоты у больных первичным билиарным циррозом печени / Дорофеев А.Э., Березов В.М., Руденко Н.Н., Логовеева Т.Н. // Ліки України. - 2000.- № 11. - С. 54-55. Автор запропонував iдею статтi, проводив збір матерiалу та його статистичну обробку.

13. Дорофеев А.Э. Кожные поражения при неспецифическом язвенном колите // Дерматология, косметология, сексология. - 2000. - № 2-3. - С. 173-176.

14. Дорофеев А.Э. Некоторые внекишечные проявления у больных язвенным колитом // Український медичний альманах. - 2000. - № 5. - С. 67-70.

15. Дорофеев А.Э. Некоторые методы профилактики обострений язвенного колита // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2000. - Т. 3, № 1, Прил. - С. 116-117.

16. Дорофеев А.Э. Антифосфолипидный синдром у больных воспалительными заболеваниями кишечника // Медико-социальные проблемы семьи. - 2000. - Т. 5, № 4. -С. 63-65.

17. Dorofeyev A.E Slime production and colonic flora in patients with connective tissue displasia and ulcerative colitis // J. Pediatria Wspolczesna, Gastroenterol, Hepatol I Zywienie dziecka. - 2000. - Т. 2, № 4. - Р. 293-295.

18. Дорофеев А.Э. Психологический статус и электрическая активность мозга у пациентов с воспалительными и функциональными заболеваниями толстой кишки // Журнал психиатрии и медицинской психологии. - 2000.- № 1. - С. 89-92.

19. Дорофеев А.Э. Особенности язвенного колита в Донецком регионе // Вісник біології і медицини. - 2001. - № 3. - С. 58-63.

20. Дорофеев А.Э. Поражения внутренних органов у больных язвенным колитом // Лікарська справа. - 2001. - № 4. - С. 191-192.

21. Клиническое применение цитраргинина в лечении больных декомпенсированным циррозом печени / Руденко Н.Н., Агибалов А.Н., Дорофеев А.Э., Донскова Т.В., Силаков А.И., Томаш О.В. // Сучасна гастроентерологія. - 2001. - № 2. - С. 62-63. Автор самостійно проводив збір матерiалу та його статистичну обробку.

22. Патогенетические аспекты профилактики и клинико-иммунологическая характеристика вторичного антифосфолипидного синдрома / Дорофеев А.Э., Марселова З., Сцилазова Д., Климова Е. // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2003. - Т. 7, № 1. - С. 126-129. Автор запропонував iдею статтi, розробив схеми обстеження хворих на неспецифічний виразковий коліт, проводив збір матерiалу та його статистичну обробку.

23. Дорофеев А.Э. Эффективность бисмофалька и его влияние на слизеобразование у пациентов с неспецифическим язвенным колитом // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 4. - С. 21-24.

24. Оценка эффективности и безопасности преимущественных блокаторов циклооксигеназы-2 у больных с симптоматическими артритами / Дорофеев А.Э., Березов В.М., Василенко И.В., Руденко Н.Н., Томаш О.В. // Український медичний альманах. - 2003. -Т. 6, № 5. - С. 47-50. Автор розробив iдею статтi, проводив збір матерiалу, його аналiз та статистичну обробку.

25. Использование эспумизана у больных с синдромом раздраженной толстой кишки / Дорофеев А.Э., Агибалов А.Н., Андриенко И.Н., Гордеева Т.А., Грушко И.В., Руденко Н.Н., Томаш О.В. // Сборник статей "Вопросы экспериментальной и клинической медицины".- Донецк, 1997.-С. 41-43. Автор придумав iдею статтi, проводив збір матерiалу та його статистичну обробку.

26. Дорофеев А.Э. Вторичная дилятационная кардиомиопатия у больных хроническим вирусным гепатитом и язвенным колитом // Матеріали XIV З'їзду терапевтів України.- К., 1998. - С. 127-129.

27. Дорофеев А.Э. Особенности сободно-радикального окисления у больных язвенным колитом // Материалы республиканской конференции гастроэнтерологов. - Ташкент, 1998. - С. 14-15.

28. Дорофеев А.Э. Дисплазия соединительной ткани и слизеобразование у больных язвенным колитом // Труды 28-й конференции «Перспективные направления в изучении патогенеза, новые технологи диагностики и лечения в гастроэнтерологии». - Смоленск-Москва, 2000. - С. 82 - 85.

29. Дорофеев А.Э. Особенности течения патологии гепатобилиарной системы у больных с дисплазией соединительной ткани и синдромом раздраженной кишки // Питання судової медицини та експертної практики: 6-та збірка наукових праць. - Донецьк, 1998. - С. 123-126.

30. Дорофеев А.Э. Комплексная оценка эффективности применения лактобацилл GG у больных левосторонним язвенным колитом. // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник. - Дніпропетровськ, 1999. - С.128-132.

31. Дорофеев А.Э. Недифференцированные синдромы дисплазии соединительной ткани и функциональная патология толстой кишки // Сборник статей «Вопросы экспериментальной и клинической и медицины». - Донецк, 1999. - С. 34 -37.

32. Дорофеев А.Э. Поражения кожи у больных язвенным колитом // Збірка наукових робот «Торсуєвські читання». - Донецьк, 2000. -Вип. 2.- С. 24-30.

33. Дорофєєв А.Е. Місце дисплазії сполученої тканини у патогенезі виразкового коліту та синдрому підразненої товстої кишки // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник. - Дніпропетровськ, 2000. - Вип.30. - С. 176-182.

34. Применение гепабене у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта / Руденко Н.Н., Дорофеев А.Э., Агибалов А.Н., Артеменко Л.П., Андриенко И.Н., Музыченко Л.А., Михайловина В.Ю., Томаш О.В. // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник. - Дніпропетровськ, 2000. - Вип. 31. - С. 343-347.Автор розробив ідею статті, проводив збор матерiалу та його статистичну обробку.

35. Дорофеев А.Э. Патогенетические механизмы и клинические особенности поражения печени у больных язвенным колитом // Збірник наукових праць співробітників КМАПО. - К., 2002. - Вип. 9. - С. 75-79.

36. Дорофеев А.Э. Состояние гепато-билиарной системы у больных язвенным колитом // Збірник наукових праць: «Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики». - Київ-Луганськ, 2001. -Вип. 5. - С. 319-323.

37. Дорофєєв А.Е. Ефективність харчових волокон у профілактиці алергії у хворих на неспецифічний виразковий коліт. // Збірник наукових праць співробітників КМАПО. - К., 2002. - Вип.11. - С. 420-425.

38. Дорофеев А.Э. Недеферинцированные синдромы дисплазии соединительной ткани и их роль в формировании неспецифического язвенного колита // Зб. наукових праць: «Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики». - Київ-Луганськ, 2004. - Вип. 11. - С. 284-289.

39. Дорофеев А.Э. Воспалительные заболевания толстого кишечника // Лекции по внутренним болезням под ред. В.М.Березова. - Донецк: ООО «Лебедь», 1998.- С. 99-105 .

40. Дорофеев А.Э. Пищевые волокна и их применение в гастроэнтерологии // Немедикаментозные методы лечения в гастроэнтентерологической практике - Донецк: ООО "Лебедь", 1998 . - С. 16-41.

41. Дорофеев А.Э., Руденко Н.Н. Лазеротерапия в гастроэнтерологии // Немедикаментозные методы лечения в гастроэнтерологии. - Донецк: ООО"Лебедь", 1998. - С. 94 -111. Автор проводив збір матерiалу, надав результати власних досліджень по особливостям перебігу патології товстої кишки та використання лазеротерапії у цих хворих провів статистичну обробку матеріалу.

42. Дорофеев А.Э. Поражения желудочно-кишечного тракта при недифференцированных синдромах дисплазии соединительной ткани // Недифференцированные синдромы соединительной ткани и внутренняя патология. - Донецк: ООО «Лебедь». - 1998. - С. 86 -103.

43. Дорофеев А.Э. Лечение больных с дисплазией соединительной ткани и патологией желудочно-кишечного тракта // Недифференцированные синдромы соединительной ткани и внутренняя патология. - Донецк: ООО «Лебедь». - 1998. - С. 113-118.

44. Дорофеев А.Э. Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона // Актуальные вопросы внутренних болезней под ред. В.М.Березова.- Донецк: ООО «Лебедь», 2001. - С. 202-215.

45. Дорофєєв А.Е. Патент 386777А Україна, А 61 К 31/195 №2000084898. Спосіб лікування виразкового коліту. - Заявл. 17.08.2000; Опубл. 15.05.2001. // Бюл. №4. - С. 1.60.

46. Дорофеев А.Э. Патент 2165758 РФ А 61 К 31/195, 31/606, А 61 Р 1/00. - №2000122910/14 Способ лечения язвенного колита. - Заявл. 04.09.2000; Опубл. 27.04.2001. // Бюл. № 12. - С. 61 К - 62 К.

47. Dorofeyev A.E., Nesvizhsky Y.V. Frequency of extrabowel manifestation at patients with ulcerative colitis // Falk Symposium № 98: Poster Abstract.-Friburg, 1997.- P. 5. Автор самостійно проводив збір матерiалу, його аналiз та статистичну обробку.

48. Dorofeyev A.E. Efficiency of antioxidation therapy at patients with distal form of ulcerative colitis // V International Symposium on inflammatory Bowel Diseases: Abstract book. - Eilat, 1997. - P. 117.

49. Dorofeyev A.E. Displasia of connective tissue at patients with ulcerative colitis // Falk Symposium: Poster Abstract. - Lviv, 1997.- P. 295.

50. Dorofeyev A.E. Antioxydation system at radiation hepatitis // 16th International Congress of Nutrition: Abstracts. - Montreal, 1997. - P. 139.

51. Dorofeyev A.E. Peculiaritis of distal ulcerative colitis at patients with different microflora // Ennovative concepts in Inflammatory Bowel Diseases Falk Symposium № 105: Abstract book. - Rostok, 1998. - P. 127

52. Fomenko V., Dorofeyev A.E. Immunological disturbances at patients with ulcerative colitis // Ennovative concepts in Inflammatory Bowel Diseases Falk Symposium N105: Abstract book. - Rostok, 1998. - P. 128. Автор проводив збір матерiалу, його аналiз та статистичну обробку.

53. Борьба с метеоризмом: эспумизан или сорбенты / Агибалов А.Н., Руденко Н.Н., Дорофеев А.Э., Андриенко И.Н., Гордеева Т.А., Михайловина В.Ю. // Матеріали XIV З'їзду терапевтів України. - К., 1998. - С. 91. Автор проводив збір матеріалу, його аналіз та статистичну обробку.

54. Использование форлакса у больных с запорами в сочетании с печеночной энцефалопатией при циррозах печени / Руденко Н.Н., Агибалов А.Н., Дорофеев А.Э., Нечипуренко Т.Б., Томаш О.В. // Матеріали XIV З'їзду терапевтів України. - К., 1998. - С. 120-121. Автор проводив збір матерiалу, проаналізував його та статистично обробив.

55. Dorofeyev A.E. Some mechanisms of violations of mucous barrier in patients with ulcerative colitis // Falk Symposium «New concepts of ethiopathogenesis and treatment of IBD»: Poster Abstract.- Warszawa, 1999. - P.6.

56. Dorofeyev A.E. Cytokines influence to colon apoptosis in patients with ulcerative colitis // Falk Symposium № 113 Abstracts. - Regensburg, 1999.- P. 28.

57. Dorofeyev A.E., Berezov V.M., Rudenko N.N. Comparative efficacy of Ursofalk® and Ursosan® in patients with primary biliary cirrhosis // XI International Congress of Liver Diseases: «Immunology and Liver «. - Basel, 1999. - P. 86. Автор проводив збір матерiалу, його аналіз та статистичну обробку.

58. Dorofeyev A.E. Efficacy of amino acids application in patients with alcoholic liver disease // XI International Congress of Liver Diseases: «Liver cirrhosis and its development».- Basel, 1999. - P. 207.

59. Dorofeyev A.E. Bismofalk® and slime production in patients with ucerative colitis // Falk Symposium: Abstact book.- Bucharest, 2000. - P. 10.

60. Дорофеев А.Э. Внекишечные поражения у больных язвенным колитом // IV Euro-Asian Gastroenterologist Congress: Abstract book. - Tashkent, 2000. - P. 275.

61. Dorofeyev A.E. Efficacy of Salofalk® and amino acids mixture application in patients with ulcerative colitis // VI International Symposium of IBD: Poster Abstract. - Istanbul, 2001.- P. 34.

62. Дорофеев А.Э. Роль аллергии в изменении цитокинового каскада у больных язвенным колитом. // Матеріали I З'їзду алергологів України. - К., 2002. - С. 55-56.

63. Dorofeyev A.E. Antiphospholipid (Hughes) syndrome in patients with inflammatory bowel diseases // Lupus.- 2002. - Vol. 11, № 9. - Р. 593.

64. Dorofeyev A.E. Comparative efficacy of primary and selective COX-2 blockers in patients with symptomatic arthritis // Eur. J. of Clinical Investigation. - 2003 Vol. 33, Supl. 1. - P.20.

65. Dorofeyev A.E. Clinical, microbiological, immunological and histological peculiarities of allergy in patients with ulcerative colitis // Falk Symposium №135 . - Prague, 2003. - P. 23.

Анотація

Дорофєєв А.Е. Клініко-патогенетична характеристика неспецифічного виразкового коліту з позакишковими ураженнями та оптимізація його терапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.36 - гастроентерологія. - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, інститут гастроентерології АМН України, Дніпропетровськ, 2004.

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування й нове вирішення наукової проблеми щодо вдосконалення діагностики та лікування неспецифічного виразкового коліту (НВК) та його позакишкових уражень, уточнено значущість сприяючих факторів і низки патогенетичних механізмів у розвитку позакишкових проявів НВК, порушень слизового бар'єра товстої кишки, процесів слизоутворення, мікробіоценозу кишечнику, характеру імунологічних, метаболічних змін і на цій основі запропоновано класифікацію позакишкових уражень у хворих на НВК і алгоритм обстеження й лікування цих хворих.

Визначено частоту зустрічаємості та форми позакишкових уражень у хворих на НВК. Вивчено роль дисплазії сполучної тканини у формуванні НВК і доведено несприятливий вплив наявності дисплазії сполучної тканини на тяжкість перебігу, поширеність НВК, ступінь порушення мікробіоценозу кишечнику, розвиток позакишкових уражень. Вперше вивчено ураження щитоподібної залози у хворих на НВК, клінічні та лабораторні прояви антифосфоліпідного синдрому у цих хворих. Доведено, що лікувальний комплекс хворих на НВК повинен складатися з базисної терапії, що включає дієтотерапію, вітамінотерапію, препарати 5-аміносаліцилової кислоти, за показаннями кортикостероїди. Крім того, патогенетично обґрунтовано включення до терапії НВК пробіотиків, препаратів вісмуту, комплексу амінокислот.

Ключові слова: неспецифічний виразковий коліт, поза кишкові ураження, патогенетичні механізми, комплексна терапія.

Дорофеев А.Э. Клинико-патогенетическая характеристика неспецифического язвенного колита с внекишечными поражениями и оптимизация его терапии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроентерологія. Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины, институт гастроэнтерологии АМН Украины, Днепропетровск, 2004.

В диссертации приведено теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы по совершенствованию диагностики и лечения неспецифического язвенного колита (НЯК) и его внекишечных поражений, уточнены значимость предрасполагающих факторов и ряда патогенетических механизмов в развитии внекишечных проявлений НЯК, нарушений слизистого барьера толстой кишки, процессов слизеобразования, микробиоценоза кишкечника, характера иммунологических, метаболических изменений и на этой основе предложена классификация внекишечных поражений у больных НЯК и алгоритм обследования и лечения этих больных.

Определена частота встречаемости и формы внекишечных поражений у больных НЯК. Систематизированы факторы риска развития НЯК и его внекишечных поражений. Изучена роль дисплазии соединительной ткани в формировании НЯК и доказано неблагоприятное влияние наличия дисплазии соединительной ткани на тяжесть течения, распространенность НЯК, степень нарушения микробиоценоза кишечника, развитие внекишечных поражений. Выявлены неблагоприятные экзогенные и эндогенные факторы, способствующие развитию НЯК. Впервые изучены поражения щитовидной железы у больных НЯК, клинические и лабораторные проявления антифосфолипидного синдрома. Представлена клинико-патогенетическая характеристика полиорганных внекишечных поражений при НЯК, выявлены патогенетические предпосылки к развитию полиорганных внекишечных поражений, связанные с генетической предрасположенностью, особенностями иммунитета, механизмов клеточной регуляции.

Неспецифический язвенный колит у обследованных нами 180 больных развивался чаще в возрасте до 35 лет с равной частотой у мужчин и женщин и отличался по распространенности, тяжести, активности процесса в толстой кишке, наличию внекишечных поражений. Преобладал дистальный НЯК, который выявлен у 84 (46,7%) больных. Реже выявлялся левосторонний НЯК - 50 (27,8%), а тотальный НЯК был выявлен у 46 (25,5%) пациентов. Среди обследованных больных преобладали пациенты с легким течением НЯК 55,0%, больные со среднетяжелым течением составляли 25,6%, а 19,4% больных имели тяжелое течение НЯК. В целом по группе больных НЯК индекс клинической активности составлял 8,540,81 балла. У лиц до 35 лет НЯК протекал более неблагоприятно, так как чаще встречались распространенные формы колита с высокой активностью. Внекишечные проявления у больных НЯК выявлены в 60,5% случаев, 41,7% пациентов имели внекишечные поражения двух и более органов и систем, при этом у одной трети этих больных имелось поражение двух органов, а у двух третей - трех и более органов и систем. 18,7% больных с множественными внекишечными поражениями имели проявления антифосфолипидного синдрома. Внекишечные поражения чаще возникали при распространенных формах, тяжелом течении и высокой активности НЯК. При тотальном НЯК множественные внекишечные поражения выявлены у 70,0% больных, а при дистальном НЯК у 8,3%. У пациентов с НЯК и множественными стигмами ДСТ внекишечные проявления возникали чаще. Если среди всех больных НЯК множественные внекишечные поражения выявлены у 41,7% больных, то у пациентов с пятью и более стигмами ДСТ полиорганные внекишечные проявления НЯК были у 61,5% больных. Среди внекишечных поражений чаще всего выявлялись поражения кожи (35,5%), суставов (33,3%) и печени (32,2%), реже поражения сердца (26,1%), щитовидной железы (12,2%), глаз (10,6%), почек (9,7%).

Гетерогенность отдельных звеньев патогенеза НЯК у разных больных, наличие выраженных метаболических, иммунологических и иммунорегуляторных изменений диктует необходимость комплексной терапии НЯК. Комплексная терапия НЯК слагается из базисной терапии: применение диетотерапии, витаминов, препаратов 5-аминосалициловой кислоты, по показаниям кортикостероидов и включения препаратов, направленных на нормализацию барьерной функции толстой кишки, микробиоценоза, ликвидацию метаболических, иммунных нарушений: препаратов висмута, пробиотиков, комплекса незаменимых аминокислот, антиоксидантов местно.

Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, внекишечные поражения, патогенетические механизмы, комплекная терапия.

Dorofeyev A.E. Clinical and pathogenic characteristic of ulcerative colitis with extra bowel manifestations and optimization of it therapy. - Manuscript.

Dissertation for graduation Doctor of Medical Science degree on specialty 14.01.36 - gastroenterology. - Dnepropetrovsk State Medical Academy, Institute of Gastroenterology, Dnepropetrovsk, 2004.

Dissertation is devoted to the problem of diagnostic and treatment of patients with ulcerative colitis (UC) and UC patients with extra bowel manifestations. Predispositive factors and pathogenic mechanisms: slime barrier and slime productions, colon microbiocenosis, immune and metabolic disturbances in patients with UC and extra bowel manifestation were investigated. On background of heterogeneity of pathogenic disorders of different form of UC with extra bowel manifestations, classification of extra bowel manifestation, diagnostic and treatments algorithms were proposed.

Frequency and forms of extra bowel manifestations of UC were studied; risk factors of this disease were investigated and systematized. Role of connective tissue displasia in UC patiens were studied and it negative influence to UC activity, slime barrier, extra bowel manifestations in UC patients were found. Tireoid extra bowel manifestations in patients with UC were described, clinical and laboratorial characteristic of antifphospholipid syndrome in UC patients was done. Treatment included: diet, vitamins, 5-aminosalicilic acid, steroids and in some cases bismuth, probiotics, amino acids and antioxidants were proposed to patients with UC.

Key words: ulcerative colitis, extra bowel manifestations, pathogenic mechanisms, complex treatment.

Размещено на Allbest.ru