Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.01 -- Акушерство та гінекологія

Сучасний підхід до діагностики та лікування атипової кондиломи шийки матки

Ляненко Любов Олександрівна

Київ 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Венцківський Борис Михайлович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сольський Яків Порфирійович, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ), головний науковий співпрацівник відділення ендокринної гінекології;

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, медичний інститут Української асоціації народної медицини (м. Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра акушерства і гінекології, МОЗ України, м. Київ.

Захист відбудеться “_1_” квітня 2004 р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою:01030, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 17.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за адресою:03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий 27.02.2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Вітовський Я.М.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Нині в літературі широко дискутується питання щодо клінічних і морфологічних проявів передраку і раку шийки матки (ШМ). Це зумовлено не лише високою питомою вагою передраку та раку ШМ у структурі гінекологічної захворюваності, а й надмірною складністю цієї проблеми (И.М. Иванова, 1993; Е.Г. Новикова, 1997; С.И. Роговская, 1997; П.С. Русакевич, 2000; T. Asato et al., 1994; F. Bosсh et al., 1995; A. Hildesheim et al., 1998; B.C. Das et al., 2000). Тривалий час велика увага дослідників приділялась вивченню ролі вірусу папіломи людини (ВПЛ) у розвитку передраку та раку ШМ (Л.М. Ісакова, 1996; Г.Н. Минкин, 1998; В.П. Лакатош, 2001; E. Daley, 1997; R. Smith et al., 2000). У 1996р. спеціалісти Міжнародного агентства з вивчення раку ВООЗ дійшли висновку, що як з біологічного, так і з епідеміологічного погляду існують переконливі докази того, щоб вважати ВПЛ канцерогенними для людей. На сьогодні існують дані, які науково підтверджують зв'язок ВПЛ типів 16, 18, 31, 33, 35, 54 з передраком і раком статевих органів (B. Steinberg, 1995; R. Smith et al., 2000 та ін.).

Провідне місце серед папіломавірусних уражень статевих органів жінок посідає атипова кондилома ШМ. Це зумовлено тим, що вона найскладніша для верифікації і безпосередньо стосується передраку та раку ШМ. У структурі папіломавірусних уражень атиповій кондиломі ШМ належить 13,1--18,4 % хворих (И. Карагёзов и др., 1989; Г.Н. Минкин, 1998). Актуальність теми зумовлена тим, що озлоякіснення плоскої кондиломи з атипією до ступеня інтраепітеліального раку у 4--10 % жінок відбувається протягом 2 років, тоді як звичайної кондиломи без атипії -- у 5 % упродовж 5 років (Е.Г.Новикова,1997).

Проте, досі залишаються остаточно не вивченими механізми переходу плоскої кондиломи в атипову, відсутні чіткі діагностичні критерії визначення атипової кондиломи, недостатньо досліджено імунологічні механізми її розвитку (A.N.Flander, 1995). Не вирішені питання тактики ведення цих хворих, їх лікування та профілактики. Існуючі методи терапії атипової кондиломи малоефективні, мають багато протипоказань.

Отже, вищенаведене яскраво свідчить про актуальність вибраної тематики та необхідність проведення комплексу досліджень, присвячених цьому колу питань.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом наукової роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця “Розробка і впровадження нових методів діагностики і лікування запальних, передракових захворювань жіночих статевих органів”, державна реєстрація №0198U003086.

Мета і завдання дослідження. Підвищити ефективність комплексного лікування жінок, хворих на атипову кондилому, на підставі нових даних стосовно механізмів розвитку захворювання та використання комбінації противірусних препаратів, кріодеструкції та комплексу гідролаз.

Для виконання поставленої мети були визначені наступні завдання:

Оптимізувати діагностичні критерії кольпоцитоморфологічних методів діагностики атипової кондиломи.

Дослідити судинні зміни слизової оболонки ШМ хворих на атипову кондилому ШМ.

За допомогою молекулярно-біологічного методу вивчити специфічні послідовності ДНК ВПЛ типів 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35 та вірусу простого герпесу (ВПГ-2) в біоптатах атипової кондиломи ШМ.

Визначити стан факторів неспецифічної резистентності організму (система інтерферону, клітини фагоцитарної системи, продукція фактору некрозу пухлин -(ФНП) у разі атипової кондиломи ШМ.

Вивчити показники клітинної та гуморальної імунної відповіді, а також цитокінового статусу організму хворої при атиповій кондиломі ШМ.

6. Розробити комплексний метод лікування атипової кондиломи ШМ шляхом використання противірусного препарату “Герпевір”, кріодеструкції та протеолітичних ферментів i оцінити його клінічну ефективність.

Об'єкт дослідження. Захворювання ШМ, індуковані ВПЛ.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є 60 жінок, хворих на атипову кондилому ШМ, та 40 здорових жінок, які склали контрольну групу.

Методи дослідження. У роботі використані клінічні, кольпофотографічний, цитоморфологічний, молекулярно-біологічний, імунологічний та статистичний методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання по підвищенню ефективності діагностики та лікування атипової кондиломи ШМ. За допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) підтверджено високу інформативність та вірогідність трьох методів діагностики -- кольпоскопії, цитології та морфологічних досліджень -- у виявленні патогномонічних маркерів ПВІ у хворих на атипову кондилому ШМ.

Вперше вивчені кольпофотографічні та морфологічні особливості судинних і тканинних змін слизової оболонки ШМ при атиповій кондиломі ШМ, які свідчать про високу проліферативну активність епітелію, ураженого ВПЛ, і вказують на високий ступінь ризику малігнізації процесу.

За результатами ПЛР підтверджено етіологічну причетність ВПЛ типів 16 і 18 до індукції атипової кондиломи та вперше встановлено наявність подвійного інфікування ВПЛ і ВПГ-2.

Вперше вивчені зміни у системі імунітету хворих на атипову кондилому ШМ, які характеризувались порушенням факторів неспецифічної резистентності організму, показників клітинного та гуморального імунітету. Перебіг атипової кондиломи ШМ супроводжувався зміною цитокінового профілю організму: спостерігалось різке пригнічення - та -інтерферогенезу та порушення продукції ФНП.

На підставі отриманих даних стосовно патогенезу атипової кондиломи ШМ розроблено новий високоефективний спосіб лікування (Патент України № № 37769 А від 15. 05. 2001.).

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано діагностичні критерії визначення атипової кондиломи ШМ. Дані кольпоскопічних, цитоморфологічних і молекулярно-біологічних досліджень, а також наявність подвійного вірусного інфікування ВПЛ і ВПГ-2, обґрунтовують необхідність віднесення атипової кондиломи ШМ до групи високого онкогенного ризику.

Дані молекулярно-біологічних досліджень подвійного вірусного інфікування хворих на атипову кондилому ШМ науково обґрунтовують необхідність використання у комплексному лікуванні цього захворювання перед кріодеструкцією та імунологічною терапією противірусної терапії препаратом “Герпевір”.

Розроблено і рекомендовано для практичної охорони здоров'я новий спосіб лікування атипової кондиломи ШМ. Науково обґрунтована потреба в імунологічних корекціях під час її комплексного лікування.

Особистий внесок здобувача. Автором клінічно обстежені хворі, здійснена кольпоскопічна діагностика, одержано цитологічний матеріал та біоптати ШМ для морфологічного та молекулярно-біологічного досліджень. Здобувач самостійно здійснював забір крові для імунологічних досліджень та проводив новим способом лікування атипової кондиломи ШМ, статистично обробив результати лікування. Провів аналіз одержаних результатів та підготовив до друку 12 публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи автор доповів і вони були обговорені на науково-практичній конференції “Актуальні питання уражень внутрішніх органів та зв'язок з наслідками аварії на Чорнобильській АЕС. Особливості захворювань у працівників річкового флоту” (Київ, 1999), на ІІ з'їзді онкологів країн СНД з участю вчених США, Європи і Азії (Київ, 2000).

Дисертаційна робота апробована на міжкафедральній раді із проблеми “Акушерство та гінекологія” Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Публікації. Результати дисертаційного дослідження повністю відображені в 12 наукових роботах, в т.ч. 9 статей опубліковано в фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 - у збірниках конференцій, з'їздів, отримано 1 патент України на винахід.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 162 стор. машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів, розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних джерел літератури налічує 25 вітчизняних та 196 закордонних робіт. Праця ілюстрована таблицями, діаграмами, фотографіями. У зв'язку з науковою необхідністю в роботі подано 2 кольорових фото для чіткого контрастного зображення судинних змін при атиповій кондиломі ШМ.

2. Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених у дисертаційній роботі мети та завдань нами було обстежено 60 жінок (основна група), хворих на атипову кондилому ШМ, і 40 гінекологічно здорових жінок, які склали контрольну групу. В залежності від способу проведеного лікування основна група поділена на дві репрезентативні групи. В І-шу групу увійшло 30 хворих жінок, яких було проліковано суто кріохірургічним способом. В ІІ-гу групу увійшли 30 хворих жінок, яких лікували комплексним методом. Його суть полягає в тому, що до проведення кріодеструкції у піхву протягом 14 діб вставляли тампони з маззю “Герпевір”. Курсова доза ацикловіру становила 750мг. Після кріодеструкції упродовж 30 діб проводили імуностимулюючу терапію протеолітичним ензимом (вобензим) - у дозі 3 таблетки тричі на добу.

З метою вивчення судинних змін ШМ in vivo застосовано кольпофотографічний метод О. Koller (1963).

Цитологічні препарати оцінювали на основі визначення патогномонічного комплексу ознак, обумовленого впливом ДНК-вмісних вірусів на клітину, запропонованого Z. Koss (1987).

Для кінцевої верифікації діагнозу залучали морфологічний метод діагностики. Типоспецифічні тканинні ознаки наявності ВПЛ у слизовій оболонці ШМ досліджували за класичною схемою якісного оцінювання препаратів, запропонованою A. Meisels et al. (1981), тобто виявляли наявність акантозу, базальноклітинної гіперактивності, дискератозу, гіпер- і паракератозу, а також двоядерних клітин, койлоцитів та патологічних мітозів.

Типування папіломавірусів здійснено за допомогою ДНК-полімеразної ланцюгової реакції із застосуванням типоспецифічних папіломавірусних праймерів виробництва Центрального науково-дослідного Інституту епідеміології МОЗ РФ (лабораторної діагностики Російського науково-методичного центру “СПИД”).

Комплексне імунологічне обстеження хворих жінок із атиповою кондиломою ШМ проводили у динаміці до лікування та через 3 міс після лікування.

Функціональну активність клітин фагоцитарної системи (моноцитів і нейтрофілів периферійній крові) оцінювали з використанням загально прийнятих методів дослідження киснезалежної бактерицидної та поглинальної активності (М.П. Грачева, 1984; А.Н. Маянский, О.И. Пикуза, 1993; Н.Е. Вихоть и соавт., 1987; А.Ф. Модзолевський, Н.С. Дяченко, Н.Я. Спивак, 1994). Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові визначали методом преципітації у 3%-му розчині поліетиленгліколю (Г. Фримель, 1987). Вміст імуноглобулінів класів G, A та M у сироватці крові досліджували методом радіальної імунодифузії за G. Mancini et al. (1965,1970) з використанням моноспецифічних сироваток проти імуноглобулінів людини (НДІ епідеміології та мікробіології, м. Нижній Новгород, Росія). Стан системи ІФН оцінювали за показниками ІФН-статусу організму: продукцією ІФН- та ІФН- in vitro клітинами периферійної крові у відповідь на індукцію відповідно вірусом хвороби Н'юкасла (ВХН) або фітогемагглютиніном (ФГА, “Sigma”) та за рівнем ІФН у сироватці крові. Активність ІФН визначали за ступенем пригнічення цитопатичної дії тест-вірусу (вірусу везикулярного стоматиту, шт. Індіана) у культурі клітин фібробластів людини М-19. За титр ІФН приймали величину, обернену розведенню проби, за якого спостерігали 50%-й захист клітин від цитопатичної дії тест-вірусу (Ф.І. Єршов и др., 1996). Поверхневі структури Т- і В-лімфоцитів та їх окремих субпопуляцій ідентифікували методом проточної цитофлюориметрії на приладі FACStarPlus (“Becton Dickinson”, USA) з використанням набору моноклональних антитіл серії Leu (“Becton Dickinson”, USA). У периферійній крові визначали відносну та абсолютну кількість Т- (CD3+, CD4+, CD8+, CD3+DR+) та В-клітин (CD19+, СD3-DR+).

Усі одержані цифрові дані опрацьовували із застосуванням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою пакету статистичних комп'ютерних програм “STATISTIKA for Windows S.O”.

Під час вивчення вікових меж хворих на атипову кондилому ШМ встановлено, що найчастіше (68,4 %) вона виявлялася у жінок віком від 30 до 39 років, у 23,4 % хворих була діагностована у молодших жінок (віком від 20 до 29 років). Це вказує що насамперед хворіють жінки репродуктивного віку, проте, слід мати на увазі, що це захворювання може траплятися і у жінок молодшого віку.

Аналіз менструальної функції показав, що питома вага жінок, у яких менструація з'явилася раніше 12 років, становила 11,7 % у групі хворих на атипову кондилому ШМ, тоді як у контрольній групі цей показник був нижчим -- 2,5 % (р<0,05). Одержані дані свідчать про те, що рання поява менархе у хворих на атипову кондилому ШМ у 4,7 раза частіше виявляється, ніж у клінічно здорових жінок.

З урахуванням ролі статевих стосунків у розвитку атипової кондиломи ми характеризували стан статевої функції в обстеженій і контрольній групах. Здебільшого у жінок, хворих на атипову кондилому ШМ, початок статевих стосунків припадає на вік 15-- 18 років, тоді як у контрольній групі -- на 19--24 роки. Сексуальну функцію жінок характеризує не лише кількість статевих партнерів, а й регулярність статевих стосунків та одержання задоволення при цьому. Аналіз сексуальної функції показав, що у переважної більшості хворих на атипову кондилому ШМ (42-70,0 %) було чотири і більше статевих партнерів. Регулярні статеві стосунки у хворих на атипову кондилому були лише у 32 (53,3 %) жінок, тоді як у контрольній групі цей показник становив 29 (72,5 %) (р<0,05). Серед хворих, в анамнезі яких було зафіксовано нерегулярне статеве життя, були не лише незаміжні жінки, а й жінки, які перебували у шлюбі. Цікаво зазначити, що регулярність статевих стосунків значно впливала на сексуальну незадоволеність. Статеве життя починалося після 25 років лише в 11 (18,4 %) хворих основної групи.

Аналіз репродуктивної функції показав, що 32 (53,3 %) жінки, хворі на атипову кондилому, та 28 (70,0 %) (р<0,05) жінок контрольної групи мали одні пологи. Найвищий рівень народжуваності (2--3) був лише у 12 (20,0 %) жінок, хворих на атипову кондилому ШМ. Одержані дані узгоджуються із загальною тенденцією обмеження народжуваності в Україні до 1--2 дітей у сім'ї. Проте середня кількість абортів значно перевищує кількість пологів у жінок з атиповою кондиломою ШМ. Так, на більше ніж три аборти вказала 21 (35,0 %) хвора жінка на атипову кондилому ШМ. Цьому сприяє низький рівень використання контрацептивних засобів.

Аналіз клінічних проявів захворювання показав, що основними скаргами хворих на атипову кондилому ШМ були рясні виділення, свербіж, контактні кровотечі та печія у піхві. Проте, за нашими даними, найчастіше у 26 (43,3 %) випадках хворі скаржились на рясні виділення з піхви, у 13 (21,6 %) хворих скарг не було.

На підставі одержаних даних ми дійшли висновку, що атипова кондилома ШМ частіше протікає безсимптомно. Скарги хворих на виділення білей та дискомфорт у піхві були зумовлені наявністю супутнього запального процесу в піхві.

Огляд ШМ у дзеркалах дав змогу виявити у всіх хворих різні зміни на ШМ. Так, атипову кондилому діагностували як на фоні ерозії за нормальних розмірів матки, так і на фоні ерозивних ектропіонів, гіпертрофії ШМ і ерозивних ектропіонів у поєднанні з гіпертрофією. Крім того, у 7 (11,6 %) хворих атипову кондилому виявляли на фоні лейкоплакії ШМ. За наявності нормального розміру ШМ у 5 % хворих спостерігали співіснування лейкоплакії з ерозивним ектропіоном, у 6,6 % -- з гіпертрофією ШМ, у 8,3 % хворих мали місце комбіновані картини лейкоплакії, ерозивного ектропіону та гіпертрофії ШМ.

Судинні зміни ШМ при атиповій кондиломі вивчено у 52 хворих. У 47 (81,1 %) виявлено так звані крапчасті та мозаїчні судинні картини. Як правило, крапчасті й мозаїчні капіляри розширені, видовжені, до певної міри переплетені. Іноді вони можуть розташовуватись звивисто. При цьому значно збільшується міжкапілярна відстань.

Детальні кольпоскопічні дослідження дали можливість встановити, що крапчасті та мозаїчні капіляри різні за розмірами, формою й розташовуванням. Відстань між окремими капілярами може коливатися у відносно широких межах. У 32 (55,2 %) хворих крапчастість була упорядкованою, правильною, з дуже дрібною структурою, проте, міжкапілярна відстань між ними була нормальною. У 21 (36,2 %) хворих видимі часточки волоскоподібних капілярних петель були помітно розширені, переплетені, із значно збільшеною відстанню між окремими судинами. Термінальні судини мозаїчного типу можуть бути дуже дрібними або великими, правильної чи неправильної форми. У ділянках епітелію ШМ з малою кількістю судин вони зазвичай невеликі, округлої чи полігональної форми.

Зазначимо, що при атиповій кондиломі ШМ у 13,8 % хворих нами виявлено невелику кількість неправильних термінальних судин. Патологічна перебудова мікросудин при атиповій кондиломі ШМ виявляється у вираженому поліморфізмі підепітеліальної сітки, поліформізмі й проліферації петель. Напрям росту таких капілярів звивистий, місцями штопороподібний, контури, як правило, нерівні, з частими звуженнями та розширеннями просвіту. Діаметр таких капілярів коливається від 2,5 до 15,2 мкм. Деякі капіляри інколи містили бокові випирання.

Досить часто спостерігали гирла між артеріальною і венозною частинами петлі. Значно розширені та ускладнені конфігурації верхівок петель, які набували форми клубків, спіралей, широких лакун і досягали не лише поверхні епітелію, а й виступали над ним. Крім вищеописаного також спостерігали артеріолоартеріолярні і артеріоловаскулярні анастомози, значно зростала міжкапілярна відстань. Так, у 38 (65,5 %) хворих вона була понад 300 мкм.

Отже, у разі атиповоі кондиломи ШМ, індукованій ПВІ, має місце висока проліферативна активність епітелію і судинного русла строми, що свідчить про високий ступінь ризику малігнізації процесу.

Відсутність у хворих на атипову кондилому ШМ специфічних скарг або інших клінічних проявів захворювання вимагає залучення додаткових методів дослідження. Серед них провідне місце посідають високоінформативні вірусологічні та молекулярно-біологічні методи. Проте у зв'язку з обмеженою доступністю спеціалізованих вірусологічних і молекулярно-біологічних досліджень у клінічній практиці лікувальних закладів є актуальним використання цитоморфологічних методів.

Під час оцінки цитологічних препаратів хворих на атипову кондилому ШМ встановлено, що основною цитологічною ознакою ПВІ була наявність койлоцитарної атипії, що виявлена у 38 (65,5 %) пацієнток. Для цієї групи хворих типовим було поєднання ознак ПВІ, серед яких провідне місце посідали двоядерні та багатоядерні клітини. Для великої кількості клітин різних шарів епітелію, переважно поверхневого та проміжного, характерний клітинний і ядерний поліморфізм. Насамперед епітеліальні клітини мали збільшені розміри гіперхромних ядер. До того ж мала місце наявність двоядерних клітин, клітин з ядром у стані неповного поділу. Однак у разі досить вираженого ядерного атипізму звертає на себе увагу однотипність цих змін. У деяких препаратах траплялися поодинокі гігантські клітини з великими ядрами. У 8 (13,3 %) жінок у мазках поряд із нормальними і запально зміненими клітинами проміжного та парабазальних шарів виявляли невелику кількість койлоцитів.

Під час морфологічного дослідження біоптатів атипової кондиломи встановлено тканинні зміни, які поширювались на більшу частину товщини багатошарованого плоского епітелію. Характерною морфологічною ознакою атипової кондиломи ШМ була наявність помірної базальної гіперактивності, що траплялася у 41 (68,3 %) хворої, клітинного поліморфізму, патологічних мітозів, двоядерних клітин, койлоцитів. У 40 (70,0 %) хворих на атипову кондилому в різних комбінаціях виявлено тканинні та клітинні ознаки ПВІ: акантоз, гіперкератоз, базально-клітинна гіперактивність, койлоцитоз, посилення мітотичної активності з появою патологічних мітозів.

Прямі ознаки ПВІ були представлені характерними фенотипними ознаками ПВІ (койлоцитами, дво- та багатоядерними клітинами), що розташовувались насамперед у середньому шарі епітелію. У нижній 1/3 епітеліального пласта переважали парабазальні та базальні клітини. У них траплялися фігури поділу клітин, серед яких були і патологічні, переважно К-мітози. Виявлявся виражений поліморфізм ядер, мали місце помірні зрушення ядерно-цитоплазматичного відношення.

Методом ПЛР вивчено наявність ДНК ВПЛ і ВПГ-2 у 16 біоптатах ШМ. Використано типоспецифічні праймери ВПЛ типів 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35 і ВПГ-2. У 12 біоптатах зафіксована позитивна ПЛР на ДНК типу 16, у 4 -- типу 18. Під час визначення ДНК ВПГ-2 позитивна реакція спостерігалась у 11 біоптатах, що становить 68,6 %.

Отже, аналіз одержаних нами результатів цитоморфологічних досліджень атипової кондиломи ШМ вказує на існування певного зв'язку між цитологічними та морфологічними картинами. Проте кореляція цитологічних картин із морфологічними не завжди була адекватною. Цитологічні мазки відображають порівняно незначну атипію в разі атипової кондиломи у вигляді обмеженої кількості койлоцитів, а насправді можуть мати місце значні внутрішньоепітеліальні ураження, які можна виявити лише дослідивши біопсію.

З метою оптимізації комплексного лікування хворих жінок з атиповою кондиломою ШМ, а також удосконалення методів прогнозування перебігу захворювання ми вивчали особливості стану імунітету та процесів інтерфероноутворення. Результати проведених досліджень показали, що перебіг захворювання призводив до зміни показників неспецифічної резистентності організму, клітинного та гуморального імунітету, а також продукції ІФН та ФНП. У системі фагоцитуючих клітин виявлено підвищення НСТ-позитивних нейтрофілів у спонтанному (46,43,2 %; у контролі 29,21,1 %; р<0,05) та стимульованому (56,22,1 %; у контролі 37,91,9; р<0,05) НСТ-тесті, що поєднувалось з тенденцією до зменшення їх бактерицидного ФР (6,61,3 %; у контролі 9,91,7 %; р>0,05). Також спостерігалось часткове зниження інтенсивності поглинальної функції нейтрофілів: зменшувався ФІ (3,2 1,2 ум. од.; у контролі 7,3 1,1 ум. од.; р<0,05) за незмінної кількості клітин, здатних до поглинання тест-бактерій (52,59,7 %; у контролі 54,65,1 %; р>0,05). За атипової кондиломи ШМ також підвищувалась киснезалежна бактерицидна активність моноцитів периферійної крові у спонтанному (13,01,6 %; у контролі 5,71,5 %; р<0,05) та стимульованому (29,53,3 %; у контролі 11,62,4 %; р<0,05) НСТ-тесті, однак їх бактерицидний ФР тримався на рівні показників контролю (8,11,2 %; у контролі 7,01,0 %; р>0,05). Поглинальна активність моноцитів вірогідно не змінювалась порівняно з показниками у групі контролю: спостерігалась тенденція до підвищення ПФ (47,53,4 %; у контролі 36,54,9 %; р>0,05) на фоні незмінного ФІ (3,60,9 ум. од.; у контролі 3,50,6 ум. од.; р>0,05).

У гуморальній ланці імунітету при атиповій кондиломі ШМ спостерігали підвищення концентрації ЦІК у сироватці крові, а також зниження вмісту сироваткового IgG за умов незмінного рівня IgA та IgM (табл. 1).

Аналіз даних, наведених в табл.2, свідчить про виявлену тенденцію до зниження кількості у периферійній крові хворих жінок В-лімфоцитів із маркерами CD19+ та CD3-DR+, однак порівняно з показниками у контролі різниця не була вірогідною. У 47,5 % хворих жінок кількість CD3-DR+ В-лімфоцитів була нижче граничної норми для клінічно здорових осіб (96,813,3 кл/мкл; у контролі 177,630,1 кл/мкл; р<0,05). У периферійній крові цих самих хворих спостерігалась тенденція до зниження кількості CD19+ В-клітин (93,219,8 кл/мкл; у групі контролю 202,160 кл/мкл; р>0,05). Однак вміст сироваткового IgG зменшувався, коли кількість CD3-DR+ В-лімфоцитів у периферійній крові залишалась на рівні показників контролю (8,30,2 г/л; у контролі 10,50,4 г/л; p<0,05). Ймовірно, синтез IgG у разі атипової кондиломи ШМ порушується за рахунок зниження імуноглобулінсекретуючої активності В-лімфоцитів.

Стан клітинного імунітету у хворих жінок з атиповою кондиломою ШМ характеризувався зменшенням кількості Т-хелперів/індукторів (CD4+ клітин) у периферійній крові за незмінної кількості лейкоцитів, лімфоцитів, а також Т-лімфоцитів (СD3+ клітин). Зниження кількості CD4+ Т-лімфоцитів зумовлювало зменшення величини індексу CD4/CD8 відносно показників контролю. У хворих жінок також спостерігалась тенденція до зниження кількості Т-лімфоцитів у периферійній крові, які експресували активаційні CD3+DR+ антигени, однак порівняно з показниками контролю різниці не було.

Таблиця 1 Гуморальні та клітинні фактори імунітету хворих з атиповою кондиломою шийки матки

Отже, результати проведених досліджень свідчать, що перебіг атипової кондиломи ШМ супроводжується порушенням регуляції розвитку клітинної імунної відповіді, у реалізації якої, як відомо, вагоме значення мають цитокіни Т-хелперів І типу, зокрема ІФН- (T.-C. Wu, R.J. Kurman,1997; I. Arany et al., 1996). Стан системи ІФН у хворих з атиповою кондиломою ШМ характеризувався пригніченням здатності клітин периферійної крові продукувати ІФН- (log2 4,20,1; у контролі log2 5,10,1; р<0,05) і ІФН- (log2 2,20,1; у контролі log2 3,90,2; р<0,05) in vitro у відповідь на адекватну індукцію у поєднанні з фоновими концентраціями сироваткового ІФН (log2 2,90,7; у контролі log2 2,40,5; р>0,05) (рис. 1). Проте у 25 % хворих жінок титри сироваткового ІФН підвищувались (log2 4,40,1; у контролі log2 2,40,5; р<0,05), продукція ІФН- активованими клітинами периферійної крові не порушувалась (log2 4,60,6; у контролі log2 5,10,1; р>0,05), а ступінь пригнічення -інтерфероногенезу був вірогідно нижчим (log2 2,00,1; у хворих із фоновими концентраціями сироваткового ІФН log2 2,70,09; р<0,05; у контролі log2 3,90,6, р<0,05). Встановлено, що стійкий дефект інтерфероноутворення на фоні низьких титрів ІФН у сироватці крові є характерною ознакою хронічного перебігу захворювання, а ступінь пригнічення продукції ІФН корелює зі ступенем тяжкості перебігу захворювання (Ф.И. Ершов, 1996).

Супресія -інтерфероногенної активності організму є важливим механізмом імунопатогенезу при ПВІ (M. Clerici et al., 1997; T.-C. Wu, R.J. Kurman, 1997) та, ймовірно, вона лежить в основі рецидивів цих захворювань. Зазначимо, що порушення продукції ІФН- при атиповій кондиломі ШМ супроводжувалось зниженням як активності, так і кількості Т-лімфоцитів. Зокрема, про це свідчить те, що у хворих жінок із супресованим -інтерфероногенезом кількість CD3+DR+ Т-лімфоцитів периферійної крові зменшувалась (49,214,4 кл/мкл; у контролі 120,243,5 кл/мкл; р<0,05). Саме у цих хворих жінок титри ІФН- зменшувались до log2 2,00,1 порівняно з log2 3,90,1 (р<0,05) у групі контролю та з log2 3,10,2 (р<0,05) у хворих жінок, у периферійній крові яких кількість CD3+DR+ зберігалась на рівні контролю. При цьому також зменшувався вміст CD4+ Т-клітин (85,610,5 кл/мкл; у контролі 836,758,5 кл/мкл, р<0,05; у хворих жінок із збереженим на рівні контролю вмістом СD3+DR+ клітин 789,884,0 кл/мкл; р<0,05).

Проведені нами дослідження показали, що за атипової кондиломи ШМ змінюється продукція ФНП, який посідає важливе місце у розвитку та перебігу запальної реакції організму. Встановлено, що у хворих жінок зростав рівень спонтанної продукції ФНП клітинами периферійної крові (23,33,4 %; у контролі 13,42,4 %; р<0,05). Також спостерігалась тенденція до підвищення ЛПС-стимульованої продукції лейкоцитарного ФНП (29,99,1 %; у контролі 24,14,9 %; р>0,05). Однак перебіг атипової кондиломи ШМ призводив до виснаження резервних можливостей клітин-продуцентів ФНП: ФР зменшувався до 5,31,4 % порівняно з 12,51,6 % у контролі (р<0,05). Слід зазначити, що надмірна активація продукції ФНП та його накопичення в організмі, що спостерігається під час деяких захворювань статевих органів жінок інфекційного чи неінфекційного генезу, може бути наслідком формування великих полімерів ФНП, здатних сприяти розвитку токсичного шоку, склеротичних процесів, кахексії, підвищувати проникність капілярів тощо (Л.К. Глазкова, О.Е. Акилов, 1999). Тому зростання інтенсивності синтезу ФНП лейкоцитами периферійної крові хворих з атиповою кондиломою ШМ за одночасного пригнічення ФР клітин-продуцентів цього цитокіну слід вважати прогностично несприятливою ознакою та використовувати це для оцінки прогнозу перебігу захворювання.

Отже, перебіг атипової кондиломи ШМ супроводжується порушенням показників імунореактивності організму. Спостерігалась дисфункція клітин фагоцитарної системи -- моноцитів і нейтрофілів периферійної крові: підвищувався киснезалежний метаболізм моноцитів і нейтрофілів за одночасного зниження інтенсивності поглинальної функції нейтрофілів, а також змінювались показники клітинного (зменшувались кількість CD4+ Т-клітин та індекс CD4/CD8) та гуморального (зменшувався вміст сироваткового IgG, збільшувалась концентрація ЦІК) імунітету на фоні порушення продукції ІФН- і -, а також ФНП. Отримані результати обґрунтовують потребу використання у комплексному лікуванні хворих жінок препаратів комплексу гідролаз (вобензиму), оскільки вони мають широкий спектр імуномодулюючої дії: впливають на окремі компоненти імунної системи (імунні клітини, антитіла, комплемент, продукцію цитокінів); на гуморальну та клітинну імунну відповідь; на клітини фагоцитарної системи, зокрема блокують надмірну генерацію цитокінів, у тім числі ФНП; сприяють видаленню із циркуляції ЦІК тощо (М.А. Репіна, 1996).

Як указано раніше, кріохірургічним і комплексним методами нами проліковано 60 хворих на атипову кондилому ШМ. В залежності від способу проведеного лікування основна група хворих поділена на дві репрезентативні групи. В 1-шу групу увійшло 30 хворих жінок, яких було проліковано суто кріохірургічним способом. В 2-гу групу увійшли 30 пацієнток, яких лікували комплексним способом. Його суть полягає у тому, що до проведення кріодеструкції у піхву протягом 14 діб вставляли тампони з маззю “Герпевір”. Курсова доза ацикловіру становила 750 мг.

Слід підкреслити, що у 6 (10,0 %) хворих на 8--12-ту добу під час місцевого застосування мазі “Герпевір” виникало місцеве запалення слизової оболонки ШМ. Однак через 3--4 доби після проведеної терапії, без застосування додаткової терапії, явища запалення зникали. Лише після цього здійснювали кріодеструкцію. Потім упродовж 30 діб проводили імуностимулюючу терапію протеолітичним ензимом (вобензим - у дозі 3 таблетки тричі за добу).

Контрольні огляди проводили через 45 діб і 3 міс. Хворих вважали вилікуваними у разі зникнення кольпоскопічних ознак ураження ШМ і нормалізації цитоморфологічних структур епітелію. Через 45 діб після кріодеструкції у 1-й групі вилікуваними вважали 23 (76,6 %) пацієнтки, а у 2-й групі -- 28 (93,8 %) р < 0,05. Через 3 міс після лікування рецидив захворювання було виявлено у 6,6 % жінок 1-ї групи, у 2-й групі рецидивів не було.

Застосування методу комплексної терапії, який передбачав використання вобензиму (2-а група), після лікування супроводжувалось нормалізацією процесів інтерфероноутворення, показників функціональної активності клітин фагоцитарної системи, гуморального та клітинного імунітету, продукції ФНП (табл.2). Аналіз даних, наведених в табл.2, свідчить, що при використанні суто кріохірургічного методу (1-а група) після лікування нормалізувались тільки деякі показники клітинного імунітету, підвищувався вміст сироваткового IgG, однак спостерігалось пригнічення інтерфероногенезу, порушення функціональної активності фагоцитів та продукції ФНП. Вміст ЦІК у сироватці крові обстежених хворих цієї групи підвищувався, але різниці порівняно з показниками до лікування не було.

Таблиця 2 Зміна показників імунореактивності організму після лікування хворих жінок із атиповою кондиломою шийки матки

Отже, ефективність лікування атипової кондиломи ШМ кріохірургічним і комплексним методами з урахуванням результатів упродовж 3 міс становила у 1-й та 2-й групах 70 і 93,8 % (р < 0,05) відповідно. Результати дослідження засвідчують перевагу запропонованого нами комплексного методу лікування над традиційним кріохірургічним. Наш комплексний метод ґрунтується на одержаних нами даних і даних літератури про співасоціацію та роль вірусу герпесу в активації ПВІ. Тому проведене перед кріодеструкцією противірусне лікування герпевіром спрямовано на елімінацію герпетичної інфекції, яка визначається сьогодні як один із найзначущих кофакторів і синергістів ПВІ. Проведення у післяопераційному періоді імуномодулюючої терапії протеолітичним препаратом “Вобензин” спрямоване на ерадикацію як вірусної інфекції, так і нормалізацію показників імунореактивності, що забезпечує стійкий терапевтичний ефект.

Висновки

У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання з підвищенням ефективності діагностики та лікування атипової кондиломи ШМ за рахунок раціональних підходів до діагностики і лікування на основі нових даних стосовно механізмів розвитку захворювання з використанням комбінації противірусних препаратів, кріодеструкції та комплексу гідролаз.

Діагностика атипової кондиломи ШМ має ґрунтуватися на кольпоскопічному та цитоморфологічному дослідженнях, підкріплених даними ПЛР, і бути спрямована на прогнозування ризику розвитку її в інвазивну карциному.

На підставі даних кольпофотографічних і морфологічних досліджень встановлено, що судинні зміни слизової оболонки ШМ при атиповій кондиломі свідчать про високу проліферативну активність епітелію, ураженого ВПЛ. Це вказує на високий ступінь ризику малігнізації процесу і вимагає негайного проведення комплексу діагностично-лікувальних заходів для упередження розвитку неопластичного процесу ШМ.

Молекулярно-біологічним методом діагностики підтверджена етіологічна причетність ВПЛ типів 16 і 18 до розвитку атипової кондиломи ШМ. У 68,6 % хворих встановлена наявність подвійного вірусного інфікування ВПЛ і ВПГ-2, що вимагає віднести їх до групи високого ризику малігнізації епітелію.

Зміни у системі імунітету при атиповій кондиломі ШМ характеризуються вираженою дисфункцією клітин фагоцитарної системи -- моноцитів і нейтрофілів периферійної крові (підвищення киснезалежного метаболізму моноцитів і нейтрофілів за одночасного зниження інтенсивності фагоцитозу нейтрофілів), а також порушенням показників клітинного (зниження кількості CD4+ Т-клітин у периферичній крові, зменшення індексу CD4/CD8), гуморального (зростання рівня ЦІК та зменшення вмісту сироватковаго IgG) імунітету, а також продукції ФНП (підвищення спонтанної продукції ФНП, виснаження резервних можливостей клітин-продуцентів цього цитокіну).

Перебіг атипової кондиломи ШМ призводив до порушенням показників ІФН-статусу організму: спостерігалось пригнічення здатності клітин периферійної крові продукувати ІФН- та - in vitro у відповідь на адекватну індукцію на тлі фонових концентрацій сироваткового ІФН. При цьому супресія -інтерфероногенезу супроводжувалась зниженням кількості CD4+ та CD3+DR+ Т-лімфоцитів у периферійній крові.

Запропонована комплексна терапія атипової кондиломи ШМ передбачає поєднане застосування протигерпетичної терапії, кріодеструкції та ензимотерапії. Ефективність терапії склала 93,8%, на 23,8 % знизилась частота рецидивів захворювання, нормалізувались показники імунореактивності організму, що дає змогу рекомендувати метод для втілення його в практичну медицину.

Практичні рекомендації

Запропоновано цитоморфологічні критерії, на основі яких має ґрунтуватись верифікація діагнозу “атипова кондилома ШМ”.

У групу високого ризику малігнізації слід відносити хворих на атипову кондилому ШМ для детального та всебічного обстеження і розробки індивідуальної тактики лікування.

Під час вибору методу лікування атипової кондиломи ШМ слід враховувати наявність подвійного інфікування вірусами папіломи людини та ВПГ-2 з наступним обов'язковим призначенням противірусної та імунокорегуючої терапії.

Для лікування хворих на атипову кондилому ШМ рекомендується застосовувати такий комплекс: герпевір, кріодеструкція та імуномодуляція протеолітичними препаратами.

У комплексному лікуванні атипової кондиломи ШМ обґрунтованим є використання ензимних препаратів з широким спектром імуномодулюючої дії.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Патент України № 37769 А МКИ А61В17/42 Спосіб лікування атипової кондиломи шийки матки / Ляненко Л.О., Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Співак М.Я.- Опубліковано 15. 05. 2001.- Бюл. № 4.- 2с. (клінічні спостереження, виконання лабораторно-інтрументальних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

2. Ляненко Л.О. Сучасний підхід до комплексного лікування атипової кондиломи шийки матки // Вісник Вінницького державного мед. університету. - 2001. - № 1.- С. 168--169.

3. Ляненко Л.А., Лакатош В.П., Козар М.І., Лазаренко Л.М., Полулях О.В. Судинні зміни при атиповій кондиломі шийки матки // Вісник морфології. - 2003. - № 2. - С. 351-353 (клінічні спостереження, аналіз та оформлення роботи).

4. Ляненко Л.А., Лазаренко Л.Н., Лакатош В.П., Спивак Н.Я. Продукция интерферона- при атипической кондиломе шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Тезисы докладов 2-го съезда онкологов стран СНГ “Онкология-2000”. - 2000. - С. 146 (клінічні спостереження, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

5. Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Спивак Н.Я, Ляненко Л.А. Иммунный ответ при ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваниях половых органов женщин // Врачебное дело. - 1998. - № 7. - С. 25--36 (клінічні спостереження, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

6. Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Співак М.Я. Ляненко Л.О., Азарскова М.В., Михайленко О.М. Визначення стану показників клітинного імунітету при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Лікувальна справа. - 1999. - № 4.- С. 98-102 (клінічні спостереження, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

7. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Михайленко О.М, Співак М.Я., Ляненко Л.О.Порушення системи інтерферону у жінок з папіломавірусною інфекцією статевих органів // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999.- № 3.- С. 93-98 (клінічні спостереження, виконання клініко-лабораторних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

8. Лазаренко Л.Н., Лакатош В.П., Співак М.Я., Ляненко Л.О., Корніліна О.М. Стан показників гуморальної імунної відповіді при папіломавірусній інфекції статевих органів // Вісник Вінниц. держ. мед. ун-ту. - 1999. - № 2. - С. 305-306 (аналіз літератури, клінічні спостереження, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

9. Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Співак М.Я., Ляненко Л.О., Л.О.Ганова, Михайленко О.М Функціональна активність клітин фагоцитарної системи при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Український медичний часопис. - 1999. - № 4. - С. 119-122 (клінічні спостереження, аналіз і узагальненя отриманих результатів, оформлення роботи).

10. Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Спивак Н.Я., Ляненко Л.А. Влияние папиломавирусной инфекции на продукцию фактора некроза опухолей у женщин с заболеваниями шейки матки // Тезисы. докл. 2-го съезда онкологов стран СНГ “Онкология-2000”. - 2000. - С. 142 (аналіз літератури, клінічні спостереження, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

11. Лакатош В.П., Лазаренко Л.Н., Співак М.Я., Ляненко Л.О., Михайленко О.М., Грабченко Н.Г Продукція інтерферону- та фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції у жінок із захворюванням шийки матки // Бюл. Інституту с.-г. мікробіології. - 2000.- № 7. - С. 55-57 (клінічні спостереження, виконання лабораторно-інструментальних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

12. Лазаренко Л.М., Лакатош В.П., Співак М.Я., Корніліна О.М., Ляненко Л.О. Циркулюючі імунні комплекси при папіломавірусній інфекції та комплексному лікуванні // Вісник Вінниц. держ. мед. ун-ту .- 2000.- № 1. - С. 118-119 ( клінічні спостереження, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи).

Анотація

Ляненко Л.О. Сучасний підхід до діагностики та лікування атипової кондиломи шийки матки . -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 -- акушерство та гінекологія. -- Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2004. Захищається дисертаційна робота і 12 опублікованих наукових праць.

Обстежено 60 хворих жінок на атипову кондилому шийки матки (ШМ), індуковану вірусом папіломи людини (ВПЛ), і 40 здорових жінок, які склали контрольну групу. На підставі кольпофотографічних і морфологічних методів дослідження виявлено особливості судинних і тканинних змін слизової оболонки ШМ при атиповій кондиломі ШМ, які свідчать про високу проліферативну активність епітелію, ураженого ВПЛ, і сигналізують про високий ступінь ризику малігнізації процесу. Результати полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) підтвердили етіологічну причетність ВПЛ типів 16 і 18 до індукції атипової кондиломи. У 68,6 % хворих встановлена наявність подійного інфікування ВПЛ і ВПГ-2.

Вивчення імунного статусу у хворих на атипову кондилому довело, що перебіг захворювання супроводжується зміною цитикінового профілю організму. Так, у 75 % хворих спостерігаються різке пригнічення інтерфероногенної активності клітин периферійної крові у поєднанні з фоновими концентраціями інтерферонів (ІФН) у сироватці, а також гіперпродукція фактора некрозу пухлин (ФНП), яка супроводжувалась виснаженням резервних можливостей клітин-продуцентів цього цитокіну. Запропоновано високоефективний метод лікування атипової кондиломи ШМ, який передбачає використання комбінації противірусної терапії, кріодеструкції та імунокорекції препаратами комплексу гідролаз.

Ключові слова: шийка матки, атипова кондилома, папіломавірусна інфекція, комплекс гідролаз, патогенез, клінічний перебіг, діагностика, комплексна терапія, імунотерапія.

Аннотация

Ляненко Л.О. Современный подход к диагностике и лечению атипической кондиломы шейки матки. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 -- акушерство и гинекология. -- Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, 2004. Защищается диссертационная работа и 12 опубликованных научных работ.

Цель настоящего исследования -- решение научной задачи повышения эффективности диагностики и лечения атипической кондиломы шейки матки (ШМ) за счет рациональных подходов к диагностике и лечению на основе новых данных о механизме развития заболевания с использованием комбинации противовирусных препаратов, криодеструкции та комплекса гидролаз.

С целью выполнения поставленных задач автором комплексно обследовано 60 больных атипической кондиломой ШМ и 40 здоровых женщин. На основании результатов обследования больных атипической кондиломой доказано, что кольпоскопический, цитологический и морфологический методы обследования являются основными в постановке диагноза. С помощью кольпофотографического и морфологического методов обследования выявлены особенности строения сосудов слизистой оболочки ШМ при атипической кондиломе ШМ. Доказано, что на основе данных о строении сосудов, межкапиллярном расстоянии, поверхности слизистой ШМ, линии границ поражения, об окраске слизистой и ее изменениях после применения 3%-й уксусной кислоты можно дифференцировать патологические поражения, что имеет важное как диагностическое, так и практическое значение. Анализ результатов цитоморфологических исследований атипической кондиломы ШМ показал, что существует определенная коррелятивная связь между цитологическими и морфологическими изменениями. Однако не всегда она была адекватной. Нами показано, что когда при атипической кондиломе ШМ в цитограммах определяли незначительные патологические изменения, в толще эпителия имели место серьезные патологические нарушения, которые легко выявляли при морфологическом исследовании.

Молекулярно-биологическим методом исследования атипической кондиломы ШМ подтверждено этиологическую принадлежность вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 16 и 18 к развитию данного заболевания и выявлено наличие двойного инфицирования ВПЧ и ВПГ-2, что дает основание больных атипичной кондиломой относить к группе высокого риска по развитию малигнизации процесса.