АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ВПЛИВ АНТИТРОМБОТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ НА ЕКСПРЕСІЮ ЦИТОКІНІВ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ КОРОНАРНИЙ СИНДРОМ

14.01.11 - кардіологія

Харків, 2004

Дисертацією є рукопис.

Науковій керівник - доктор медичних наук, академік АМН, НАН України, професор Мала Любов Трохимівна

Захист відбудеться “10” вересня 2004р. о 10 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04. при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “3” серпня 2004 р.

Вченій секретар спеціалізованої вченої ради, доцент Л. І. Овчаренко.

Оцінити рівень експресії цитокінів (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6), запального маркера - СРП і факторів коагуляції (ФГ, фВ) у хворих на різні клінічні форми ГКС.

Виявити взаємозв'язок між маркерами запалення та показниками коагуляції у хворих з різними варіантами ГКС.

Вивчити вплив тромболітичної терапії стрептокіназою та антитромботичної терапії НФГ і гірулогом на секрецію маркерів запалення та рівень факторів коагуляції у хворих на ГКС.

Об'єкт дослідження: хворі на ГКС.

Предмет дослідження: динаміка експресії цитокінів та прогностично значущих факторів коагуляції (ФГ, фВ) у хворих на різні клінічні форми ГКС.

Методи дослідження:

клініко-інструментальні: фізікальне обстеження хворих, рентгентелебачення органів грудної клітини, електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіоскопія;

лабораторні: імуноферментний метод визначення концентрації цитокінів (ФНП, ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6) за допомогою стандартних наборів реагентів Рro Con виробництва ТОВ “Протеїновий контур” (м. Санкт-Петербург), імунологічний метод визначення СРП, ФВ за допомогою набору реагентів для напівкількісного визначення вмісту СРП в сироватці крові методом латекс-аглютинації виробництва “Ольвекс діагностикум” (м. Санкт-Петербург) та реагента для визначення активності фактора Вілебранда (НВО РЕНАМ Суспільства хворих на гемофілію ГНЦ РАМН, м. Москва), імунохроматографічний метод виявлення людського кардіального тропоніну І (реактиви виробництва “HUMAN”), Німеччина, біохімічний метод визначення вмісту МВ фракції креатинфосфокінази (КФК-МВ) за допомотою реактивів виробництва “Pliva - Lachema” , Чешська Республіка, ФГ, АЧТЧ за допомогою набору реагентів “Dialab G.M.B.H.” (м. Відень, Австрія).

Імуноферментні, імунологічні та біохімічні дослідження проведені у лабораторії експериментального сектору виконання науково-дослідних робіт Інституту терапії АМН України.

Наукова новизна отриманих результатів.

Здобуті у дослідженні результати дозволяють розширити уяву про запальний та тромбоутворюючий компоненти ГКС, їх взаємозвязок та особливості, притаманні кожній клінічній формі захворювання.

Показано, що активація запального та тромбоутворюючого компонентів патогенезу ГКС залежить від масштабів міокардіального некрозу та клінічної форми захворювання.

Вперше порівняна динаміка секреції цитокінів у хворих на різні клінічні форми ГКС та встановлена різнонаправленість змін, яких зазнають запальні та коагуляційни маркери в залежності від форми захворювання.

Встановлена кореляційна залежніть змін показників некрозу, запалення та коагуляції у хворих на ГКС.

Показано, що антитромботичні препарати, стрептокіназа, гірулог і НФГ, мають протизапальну дію. На цій підставі вдосконалені рекомендації по сроках лікування хворих на ГКС.

Практична значимість отриманих результатів.

Розроблені методи ранньої діагностики ГКС на підставі виміру ФНП, ІЛ-4, ІЛ-6, СРП, ФВ.

Запропонований спосіб ранньої диференціальної діагностики різних клінічних форм ГКС шляхом визначення рівней ІЛ-4, СРП, ФВ.

Визначений метод контролю ефективності антитромботичної терапії у хворих на ГКС на підставі досліження динаміки рівнів ІЛ-4.

Апробовані та впроваджені у практику терміни проведення антитромботичної терапії хворих на ГКС в залежності від змін рівнів маркеру запалення ІЛ-4.

Результати роботи впроваджені в Інституті терапії АМН України ім. ак. Л.Т.Малої, Мерефянській центральній лікарні, в Сумській обласній лікарні, в Красноградській центральній лікарні, міській клінічній лікарні № 7 м. Харкова, Сумській міській лікарні № 4.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний весь клінічний етап обстеження (111 хворих на ГКС), що включає вибір контингенту обстеження, огляд, фізікальне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, імуноферментних, інструментальних даних у хворих, у групі порівняння (15 хворих на стабільну стенокардію) та контрольній (15 чоловік). Особисто проведений патентний пошук, визначені мета та завдання дисертаційної роботи, розроблена схема спеціального обстеження, що відповідає меті та завданню дослідження. Розроблені і заповнені карти обстеження хворих, сформована і проаналізована компютерна база даних. Самостійно виконаний аналіз патогенетичних характеристик різних клінічних форм ГКС та відповідних змін у системах запалення та коагуляції, що проявляються секрецією цитокінів, СРП, ФГ, ФВ. Апробовані та впроваджені у практику методи ранньої диференціальної діагностики різних клінічних форм ГКС на основі визначення показників запалення (ІЛ-4, СРП). Математичну обробку результатів проведено самостійно за допомогою компютерної програми “Статистика”. Самостійно проведені науковий аналіз результатів та його зіставлення з даними вітчизняної та іноземної літератури. Сформована наукова концепція про взаємозвязок запального, коагуляційного та некротичного ГКС.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати роботи доповідались науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України, конференції ““Атеросклероз, атеротромбоз: нове в патогенезі, клініці та лікуванні” (м. Харків, 2001), Всеукраїнській научно-практичній конференції (м. Харків, 2002), Всесвітньому конгресі по клінічній та імунній патології (Сінгапур, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції с міжнародною участю “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів” (Вінниця, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 наукових праць, у тому числі 6 статей - у фахових виданнях, 8 тез - у матеріалах наукових конгресів, конференцій. Серед них 3 роботи опубліковані у міжнародних виданнях. Отриманий Патент України (2002). Із друкованих праць 1 стаття та 2 тез написані у співавторстві. Роль автора полягає у самостійному виборі хворих на ГКС, визначенні рівнів маркерів запалення та факторів коагуляції, проведенні статистичної обробки даних та наукового аналізу отриманих результатів.

Структура дисертації. Основний тест дисертації викладений на 137 сторінках компютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали і методи”, 3 розділів власних досліджень, аналізу та обговорення власних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що складає 22 сторінки, містить 208 найменувань, із них 25 джерел - кирилицею, 183 - латиницею. Робота ілюстрована 6 малюнками та 16 таблицями, що окремо займають 5 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач в умовах відділень реанімації та інтенсивної терапії Інституту терапії АМН України і 27 клінічної лікарні м. Харкова було обстежено 111 хворих на ГКС у віці від 37 до 88 років, середній вік обстежених склав (62,08,9) років. До числа досліджених увійшли 82 чоловіка (73,9%) і 29 жінок (26,1%).

На підставі проведених досліджень і відповідно до “Рекомендацій по лікуванню хворих з гострими коронарними синдромами - Консенсус кардіологів України”, 2001, були виділені 3 групи хворих з такими клінічними формами ГКС: 1 група - хворі на ГКС, що мають підйом сегменту ST на ЕКГ або гостро виниклу блокаду лівої ніжки пучка Гиса (45 пацієнтів), 2 - хворі на ГКС без підйому ST на ЕКГ (36 пацієнтів), 3 - хворі, що мають нестабільну стенокардію (30 пацієнтів). Контрольну групу склали 15 клінічно здорових осіб, у яких не було виявлено порушень з боку серцево-судинної системи. Групу порівняння склали 15 хворих на стабільну стенокардію II функціонального класу по класифікації Канадської асоціації кардіологів в модифікації ВКНЦ АМН СРСР.

Згідно результатів проведених досліджень діагноз ГКС з підйомом сегменту ST був встановлений у 45 пацієнтів. У 37 випадках (82,2%) під час госпіталізації хворі пред'являли скарги на значний ангінозний біль за грудиною або в лівій половині грудної клітки у спокої тривалістю більше 20 хвилин. На ЕКГ підйом сегменту ST в 2 і більш відведеннях від передньої стінки лівого шлуночка спостерігався у 21 хворого (46,7%), у відведеннях III і avF - в 17 (37,8%), в I і avL - у 7 хворих. Гостро виникла блокада лівої ніжки пучка Гиса відзначена в 3 пацієнтів (6,7%), правої ніжки пучка Гиса - в 6 (13,3%). тромболітичний коронарний цитокін

ГКС без підйому сегменту ST був діагностований у 36 пацієнтів. Ангінозний біль тривалістю більше 20 хвилин мав місце у 24 хворих (66,7 %), менш 20 хвилин - у 11 (30,6 %). На ЕКГ були відзначені такі зміни: в найбільшій кількості хворих - 27 (75,0 %) формувалися глибокі негативні зубці Т, в 6 (16,7%) спостерігалася субендокардіальна ішемія, в 3 (8,3%) пацієнтів зареєстровані неспецифічні зміни ЕКГ у вигляді зменшення розмірів та форми зубця Т.

Діагноз нестабільної стенокардії був встановлений у 30 пацієнтів. При госпіталізації хворі пред'являли скарги на збільшення тривалості і інтенсивності ангінозних нападів у відповідь на звичне навантаження - 22 пацієнта (73). На ЕКГ у 9 (30 %) пацієнтів були виявлені неспецифічні зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу у вигляді депресії або елевации сегменту ST, які не перевищували 1 мм, також спостерігалися сплощення або незначні інверсії зубця Т.

У 70 пацієнтів (63,1%) під час госпіталізації були відзначені прояви серцевої недостатності по класифікації Killip: 1 стадії - у 41 (36,9%), 2 - у 57 (51,4%), 3 - у 7 (6,3%), 4 - у 6 (5,4%) хворих, на 21 день захворювання спостерігались прояви недостатності кровообігу по по класифікації NYHA: 1 стадії - у 16 (14,4%) хворих, 2 - у 70 (63,1%), 3 - у 17 (15,3%), 4 - у 8 (7,2%) хворих.

У 6 (5,4%) хворих захворювання мало летальний результат. Всі померлі хворі мали ГКС з підйомом сегмента ST, що мав в 4 пацієнтів передню локалізацію, в 2 - нижню локалізацію. Причинами смерті були: кардіогенний шок (2 випадки), зовнішній розрив міокарду (2 випадки), рецидивуюча фібриляція шлуночків (1 випадок), ішемічний інсульт (1 випадок).

В дослідження не включалися пацієнти, що страждали на цукровий діабет I типу, резистентну артеріальну гіпертензію, виражену хронічну серцеву недостатність (III, IY класи за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA)), гострі або хронічні запальні захворювання. Групу порівняння склали 15 пацієнтів із стабільною стенокардією напруги II функціонального класу. Контрольну групу склали 15 практично здорові особи тогож віку.

Результати дослідження. Динаміка експресії цитокінів у сироватці крові хворих на ГКС з підйомом сегменту ST представлена в таблиці 1.

Таблиця 1 Динаміка експресії цитокінів в сироватці крові хворих ГКС з підйомом сегменту ST (Mm).

Примітки: вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з контрольною групою: * - р<0,05; ** - р<0, 01; *** - р<0,001; вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з групою стабільної стенокардії: - р<0,05; - р<0, 01; - р<0,001.

Дослідження концентрації цитокінів у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST показало, що під час госпіталізації у цих пацієнтів визначався вірогідно більш високий рівень ФНП, ніж в інших групах хворих і контрольній. На 7 день захворювання спостерігалося значне зменшення даного показника (р=0,0001), і його рівень вже не мав вірогідних відмінностей від груп стабільної стенокардії і контрольної. На 21 день захворювання вміст ФНП не змінювався.

Вивчення вмісту ІЛ-1 у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST показало, що під час госпіталізації пацієнтів визначався вірогідно більш високий його рівень, ніж у групах хворих на ГКС без підйому сегменту ST, нестабільну стенокардію, стабільну стенокардію і у контрольній. На 7 день вміст ІЛ-1 не змінювався, а на 21 день захворювання спостерігалося його вірогідне зменшення (р=0,006). При цьому вміст ІЛ-1 у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST протягом всього періоду спостереження вірогідно перевищувало даний показник в групі хворих на стабільну стенокардію і в контрольній.

Дослідження концентрації ІЛ-4 у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST показало, що під час госпіталізації пацієнтів даний показник вірогідно перевищував рівні ІЛ-4 в групах хворих на ГКС без підйому сегменту ST, нестабільну стенокардію, стабільну стенокардію і в контрольній. Підвищений вміст ІЛ-4 і вірогідність відмінностей з групами порівняння зберігалися на 7 і 21 дні захворювання.

Аналіз рівня ІЛ-6 у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST встановив, що вміст цього цитокіна при госпіталізації пацієнтів був вірогідно вищий, ніж у хворих на ГКС без підйому ST, нестабільну стенокардію та в групах порівняння. На 7 і 21 дні хвороби спостерігалося прогресивне вірогідне зниження вмісту ІЛ-6 у даній групи хворих (р=0,001, р=0,02), проте концентрація дослідженого цитокіна протягом періода спостереження вірогідно перевищувала цей показник в групах хворих на стабільну стенокардію і в контрольній.

Динаміка експресії цитокінів в сироватці крові хворих на ГКС без підйому сегмента ST вказана у таблиці 2.

Дослідження показало, що під час госпіталізації хворих на ГКС без підйома сегменту ST вмісти ФНП, ІЛ-1 і ІЛ-4 вірогідно перевищували аналогічні показники в групах стабільної стенокардії і контрольній. На 7 добу захворювання відзначено вірогідне зростання вмісту ФНП та ІЛ-4 в порівнянні з рівнями цих цитокінів, визначених під час госпіталізації пацієнтів (відповідно р=0,00001 і р=0,009), а вміст ІЛ-1 не змінювався, залишаючись на колишньому підвищеному рівні. Підвищеним вміст ФНП і ІЛ-1 залишався і на 21 добу захворювання, а концентрація ІЛ-4 мала подальше зростання (р=0,004).

Таблиця 2. Динаміка експресії цитокінів в сироватці крові хворих на ГКС без підйому сегмента ST (Mm).

Примітки: вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з контрольною групою: * - р<0,05; ** - р<0, 01; *** - р<0,001; вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з групою стабільної стенокардії: - р<0,05; - р<0, 01; - р<0,001.

Протилежну тенденцію у хворих на ГКС без підйома сегменту ST мав вміст ІЛ-6. Під час вступу пацієнтів не була відзначена різниця між даною величиною і рівнем ІЛ-6 у хворих на стабільну стенокардію і у контрольній групі. Також не відзначена динаміка даного показника на 7 та 21 доби захворювання.

Динаміка експресії цитокінів у хворих на нестабільну стенокардію вказана в таблиці 3.

Таблиця 3 Динаміка експресії цитокінів в сироватці крові хворих на нестабільну стенокардію (Mm).

Під час госпіталізації хворих на нестабільну стенокардію визначалося вірогідне підвищення вмісту тільки ІЛ-6 і ФНП. На 7 добу захворювання концентрації цих цитокінів знижалися і вже не відрізнялися від показників у групах стабільної стенокардії і контрольної, залишаючись такими на 21 день захворювання. На 21 добу захворювання відзначене вірогідне підвищення вмісту ІЛ-4.

Динаміка рівней СРП у різних клінічних груп хворих ГКС вказана в таблиці 4.

Вміст СРП в групі хворих на ГКС без підйому сегмента ST також достовірно перевищував даний показник в групі нестабільної стенокардії (р=0,002). На 7 і 21 дні захворювання спостерігалася тенденція до зниження вмісту СРП в усіх групах хворих. Відмічалася висока достовірність відмінностей показників між групами пацієнтів, а також з групами порівняння (р<0,05).

Таким чином, розвиток ГКС супроводжується підвищенням експресії цитокінів ФНО, ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6 і запального білка СРП, що посилюється у міру наростання міокардіального некрозу і важкості клінічної форми захворювання.

Таблиця 4. Динаміка СРП у різних клінічних груп хворих на ГКС (Mm).

Примітки: * - вірогідність різниці показників з групою стабільної стенокардії р<0,05; - вірогідність різниці показників порівняно з контрольною групою р<0,05.

У зв'язку з наявністю чіткої тенденції до підвищення рівня цитокінів і СРП у міру наростання тяжкості захворювання був проведений кореляційний аналіз між змістом даних показників і маркером міокардіального ушкодження КФК-МВ (таблиця 5).

Таблиця 5 Кореляційна залежність між рівнем цитокінів і КФК-МВ у хворих на ГКС.

Отримані дані свідчать про наявність позитивного лінійного зв'язку між рівнями ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6 і КФК-МВ, а також сильного позитивного лінійного зв'язку між рівнем ФНО, СРБ і КФК-МВ МВ у хворих на ГКС.

Кореляційний аналіз виявив позитивний лінійний зв'язок між концентрацією СРП у хворих на ГКС синдром з одного боку, і ступенем серцевої недостатності по Killip, а також рентгенологічними ознаками недостатності кровообігу по малому кругу, з другого боку (r=+0,41; r=+0,43). Таким чином, у хворих на ГКС підтверджується наявність взаємозвзку напруженості запальних реакцій та ступеня ураження міокарду, що ведуть до проявів недостатності кровообігу.

При порівнянні експресії цитокінів у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST різних вікових підгруп виявлено вірогідно більший рівень ФНП у пацієнтів, молодших за 60 років, під час їх госпіталізації (таблиця 6). На 7 день захворювання у підгрупи пацієнтів, молодших за 60 років, визначався достовірно більш низький рівень ІЛ-6, чим у старших за віком пацієнтів. Оскільки рівень ФНП залежить від ступіня міокардіального ушкодження, а ІЛ-6 більше характеризує напруженість запальних процесів, отримані результати можуть свідчити про превалювання запального компоненту над некротичним у пацієнтів старшої вікової підгрупи.

Таблиця 6. Вміст цитокінів в групі хворих на ГКС з підйомом сегменту ST залежно від віку (Mm).

В обстежуванних хворих, а також в групах стабільної стенокардії і контрольної проводилося визначення чинників згортання крові- ФГ, ФВ, АЧТЧ. Динаміка вмісту ФГ у хворих на різні клінічні форми ГКС представлено у таблиці 7.

Таблиця 7 Динаміка вмісту фібриногену (г/л) в крові хворих на різні клінічні форми ГКС (Mm).

Примітки: * - вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з контрольною групою р<0,05; - вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з групою стабільної стенокардії р<0,05.

Вивчення вмісту ФГ у хворих на ГКС під час їх госпіталізації показало значне збільшення даного показника у хворих на нестабільну стенокардію в порівнянні з іншими групами пацієнтів, а також групами хворих на стабільною стенокардією і контрольною (р<0,05). Найнижча концентрація ФГ була знайдена у хворих на ГКС з підйомом сегмента ST, яка достовірно відрізнялася від груп хворих на ГКС без підйому сегмента ST, нестабільну та стабільну стенокардію (р<0,05), та не відрізнялася від контрольної. Рівень ФГ, визначений у хворих на ГКС з підйомом сегмента ST на 7 і 21 доби захворювання, не зазнавав статистично значущих змін, а в хворих на ГКС без підйому сегменту ST і НС вірогідно зменшувався.

Контроль за ефективністю антитромботичної терапії хворих на ГКС здійснювався за допомогою визначення активованого частково тромбопластичного часу (АЧТЧ). Особливий інтерес мали значення АЧТЧ на початку терапії, оскільки надалі інфузія антитромботичних агентів проводилася з урахуванням даного показника і корегувалась для підтримки його в межах 50 - 75 секунд. Отримані дані представлені в таблиці 8.

При аналізі отриманих результатів важливо підкреслити, що достовірних відмінностей між показниками не було знайдено, але спостерігалася тенденція до підвищення рівня АЧТЧ у хворих на нестабільну стенокардію в порівнянні з іншими групами (р=0,07).

Таблиця 8 Рівні АЧТЧ (с), визначені при госпіталізації хворих на різні клінічні форми ГКС (Mm).

Кореляційний аналіз виявив зворотну залежність між рівнем АЧТЧ і концентрацією ФГ у всіх хворих на ГКС (r=-0,49). Такий взаємозв'язок може відображати наростання потенціалу коагуляції при даному захворюванні. У хворих на ГКС з підйомом сегменту ST ця зворотна залежність в порівнянні з іншими групами хворих була виражена максимально (r= -0,75). В групі хворих на ГКС без підйому сегмента ST кореляція між рівнем АЧТЧ і концентрацією ФГ склала r= -0,41, а в групі хворих на нестабільну стенокардію - r= -0,67.

Вивчення вмісту ФВ у хворих на ГКС (таблиця 9) у момент госпіталізації показало значне його збільшення в порівнянні з групами стабільної стенокардії і контрольною (р=0,01).

Вміст ФВ у хворих на ГКС з підйомом сегмента ST був достовірно більше, ніж в групі пацієнтів з ГКС без підйому сегмента ST, а останній показник достовірно перевищував вміст ФВ у хворих на нестабільну стенокардію (р<0,05). На 7 і 21 добу захворювання спостерігалося зниження концентрації в групах хворих на ГКС з підйомом і без підйому сегмента ST, проте відмінності між ними залишалися достовірними (р0,05). На 21 добу захворювання у хворих на нестабільну стенокардію спостерігалося зниження вмісту ФВ, при цьому були знайдені вірогідні відмінності з показниками інших груп хворих на ГКС, а також групами контролю і стабільної стенокардії (р0,05).

Таблиця 9 Динаміка вмісту фактора Вілебранда (%) в крові хворих на ГКС (Mm).

Примітка. Вірогідність відмінності показників р<0,05.

Кореляційний аналіз виявив позитивний зв'язок між концентраціями ФВ та ІЛ-1 у хворих на ГКС під час їх госпіталізації (r=+0,49). Можна припустити, що зростання і взаємозв'язок обох показників эндотеліальної дисфункції свідчать про її посилення відповідно до зростання запального компоненту ГКС.

З метою вивчення впливу медикаментозної терапії на експресію цитокінів у хворих на ГКС пацієнти були розподілені на 4 групи. В групу 1А (25 пацієнтів) були віднесені хворі на ГКС з підйомом сегмента ST, що отримали тромболітичну терапію (1,5 млн. ЕД стрептокінази в/в краплинно протягом 1 години безпосередньо після встановлення діагнозу), в групу 1В (20 пацієнтів) - хворі на ГКС з підйомом сегмента ST, що не отримали тромболітичної терапії у зв'язку з пізньою госпіталізацією. В 2 групу пацієнтів були віднесені хворі на ГКС без підйому сегмента ST, в 3 - хворі на нестабільну стенокардію. У підгрупі хворих 1А були виділені група 1А1, хворі якої після проведення тромболітичної терапії протягом 48 годин одержували інфузійну терапію бівалірудином (фармакологічна назва - гірулог), і група 1А2, хворі якої після проведення тромболітичної терапії протягом 48 годин одержували інфузійну терапію гепарином, під контролем АЧТЧ.

Антитромботична терапія хворих 2 і 3 груп була представлена в/в інфузією гепарина протягом (3,21,4) діб під контролем АЧТЧ. Всі хворі одержували аспірин - 125 мг на добу і базисну антиангінальну терапію --адреноблокатори (метопролол або атенолол - 25-50 мг двічі на добу), інфузію 10 мг нітрогліцерину протягом перших 2 діб захворювання з подальшим переходом на пероральний прийом у разі рецидування больового синдрому. За наявності у хворого артеріальної гіпертензії або ознак серцевої недостатності 2 ступені та більше призначався еналаприл (2,5 - 10 мг двічі в доба), сечогінні препарати.

Про клінічну ефективності терапії, що проводилася, робився висновок по зниженню числа і тривалості ангінозних нападів. При цьому умовно ангінозному нападу тривалістю більше 20 хвилин було привласнено значення 2, менше 20 хвилин - значення 1, які множилися на кількість нападів на добу (таблиця 10). Динаміка кількості ангінозних нападів у хворих на ГКС представлена в таблиці 10.

Таблиця 10 Кількість ангінозних нападів у хворих на ГКС у динаміці лікування (Mm).

Зміни запальних показників на фоні проведення тромболітичної терапії хворим на ГКС з підйомом сегмента ST з використанням стрептокінази показують достовірно більше зниження рівнів ФНО, ІЛ-1 і кількості лейкоцитів у периферичній крові у групі хворих 1А порівняно з групою 1В (таблиця 11).

В той же час у групі хворих 1А, яким проводилася тромболітична терапія, відзначено достовірний більший вміст ІЛ-6 і СРП.

Можна припустити, що тромболітична терапія, що зменшує ушкоджувальний компонент патогенезу ГКС, сприяє в цілому зменшенню і запальної ланки, проте остання залишається переважаючим механізмом у подальшому розвитку хвороби.

Вірогідна різниця рівнів запальних маркерів серед груп хворих на ГКС з підйомом сегмента ST, що після проведення тромболітичної терапії лікувалися гірулогом (група 1А1) або гепарином (група 1А2), була визначена відносно рівней ФНО (таблиця 12). В групі група 1А1 спостерігалося достовірно більше зниження концентрації даного цитокіна в порівнянні з групою 1А2. Можна припустити, що гірулогу в порівнянні з гепарином притаманна більша здатність зменшувати ушкоджувальний компонент ГКС. Цей механізм може пояснювати отримані в дослідженні HERO-II результати, що полягають в більшій здатності гірулога в порівнянні з гепарином знижувати на частоту рецидивів ІМ (30 %).

Таблиця 11 Динаміка запальних маркерів у хворих на ГКС з підйомом сегмента ST залежно від проведення тромболітичної терапії (Mm).

Практичні рекомедації

Вмісти ФНП, ІЛ-4, ІЛ-6, СРП та ФВ можуть бути використані як додаткові критерії ранньої діагностики ГКС з підйомом сегменту ST під час госпіталізації хворих та диференційної діагностики між ГКС без підйому сегменту ST та нестабільною стенокардією у подальші терміни захворювання.

Термін антитромботичної терапії хворим на ГКС без підйому сегмента ST та нестабільну стенокардію має перевищувати 7 днів від початку захворювання.

У хворих на ГКС з підйомом сегменту ST, отримавших тромболітичну терапію стрептокіназой, у якості подальшого антитромботичного агента доцільно використовувати гірулог.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Литвин Е.И. Динамика экспрессии цитокинов у больных с острым коронарным синдромом // Укр. кардіол. журн. - 2002. - № 1. - С. 21-24.

Литвин Е.И. Роль медиаторов воспаления в патогенезе острого коронарного синдрома // Врачебная практика. - 2002. - № . - С. 31-34.

Литвин Е.И. О взаимодействии воспалительного и тромбообразующего механизмов острого коронарного синдрома // Лекарства - человеку. - 2002. - Т. XVII. - № 3. - С. 257-266.

Литвин Е.И.. Иммунновоспалительные аспекты острого коронарного синдрома как причины сердечной недостаточности // Запорожский медицинский журнал. - 2003. - № 6. - Т. 1. - С. 104-105.

Литвин Е.И. Динамика прогностически значимых показателей коагуляции у больных разными клиническими формами острого коронарного синдрома // Український медичний альманах. - 2003. - Т.6. - № 6. - С. 87-89.

Литвин Е.И. Возрастные особенности патогенеза острого коронарного синдрома // Київ. - 2002. - III Українська конференція молодих вчених, присвячена памяті академика Володимира Веніаміновича Фролькіса. - Тези доповідей. -С. 115-116.

Литвин Е.И. Острый коронарный синдром и система цитокинов // “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (Материалы Республиканской научно-практической конференции). - 2001. - С. 74.

Литвин Е.И. Иммунные аспекты патогенеза острого коронарного синдрома // Медицина третього тисячоліття (збірник тез конференції молодих вчених). - Харків. - 2002. - С. 60.

Литвин Е.И. Диагностическое значение повышения концентрации интерлейкинов у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующей артериальной гипертензией // Матеріали наукових праць Української науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Харків. - 2002. - С. 151.

Малая Л.Т., Дыкун Я.В., Литвин Е.И., Волненко Н.Б. Иммунные механизмы патогенеза острого коронарного синдрома // International Journal on Immunorehabilitation. - 2002. - Vol. 4. - N. 2. - P. 308.

Автор самостійно провела відбір хворих на ГКС, визначила рівень цитокінів, провела статистичну обробку получених результатів, сформулювала висновки.

Литвин Е.И. Воспалительные маркеры острого коронарного синдрома // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. - Т. 1. - № 1. - С. 141-142.

Литвин Е.И. Сравнительная оценка применения нефракционированного гепарина и гирулога у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST // Лекарства - человеку. - 2002. - Т. XYII. - № 3. - С. 31-33.

O.I. Lytvyn, L.T. Malaya, N.B. Volnenko, O.V. Petunina. Inflammation and thrombosis interaction in acute coronary syndrome // Europ. Heart J. -2003. - Vol. 24 (Abstr. Suppl.) - Р. 80.

Автор самостійно провела відбір хворих на ГКС, визначила рівень цитокінів та тромоутворюючих факторів, провела статистичну обробку получених результатів, сформулювала висновки.

14. O.I. Lytvyn, M.P.Kopitsa, O.V. Petunina. Interaction between inflammation and thrombosis in acute coronary syndrome //Kardiol. Pol. - 2004. - N61. -P. 110-112.

АНОТАЦІЯ

Литвин О.І. Вплив антитромботичної терапії на експресію цитокінів у хворих на гострий коронарний синдром. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - Кардіологія. - Харківський державний медичний університет, Харків, 2004.

Проведене дослідження присвячене оцінці ролі цитокінів, СРП, а також коагуляційних факторів у перебігу ГКС. Показано, що ГКС супроводжується посиленням запальних процесів в міокарді, що залежать від розмірів ушкодження міокарду. Встановлено, що підвищення рівня секреції цитокінів залежить від клінічної форми захворювання. На основі вивчення стану секреції ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6, ФНП, СРП та прогностично значущих маркерів коагуляції ФГ, фВ у хворих на ГКС був досліджений взаємозв'язок показників некрозу, запалення і коагуляції, що є основними патогенетичними механізмами хвороби та доведена здатність антитромботичної терапії зменшувати її некротичний компонент. Запропоновано використати рівні ФНП, ІЛ-4, ІЛ-6, СРП у якості критерієв ранньої діагностики ГКС. Вимір концентрації ІЛ-4 у хворих на ГКС під час їх госпіталізації дозволяє проводити диференційну діагностику між ГКС без підйому сегмента ST та нестабільною стенокардією. Беручи до уваги встановлену активацію запального компоненту у хворих на ГКС без підйому сегменту ST і протизапальні властивості нефракційонованого гепарина та гірулога рекомендується продовжувати терапію цими препаратами не менш 7-10 днів від початку захворювання.

Ключові слова: гострий коронарний синдром із підйомом сегменту ST, гострий коронарний синдром без підйому сегменту ST, нестабільна стенокардія, фактор некрозу пухлин , інтерлейкіни-1, -4, -6, С-реактивний протеїн, фібриноген, фактор Вілебранда, антитромботична терапія.

АННОТАЦИЯ

Литвин О.І. Влияние антитромботической терапии на экспрессию цитокинов у больных острым коронарным синдромом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - Кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2004.

Проведенное исследование посвящено оценке роли воспалительных маркеров (цитокинов - фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкинов (ИЛ)-1, -4, -6, С-реактивного белка (СРБ)), а также факторов коагуляции фибриногена (ФГ), фактора Виллебранда (ФВ) в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС).

Целью исследования явилось повышение эффективности антитромботической терапии у больных ОКС на основе учета и коррекции воспалительного компонента патогенеза в соответствие с клинической формой заболевания.

Объектом исследования были 111 больных ОКС, среди которых ОКС с подъемом сегмента ST был диагностирован у 45 пациентов, ОКС без подъема сегмента ST - у 36, нестабильная стенокардия - у 30 пациентов.

Предметом исследования была динамика экспрессии цитокинов и прогностически значимых факторов коагуляции (ФГ, ФВ) у больных разными клиническими формами ОКС.

Обследование включало общеклинические методы: анализ жалоб, анамнеза, объективного статуса больных, инструментальные методы - электрокардиографию, эхокардиографию, рентгентелевидение органов грудной клетки, лабораторные методы - определение содержания цитокинов при помощи иммуноферментного анализа, иммунохроматографический метод определения тропонина І, определение содержания СРБ и ФВ при помощи иммунологического метода, биохимический метод для определения ФГ, АЧТВ, маркера миокардиального повреждения - МВ фракции креатинфосфокиназы.

В работе показано, что ОКС сопровождается усилением воспалительных процессов в миокарде, что проявляется повышением секреции цитокинов. Каждой клинической форме заболевания присущи характерные для нее уровни воспалительных и коагуляционных маркеров, а также динамика их изменения в процессе лечения. Ряд воспалительных маркеров (ФНО, ИЛ-4, ИЛ-6, СРБ, ФВ) предложены для использования в качестве дополнитальных диагностических маркеров ОКС, а также для дифференциальной диагностики разных клинических форм заболевания.

Установлена взаимосвязь показателей некроза, воспаления и коагуляции. Доказана способность антитромботической терапии уменьшать некротический компонент ОКС. Это проявляется более выраженным снижением уровня ФНО у больных ОКС с подъемом сегмента ST, которые получили тромболитическую терапию стрептокиназой, по сравнению с теми пациентами, которым данный вид терапии не проводился.

Установлено, что новый антитромботический препарат гирулог в сравнении с НФГ имеет более выраженную способность уменьшать повреждающий компонент ОКС, что проявляется более значительным снижением уровня ФНО у больных ОКС с подъемом сегмента ST на 7 день заболевания.

Предложено использовать уровни ФНО, ИЛ-4 и ИЛ-6 в качестве критериев ранней диагностики ОКС с подъемом сегмента ST или для верификации диагноза в более поздние сроки заболевания. Уровень ИЛ-4 при госпитализации больных ОКС может применяться в качестве дифференциального маркера для диагностики ОКС без подъема сегмента ST и НС.

Принимая во внимание установленную активацию воспалительного компонента у больных ОКС без подъема сегмента ST и противовоспалительные свойства НФГ и гирулога, рекомендовано продолжать терапию этими препаратами не менее 7-10 дней от начала заболевания. У больных ОКС с подъемом сегмента ST, получивших тромболитическую терапию стрептокиназой, в качестве последующего антитромботического агента рекомендуется использовать гирулог, который обладает по сравнению с НФГ большей антицитокиновой активностью и способностью предупреждать рецидивы острого инфаркта миокарда.

Ключевые слова: острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, нестабильная стенокардия, фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкины-1, -4, -6, С-реактивний белок, фибриноген, фактор Виллебранда, антитромботическая терапия.

SUMMARY

Lytvyn O.I. Influence of antithrombotic therapy on expression of cytokines in patients with acute coronary syndrome. - Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.11 - cardiology. - Kharkiv state medical university of Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2004.

The conducted research is devoted to estimation of cytokines, C-reactive protein (CRP) role and also coagulation factors during acute coronary syndrome (ACS) and their use as markers of early and differential diagnostics of different ACS clinical forms. It is shown that ACS is accompanied by strengthening inflammatory processes in myocardium and that the damage of myocardium relies on sizes. It is set that the rise of level of cytokines (interleukin (IL)-1, -4, -6, tumors factor necrosis (TNF)), C-reactive protein (CRP) secretion relies on the ACS form. Cytokines, CRP and markers of coagulation (fibrinogen (F), von Willebrand factor (WF)) secretion determins by ACS clinic f...