Стан ангіотензину ІІ, необмеженого протеолізу, гемостазу і ліпопероксидації в гострому періоді ішемічного інсульту та їх корекція

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРЬКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Стан ангіотензину ІІ, необмеженого протеолізу, гемостазу І ліпопероксидації в гострому періоді ішемічного інсульту та їх корекція

Паляниця Сергій Семенович

14.01.15 - нервові хвороби

Харків - 2004

Анотація

Паляниця С.С. Стан ангіотензину ІІ, необмеженого протеолізу, гемостазу і ліпопероксидації в гострому періоді ішемічного інсульту та їх корекція. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15 - нервові хвороби. Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України. - Харків, 2003.

Досліджено вміст в спинномозковій рідині ангіотензину ІІ, продуктів пероксидного окислення ліпідів, активності ферментів протирадикального захисту та інтенсивність протеолізу у 105 хворих в гострому періоді ішемічного інсульту. З'ясовано, що підвищення рівня ангіотензину ІІ корелює із збільшенням інтенсивності генерації активних форм кисню та вмістом продуктів ліпопероксидації, що відбувається за зниження активності ферментів протирадикального захисту і супроводжується інтенсифікацією протеолітичної деструкції низько- і високомолекулярних білків, пригніченням колагенолізу та ниркового кислотовиділення. Доведено, що використання в лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту лозартану калію і ліпіну на відміну від звичайної патогенетичної терапії активізує процеси ацидифікації сечі, нормалізує тромбіногенез та підсилює протизгортаючу активність крові. Клінічна ефективність комплексного лікування з використанням лозартану і ліпіну перевищує таку при використанні в патогенетичній терапії інгібіторів АПФ, про що свідчать позитивні зміни параметрів неврологічної вогнищевої симптоматики.

На підставі вивчення впливу лозартану калію і ліпіну на функціональний стан нирок, гемостаз, фібриноліз, протеоліз і ліпопероксидацію розроблено і впроваджено в клінічну практику схему застосування цих препаратів в комплексному лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту з першої доби: лозартан калію (50 мг перорально, 1 раз на добу протягом 14 днів), ліпін (500 мг внутрішньовенно повільно на 50,0 мл 0,9% розчину NaCl 1 раз на добу протягом перших 5 днів).

Ключові слова: ішемічний інсульт, ангіотензин ІІ, гемостаз, фібриноліз, протеоліз, ліпопероксидація, лозартан, ліпін.

Аннотация

Паляница С.С. Состояние ангиотензина II, неограниченого протеолиза, гемостаза и липопероксидации в остром периоде ишемического инсульта и их коррекция. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни. Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины. Харьков, 2004.

Проведено исследование содержания в спинномозговой жидкости ангиотензина ІІ, продуктов пероксидного окисления липидов, активности ферментов противорадикальной защиты и интенсивности протеолиза у 105 больных в остром периоде ишемического инсульта.

В результате исследований установлено, что в остром периоде ишемического инсульта в спинномозговой жидкости повышение уровня ангиотензина ІІ корелирует с увеличением интенсивности генерации активных форм кислорода и содержанием продуктов липопероксидации, что происходит при понижении активности ферментов противорадикальной защиты и сопровождается интенсификацией протеолитической деструкции низко- и высокомолекулярных белков и угнетением колагенолиза.

Показано, что у больных, принимавших ингибиторы АПФ, увеличение протеинурии происходит в сочетании с угнетением канальцевого транспорта ионов натрия, а понижение кислотовыделительной деятельности обусловлено не только угнетением ацидогенеза, но и уменьшением интенсивности амониогенеза и дисбалансом в системе прямого натрий-водородного обмена. Из положительных эффектов применения эналаприла следует отменить нормализацию внешних механизмов тромбогенеза, концентрации фибриногена в плазме крови и активности фибристабилизирующего фактора.

Установлено, что применение лозартана и липина у больных в остром периоде ишемического инсульта характеризуется выраженной диуретической реакцией, которая обусловлена реабсорбцией воды. Одновременно происходит снижение концентрации в моче белка и степени протеинурии.

Выявлено, что применение в комплексном лечении лозартана и липина быстро нормализирует тромбиногенез за внешним и за внутренним механизмами образования протромбиназного комплекса, усиливает антисвертывающую активность крови и на протяжении двух недель нормализирует функциональную активность тромбоцитов, содержание в крови фибриногена и активность фибринстабилизирующего фактора. Перестройка структуры плазменного фибринолиза характеризируется повышением интенсивности ензиматического лизиса фибрина и понижением неферментативной активности. Постепенная нормализация суммарной фибринолитической активности плазмы крови сопровождается адекватным уменьшением активности антиплазминов и понижением уровня в крови растворимых комплексов фибрин-мономера и исчезновением из мочи продуктов деградации фибрин/фибриногена, что происходит в результате повышения урокиназной активности последней до контрольных величин.

Клиническая эффективность комплексного лечения с применением лозартана и липина имеет преимущество перед применением в патогенетической терапии ингибиторов АПФ, на что указывают изменения параметров очаговой неврологической симптоматики: положительная динамика парезов наблюдалась у 68% больных, повышенного мышечного тонуса по пирамидному типу - у 65%, повышенного мышечного тонуса по экстрапирамидному типу - у 22%, амиостатического синдрома - у 26%, нарушений поверхностной и глубокой чувствительности - у 52 и 45% соответственно, афазии - у 27%, нарушений гнозиса и праксиса - у 24%.

Разработано и внедрено в клиническую практику применение лозартана и липина в остром периоде ишемического инсульта с первых суток по такой схеме: лозартан калия (козаар) - 50 мг перорально, 1 раз в сутки на протяжении 14 дней; липин - 500 мг внутривенно медленно на 50,0 мл 0,9% раствора NaCl 1 раз в сутки на протяжении первых 5 дней.

Ключевые слова: ишемический инсульт, ангиотензин ІІ, гемостаз, фибринолиз, протеолиз, липопероксидация, лозартан, липин.

Summary

Palianytsa S.S. The State of angiotensin II, absolute proteolysis, hemostasis and lipoperoxidation an acute period of ischemic insult and their correction. -Manuscript.

Thesis to obtain a scientific degree of the candidate of medical science on speciality 14.01.15 - nervous diseases. Kharkov medical academy of postgraduate studies of Ukraine MPH. - Kharkov, 2003.

The content of angiotensin II, products of the lipid peroxidate oxidation, antiradical defence enzyme activity and proteolysis intensity in the cerebrospinal fluid in 105 patients with an acute period of ischemic insult has been examined. Increasing of angiotensin II level has been found to correlates with increasing generation intensity of oxygen active forms and the content of lipoperoxidation products that takes place under conditions of antiradical defence enzyme activity reduction and is accompanied by intensification of proteolytic destruction of low- and high-molecular proteins, collagenolysis ingibition and renal acid secretion. Administration of losartan and lipin into the treatment of patients in an acute period of ischemic insult has been proved to activate the processes of urinary acidification, normalize thrombinogenesis and intensify blood anticoagulation activity, unlike ordinary pathogenetic therapy. Clinical efficacy of the complex therapy with the of losartan and lipin is higher than with use of angiotensin changing enzyme in pathogenetic therapy, which is proved by positive changes of neurologic focal symptomatology parameters.

On the basis of study of losartan and lipin influence upon the functional state of the kidneys, hemostasis, fibrinolysis, proteolysis and lipoperoxidation, we have elaborated and introduced into clinical practice the scheme of administration of these preparations into the complex therapy of patients in an acute period of ischemic insult beginning with the first day of treatment: losartan (40 mg peroral, once a day during 14 days), lipin (500 mg intravenously slowly with 50 ml of 0,9% NaCl solution once a day during first 5 days).

Key words: ischemic insult, angiotensin II, hemostasis, fibrinolysis, proteolysis, lipoperoxidation, losartan, lipin.

лозартан інсульт гемостаз тиск

1. Загальна характеристика роботи

За результатами міжнародних епідеміологічних досліджень, серед судинних захворювань мозку за розповсюдженістю і тяжкістю наслідків інсульт посідає перше місце. Щорічно хворіють на інсульт біля 6 млн., а помирають - 4,7 млн. чоловік. У більшості країн інсульт займає 2-3-є місце в структурі загальної смертності населення. [Виничук С.М., 1996, Верещагин Н.В., 1996, Мерцалов В.С., 1996, Де Фритас Г.Р., 2001]. В Україні в 2002 році було зареєстровано 124975 випадків мозкових інсультів, що становить 307,6 на 100 тис. населення [Курако Ю.Л., 2002]. Смертність від цереброваскулярних захворювань в Україні у структурі загальної смертності займає друге місце, а серед інших країн є однією із найвищих [Дубенко Є.Г., 1989, Кваша О.О., 1994, Макаревич Г.Ю., 1997, Руденко А.Е., 1997, Грицай Н.М., 1999, Москаленко В.Ф., Волошин П.В., Петрашенко П.Р., 2001].

Серед усіх видів інсульту переважають ішемічні ураження мозку. За даними міжнародних мультицентрових досліджень, співвідношення ішемічного і геморагічного інсультів складає у середньому 5,0-5,5 до 1-го [Зозуля І.С., Мачерет Є.Л., 1997, Головченко Ю.І., 2001, Скворцова В.И., 2001, Дзюба О.М., 2002].

Актуальність теми. Церебральна ішемія є процесом, що являє собою метаболічний етап патогенезу ішемічного інсульту, в основі якого лежать універсальні реакції тканини мозку на ушкоджуючі впливи або зміни оточуючого середовища, у тому числі порушення функціонування забезпечующих життєдіяльність мозку судинних систем. Основним напрямком базисної терапії в гострому періоді інсульту є корекція порушень дихання і серцево-судинної діяльності, профілактика і лікування підвищення внутрішньочерепного тиску, вегето-трофічних розладів і ускладнень гострого мозкового інсульту, нормалізація кислотно-основного і осмолярного гомеостазу, водно-електролітного балансу [Тайцлін В.Й., 1991, Чернецький В.К., 1995, Волошина Н.П.,1997, Морозова О.Г., 1998, Григорова І.А., 1999, Виленский Б.С., 2000, Скворцова В.И., 2001]. У регуляції останніх найважливіша роль належить ниркам, які здійснюють виділення нелетких кислот, тонку балансіровку між реабсорбцією та екскрецією осмотично активних речовин, іонів натрію, калію, кальцію, фосфору тощо [Бреннер Б.М., 1983, Гусев Е.И., 2001, Рябов С.И., Наточин Ю.В., 2001]. Інкреторна функція нирок пов'язана із синтезом та виділенням у кров біологічно активних речовин, які безпосередньо впливають на гемодинаміку та гемореологію: ренін, антигіпертензивні ліпіди мозкової речовини, простагландини, урокіназа [Коршунова Т.С., Никитенко Н.Ю., Ларский Е.Г.,1988, Ваттер Н.К.,1995]. Крім цього, за сучасними уявленнями лікування хворих на ішемічний інсульт передбачає терапевтичний вплив на різні ланки складного комплексу патобіохімічних та патофізіологічних процесів судинного ураження [Вінничук С.М., Довбонос Т.А.,2002]. Тому доцільно застосовувати препарати, які виявляють комбіновану дію і зменшують ішемічні пошкодження клітин мозку. В цьому плані рекомендують призначення ліпіну, який інгібує процеси перекисного окислення ліпідів у крові і тканинах, підтримує активність антиоксидантних систем організму, виявляє мембранопротекторний ефект, виконує функцію неспецифічного детоксиканту, підвищує неспецифічний імунітет [Чорний В.І. и др., 2002, Губенко В.П., 2002].

Широко розповсюдженими препаратами, які забезпечують ефективне зниження систолічного і діастолічного тиску, є блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, застосування яких дозволило досягнути вагомих успіхів не тільки в лікуванні артеріальної гіпертензії, але й виявилося досить ефективним у корекції гострих порушень мозкового кровообігу [Комиссаров И.В., Долженко А.Т., 1997; Дзяк Г.В. і співавт., 2001; Кобалава Ж.Д., 2001; Мищенко Т.С., 2001].

Водночас, цілий ряд аспектів проблеми застосування блокатора рецепторів ангіотензину ІІ (лозартану калію) та цитопротекторного фосфоліпідного препарату (ліпіну) в лікуванні ішемічного інсульту залишається не вирішеним. Перш за все, це питання, що пов'язані з визначенням впливу зазначених препаратів на регуляцію агрегатного стану крові та функціональний стан нирок.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової НДР кафедри нервових хвороб, психіатрії та медичної психології ім. С.М. Савенка Буковинської державної медичної академії “Вивчити компенсаторно-пристосувальні можливості судинної системи головного мозку та розробити поетапні методи діагностики, лікування і профілактики порушень мозкового кровообігу” (номер державної реєстрації 0100U005000) та фундаментальної пріоритетної наукової роботи центральної науково-дослідної лабораторії Буковинської державної медичної академії (Чернівці) “Вивчити вікові особливості взаємозв'язку центральних і периферійних механізмів регуляції імунологічної реактивності та гемокоагуляційного потенціалу в нормі і при ендо- та екзогенних інтоксикаціях” (номер державної реєстрації 0199U004598), в якій дисертант безпосередньо розробив та патогенетично обґрунтував програму комплексного лікування ішемічного інсульту, спрямовану на корекцію порушень функціонального стану нирок і нейроцитопротекцію на підставі вивчення впливу лозартану і ліпіну на артеріальний тиск, функцію нирок, гемостаз, фібриноліз, протеоліз та ліпопероксидацію.

Мета роботи. Провести оцінку клінічної ефективності та визначити покази для застосування лозартану і ліпіну в гострому періоді ішемічного інсульту на підставі вивчення їх впливу на артеріальний тиск, функціональний стан нирок, гемостаз, фібриноліз, протеоліз і ліпопероксидацію.

Для досягнення мети необхідно було вирішити такі задачі:

1. Дослідити зміни вмісту в спинномозковій рідині ангіотензину ІІ, продуктів пероксидного окислення ліпідів, активності ферментів протирадикального захисту та інтенсивність протеолізу в гострому періоді ішемічного інсульту.

2. Дослідити вплив комплексного лікування з використанням лозартану на регуляцію агрегатного стану крові та функціональний стан нирок у хворих в гострому періоді ішемічного інсульту.

3. Дослідити вплив комплексного лікування з використанням лозартану і ліпіну на функціональний стан нирок і регуляцію агрегатного стану крові у хворих в гострому періоді ішемічного інсульту.

4. Розробити і патогенетично обґрунтувати програму застосування лозартану і ліпіну в комплексній терапії гострого періоду ішемічного інсульту.

Об'єкт дослідження: ішемічні ушкодження головного мозку.

Предмет дослідження: гемостаз, функція нирок, протеоліз, фібриноліз, ліпопероксидація.

Методи дослідження:

- для визначення змін ренін-ангіотензинової системи, ліпопероксидації і протеолізу в спинномозковій рідині досліджували вміст ангіотензину ІІ, дієнових кон'югатів, малонового діальдегіду, активність супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази і каталази, а також інтенсивність лізису азоальбуміну, азоказеїну і азоколу;

- функціональний стан нирок оцінювали за кліренс-методом з визначенням параметрів екскреторної, іонорегулюючої та кислотовидільної ниркових функцій;

- аналіз змін регуляції агрегатного стану крові проводили на підставі визначення хронометричних параметрів гемокоагуляції, активності антитромбіну ІІІ і ХІІІ фактора, відсотку адгезивних тромбоцитів та індексу їх спонтанної регуляції;

- для визначення змін у фібринолітичній системі плазми крові досліджували інтенсивність сумарного, неферментативного і ферментативного лізису азофібрину, інтенсивність Хагеман-залежного фібринолізу, потенційну активність плазміногену та активність антиплазмінів;

- патогенетичне обґрунтування показів для використання лозартану калію і ліпіну в гострому періоді ішемічного інсульту проводили на підставі дослідження їх впливу на неврологічний статус, функціональний стан нирок, гемостаз, фібриноліз і протеоліз.

Наукова новизна дослідження. Результати роботи розширюють уявлення про патогенез ішемічного ураження головного мозку: вперше з'ясовано, що в гострому періоді ішемічного інсульту в спинномозковій рідині підвищення рівня ангіотензину ІІ корелює із збільшенням інтенсивності генерації активних форм кисню та вмістом продуктів ліпопероксидації, що відбувається при зниженні активності ферментів протирадикального захисту і супроводжується інтенсифікацією протеолітичної деструкції низько- і високомолекулярних білків та пригніченням колагенолізу.

Вперше встановлено, що в гострому періоді ішемічного інсульту зменшення об'єму кінцевої сечі супроводжується протеїнурією канальцевого генезу без порушення екскреторної діяльності нирок. Пригнічення ниркового кислотовиділення пов'язано із зниженням інтенсивності ацидогенезу.

Доведено, що використання в лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту лозартану калію і ліпіну характеризується вираженою діуретичною реакцією, яка обумовлена зниженням реабсорбції води. Водночас відбувається суттєве зниження концентрації в сечі білка та ступеня протеїнурії.

Вперше встановлено, що застосування в комплексному лікуванні ішемічного інсульту лозартану і ліпіну швидко нормалізує тромбіногенез як за зовнішнім, так і за внутрішнім механізмами утворення протромбіназного комплексу, підсилює протизгортаючу активність крові та впродовж двох тижнів нормалізує функціональну активність тромбоцитів, вміст у крові фібриногену і активність фібринстабілізуючого фактора.

За поєднаної дії лозартану і ліпіну перебудова структури плазмового фібринолізу характеризується підвищенням інтенсивності ензиматичного лізису фібрину і зниженням неферментативної фібринолітичної активності. Поступова нормалізація сумарної фібринолітичної активності плазми крові супроводжується адекватним зменшенням активності антиплазмінів та зниженням рівня в крові розчинних комплексів фібрин-мономеру за зникнення із сечі продуктів деградації фібрин/фібриногену, що відбувається за підвищення урокіназної активності останньої до контрольних величин.

З'ясовано, що застосування в комплексному лікуванні хворих на ішемічний інсульт лозартану і ліпіну призводить до початкової інтенсифікації протеолітичної деградації в плазмі крові низько- і високомолекулярних білків та колагену, що змінюється її перманентним зниженням, причому лізис азоказеїну та колагенолітична активність нормалізуються. На початку лікування з використанням лозартану і ліпіну в сечі підсилюється розпад низькомолекулярних білків і колагену за відсутності достовірних змін з боку лізису високомолекулярних білків. Наприкінці лікування усі зазначені параметри протеолітичної активності сечі не відрізняються від контрольних показників.

Практичне значення отриманих результатів. Результати дисертаційного дослідження дозволяють розширити знання про роль ангіотензину ІІ в патогенезі ішемічного інсульту, а також з'ясувати зв'язок між порушенням гемокоагуляції, протеолізу і функціональним станом нирок. Отримані результати є основою для клінічного використання в комплексному лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту блокатора АТ₁-рецепторів лозартану калію та нового вітчизняного фосфоліпідного препарату ліпіну.

Результати роботи впроваджені на кафедрах патологічної фізіології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Буковинської державної медичної академії; на кафедрі нервових хвороб, психіатрії та медичної психології ім. С.М. Савенка Буковинської державної медичної академії; в неврологічних відділеннях Чернівецької обласної клінічної психіатричної лікарні, ІІІ-ї міської лікарні м. Чернівці, ІV -ї міської лікарні м. Чернівці.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел, виконані клініко-лабораторні та інструментальні дослідження. Дисертант самостійно провів набір і обробку фактичного матеріалу, написав усі розділи дисертації, сформулював висновки і практичні рекомендації. При підготовці 11-ти наукових праць використано клініко-лабораторний матеріал, результати огляду літератури і статистично оброблені дані, які належать пошукувачу.

Апробація матеріалів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації, сформульовані в дисертації обговорені і доповідені на: ІV Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2000); ІІ Міжнародному українсько-шведському симпозіумі “Актуальні питання медичної допомоги населенню” (Чернівці, 2000); науковій конференції студентів і молодих вчених Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця з міжнародною участю (Київ, 2001); VІ з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Чернівці, 2001); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Ліки-людині” (Харків, 2001); науковій конференції “Історія та сучасні досягнення фізіології в Україні” (Київ, 2001); науковій конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження Я.П. Склярова (Львів, 2001); підсумкових наукових конференціях співробітників БДМА (Чернівці, 1999-2001); ІІ конгресі невропатологів, психіатрів і наркологів України (Харків, 2002); науковій конференції “Актуальні питання неврології, психіатрії та наркології” (Чернівці, 2002).

2. Основний зміст роботи

Матеріал і методи досліджень. В основу дисертаційного дослідження покладено матеріал комплексного клініко-інструментального та біохімічного обстеження 105 хворих з порушеннями мозкового кровообігу, причиною яких були гіпертонічна хвороба (ГХ), церебральний атеросклероз (ЦА) або їх поєднання (ЦА з АГ). Порушення мозкового кровообігу проявлялись у вигляді ішемічного інсульту: 105 хворих - в гострому періоді, тривалістю до 21 дня. Хворі знаходились на лікуванні у неврологічному відділенні ІІІ міської лікарні м. Чернівці (в 1999-2002 рр.). При відборі хворих була використана класифікація судинних захворювань головного та спинного мозку Шмідта Є.В. (1985).

Вік обстежених хворих був в межах 40-77 років. Відсоткове співвідношення чоловіків і жінок становило 45,7% до 54,3%. Середній вік -58,5. У всіх хворих вивчали клініко-неврологічний стан, проводили загальноприйняті лабораторні обстеження (клінічний аналіз крові, сечі та ін.). Причиною захворювання в 44,8% випадків (47 хворих) була ГХ. ЦА, як окремий причинний фактор був у 30,5% (32 хворих), поєднання ЦА з АГ спостерігалось у 24,7% (26 хворих).

З метою дослідження впливу інгібітору АПФ (еналаприлу), блокатора рецепторів ангіотензину ІІ (лозартану калію) і антиоксиданту (ліпіну) на неврологічний статус, функціональний стан нирок, гемостаз, фібриноліз і протеоліз хворі були розподілені на наступні групи:

І група - хворі в гострому періоді ішемічного інсульту (базисна терапія + еналаприл) - 32 хворих.

ІІ група - хворі в гострому періоді ішемічного інсульту (базисна терапія + лозартан калію) - 35 хворих.

ІІI група - хворі в гострому періоді ішемічного інсульту (базисна терапія + лозартан + ліпін) - 38 хворих.

Група порівняння - хворі на гіпертонічну хворобу без гострих порушень мозкового кровообігу - 27

Контрольна група - практично здорові донори - 26

Аналізуючи клінічну картину інфаркту мозку, слід відмітити, що у хворих у гострому періоді на перший план виступали вогнищеві симптоми, характер яких визначався локалізацією ураження.

Із вогнищевих симптомів найбільш часто спостерігалися рухові порушення у вигляді геміпарезів в контрлатеральних кінцівках і комбінувалися з центральними парезами лицьового і під'язичного нервів різної вираженості, геміанопсією. Порушення чутливості було другим по частоті вогнищевим симптомом і спостерігалось у 82 хворих. Найчастіше було виявлено порушення поверхневої чутливості і по важкості відповідало руховим розладам. Порушення глибокої чутливості поєднувалось з поверхневою гіпестезією у 52 хворих. При вогнищах в домінантній півкулі виникала афазія, зміни інших кіркових функцій.

Загальномозкові симптоми - втрата свідомості, головний біль, головокружіння спостерігались при апоплектиформному розвитку інфаркту мозку і могли наростати по мірі збільшення набряку, що супроводжував обширну ішемію мозку. Порушення свідомості при інфарктах мозку спостерігались у 11 осіб (10,5%) і оцінювались як оглушення. Сопор відмічався у двох хворих, коли мовний та мімічно-мануальний контакт був обмежений. Отже, відзначена відповідність топічної характеристики симптомів, які виникли, зонам васкуляризації.

Адекватне лікування хворих на ішемічний інсульт було забезпечено поєднанням недиференційованої і диференційованої терапії. Недиференційована терапія передбачала підтримку оптимального рівня гемодинаміки, купірування порушень гомеостазу, метаболічний захист мозку. Підтримка оптимального рівня гемодинаміки була забезпечена динамічним контролем артеріального тиску, частоти серцевих скорочень і серцевого ритму. Артеріальний тиск при необхідності знижали до 160/100 мм.рт.ст., що досягалось призначенням частині хворих еналаприлу малеату по 5 мг 1 раз на день, частині хворих - лозартану калію в добовій дозі 50 мг перорально. Враховуючи роль оксидантного стресу в розвитку ішемічного інсульту, а також необхідність нейропротекторної терапії з перших хвилин ішемії до 5-го - 7-го дня інсульту ми застосовували вітчизняний фосфоліпідний препарат “Ліпін” (активно зв'язує вільні радикали і руйнує пероксидазу, а також володіє вираженою нейропротекторною дією) в дозі 500 мг внутрішньовенно повільно на 50,0 мл NaCl 0,9% 1 раз на добу, протягом 5 днів. Зниження внутрішньочерепного тиску досягалось призначенням 15% розчину манніту 200 мл внутрішньовенно крапельно. Метаболічний захист мозку здійснювався за допомогою препаратів, які стимулюють енергетичний метаболізм (пірацетам 20% розчин 5 мл внутрішньовенно повільно); засобів, які володіють нейротрансміттерною, нейротрофічною і нейромодуляторною діями (церебролізін в добовій дозі 10 мл в 100-150 мл ізотонічного розчину натрію хлориду).

Диференційована терапія складалась з таких компонентів: підвищення рівня церебральної перфузії і оксигенації структур мозку (серміон впродовж перших 3-5 діб з моменту розвитку інсульту внутрішньовенно крапельно по 4 мл (4 мг ніцерголіну) на 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду 2 рази на добу з переходом на прийом реr оs по 10 мг 3 рази на день); нормалізації реологічних властивостей крові, покращення мікроциркуляції (реополіглюкін 200 мл внутрішньовенно крапельно протягом 5 діб); корекції порушень коагуляційних властивостей крові (фраксіпарин підшкірно із розрахунку 0,1 мл на 10 кг маси тіла).

У комплексному лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту ІІІ групи застосовували лозартан калію (козаар) в дозі 50 мг перорально, 1 раз на добу протягом 21 дня; і ліпін в дозі 500 мг внутрішньовенно повільно на 50,0 мл NaCl 0,9% 1 раз на добу, протягом 5 днів.

Аналіз екскреторної, іонорегулювальної та кислотовидільної функцій нирок проведено за умов спонтанного нічного дванадцятигодинного діурезу. Кров стабілізували гепарином, центрифугували при 3000 об/хв і відокремлювали плазму від формених елементів. Дослідження функціонального стану нирок проводили за допомогою кліренс-методу оцінки діяльності судинно-клубочкового і канальцевого відділів нефрону (Наточин Ю.В., Рябов С.И., 2000). Концентрації калію і натрію в сечі та плазмі крові визначали методом фотометрії полум'я на “ФПЛ-1” (Росія); білка в сечі - сульфосаліциловим методом [Михеева, Богодарова]; креатиніну - за реакцією з пікриновою кислотою при реєстрації показників екстинції на фотокалориметрі “КФК-2” (Росія) і спектрофотометрі “СФ-46” (Росія) [Мерзон]. Визначення рН сечі проводили на мікробіоаналізаторі “Redelkys” (Угорщина), вміст кислот та аміаку в сечі визначали титрометрично [Рябов, Наточин].

При вивченні системи регуляції агрегатного стану крові як стабілізатор використовували 3,8% розчин цитрату натрію (1:9). Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу оцінювали за відсотком адгезивних тромбоцитів, а також за індексом спонтанної агрегації тромбоцитів [Мищенко, Tacolla]. Загальний коагуляційний потенціал крові (час рекальцифікації плазми, протромбіновий і тромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час), фібринолітичну активність плазми, потенційну активність плазміногену, антиплазміни, рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну III, Хагеман-залежний фібриноліз, концентрацію розчинних комплексів фібрин-мономеру в крові та продуктів деградації фібрин-фібриногену в сечі, а також урокіназну активність останньої визначали за допомогою наборів реактивів фірми “Simko Ltd.” (Україна). Крім того, з використанням реактивів цієї фірми застосовували методику визначення ферментативного і неферментативного фібринолізу в плазмі крові і сечі. За аналогічним методом визначали протеолітичну активність плазми крові, використовуючи азоальбумін, азоказеїн та азокол (Simko Ltd., Україна) [Веремеенко]. Аналіз вмісту ангіотензину ІІ в плазмі крові і спинномозковій речовині проводили на імуноферментному аналізаторі “Униплан-М” (Росія) наборами реагентів фірми “Peninsula” (США).

Статистична обробка отриманих даних проведена на PC IBM 586 за допомогою “Exсel-7” і програми “Statgraphics” (“Microsft ofice”, США) з визначенням t-критерію Стюдента. У таблицях значення “р” наведені лише для достовірних (р=0,05 або менше) різниць показників.

Для визначення змін інтенсивності процесів ліпопероксидації, пероксидної модифікації білків, протеолізу і фібринолізу на рівні центральної нервової системи дослідження проводилися в спинномозковій рідині, яку отримували у хворих на ішемічний інсульт з метою диференціального діагнозу його типу. Для аналізу використовувалися проби спинномозкової рідини, отримані у 27 хворих на ішемічний інсульт. Контрольну групу склали 22 репрезентативних за віком і статтю хворих, яким під час операційного втручання з приводу переломів довгих кісток проводили епідуральну анестезію.

Рис. 1. Вміст у спинномозковій рідині білка, дієнових кон'югатів і малонового альдегіду у хворих в гострому періоді ішемічного інсульту (у % від контролю)

Встановлено (рис. 1), що в гострому періоді ішемічного інсульту вміст білка у спинномозковій рідині зростає на 29,0% (15,344,77 г/л у контролі та 23,686,45 г/л у хворих на інсульт; p<0,001; n=27). Водночас спостерігалося більш ніж дворазове підвищення вмісту в спинномозковій рідині дієнових кон'югатів (0,2670,056 та 0,6750,043 мкмоль/мг білка, відповідно; p<0,001; n=27) і малонового діальдегіду (0,7670,098 та 0,9890,065 мкмоль/мг білка, відповідно; p<0,001; n=27), що супроводжувалося (рис. 2) пригніченням активності ферментів протирадикального захисту: супероксиддисмутази - на 36,8% (0,3450,012 та 0,2130,011 од/г білка за 1 хв., відповідно; p<0,001; n=27), каталази - на 27,3% (24,183,45 та 16,42 3,11 мкмоль Н₂О₂/мг білка за 1 хв., відповідно; p<0,001; n=27), глутатіонпероксидази - на 19,6% (0,7670,055 та 0,4530,026 мкмоль GSH/г білка за 1 хв., відповідно; p<0,001; n=27).

Рис. 2. Активність у спинномозковій рідині супероксиддисмутази, каталази і глутатіонпероксидази у хворих в гострому періоді ішемічного інсульту (у % від контролю)

Рис. 3. Вміст у спинномозковій рідині нейтральних і основних альдегідо- і кетонопохідних пероксидно модифікованих білків та ангіотензину ІІ у хворих в гострому періоді ішемічного інсульту (у % від контролю)

Окрім того, спостерігалося (рис. 3) збільшення рівня нейтральних (на 22,3%) та основних (на 24,1%) альдегідо- і кетонопохідних пероксидно модифікованих білків (відповідно 25,767,43 і 30,885,79 та 27,904,65 і 33,254,12 мкмоль фенілгідразонів/мг білка; p<0,001; n=27), що свідчить про інтенсифікацію процесів протеїноперо-ксидації. Причому підсилення пероксидного окислення ліпідів і білків було асоційовано (r=0,659; p<0,01 та r=0,428; p<0,02; відповідно, n=27) зі збільшенням (на 45,0%) вмісту в спинномозковій рідині ангіотензину ІІ (13,951,06 та 20,231,51 пг/мл; p<0,01; n=27). Інтенсифікація процесів ліпо- і протеїнопероксидації у спинномозковій рідині супроводжувалася (табл. 1) збільшенням лізису низькомолекулярних білків на 51,4%. Протеолітична деструкція високомолекулярних білків підвищувалася на 61,2%, інтенсивність колагенолізу - на 21,0%. Водночас сумарна фібринолітична активність спинномозкової рідини знижувалася, що було зумовлено пригніченням ферментативного фібринолізу на 47,1%. Інтенсивність неензиматичного лізису фібрину, навпаки, зростала на 21,3%.

Таблиця 1 Характеристика змін протео- і фібринолітичної активності у спинномозковій рідині в гострому періоді ішемічного інсульту (хSx)

Примітки: р - ступінь достовірності різниць показників відносно контролю; n - число спостережень.

Таким чином, у гострому періоді ішемічного інсульту асоційована з високим рівнем ангіотензину ІІ інтенсивність процесів пероксидного окислення ліпідів у спинномозковій рідині збільшується на тлі зменшення активності ферментів протирадикального захисту, а підсилення пероксидної модифікації білків супроводжується інтенсифікацією протеолізу, що відбувається за зниження ферментативного фібринолізу і підвищення неферментативної фібринолітичної активності.

У гострому періоді ішемічного інсульту у хворих І групи спостерігалася хронометрична гіперкоагуляція, що було обумовлено прискоренням тромбіногенезу як за внутрішнім (p<0,001), так і за зовнішнім (p<0,01) шляхами утворення протромбіназного комплексу і відбувалося на тлі суттєвого збільшення відсотку адгезивних тромбоцитів та індексу їх спонтанної агрегації (на 15,8% та 166% відповідно), що разом із гіперфібриногенемією (на 19,4%) і підвищенням інтенсивності тромбіногенезу створювало високий прокоагуляційний потенціал. Реалізації останнього запобігала протизгортальна система, резерви якої починали втрачатися вже у перші години після гострого порушення мозкового кровообігу, що супроводжувалося складними змінами у фібринолітичній системі: за підвищення загального фібринолітичного потенціалу крові (на 11%) різко зменшувалася інтенсивність ферментативного фібринолізу (на 37%), зростав плазмовий вміст розчинних комплексів фібрин-мономеру (на 64%) та активність антиплазмінів (на 72%) при гальмуванні інкреторної діяльності нирок, але резерви ферментативного фібринолізу, судячи з показників потенційної активності плазміногену, зберігалися.

У гострому періоді ішемічного інсульту у хворих ІІ групи хронометрична гіперкоагуляція характеризувалася скороченням часу рекальцифікації (на 34,6%), АПТЧ (на 31,6%) і тромбінового часу (на 18,4%). Причому, збільшення плазмового вмісту фібриногену (на 7,6%) відбувалося на тлі високої функціональної активності тромбоцитів (на 24,9%) і зниження протизгортаючої здатності крові, що супроводжувалося збільшенням активності ХІІІ фактора (на 11%). Неферментативний фібриноліз збільшувався (в 2,5 рази) при пригніченні ензиматичного лізису фібрину (на 62%), що відбувалося на тлі зменшення Хагеман-залежного фібринолізу (на 3,4%), зменшення потенційної активності плазміногену (на 2,7%) та збільшення активності антиплазмінів (на 31%), і супроводжувалося появою в крові і сечі маркерів інтраваскулярного фібриногенезу. Зміни протеолітичної активності крові і сечі характеризувалися значною інтенсифікацією процесів деструкції низько-, високомолекулярних білків та колагену (відповідно на 88,4%; у 2,4 рази; в 1,9 рази).

У гострому періоді ішемічного інсульту у пацієнтів І групи зменшення об'єму кінцевої сечі супроводжувалося протеїнурією канальцевого генезу без порушення екскреторної діяльності нирок. Пригнічення ниркового кислотовиділення було пов'язано із переважним зниженням інтенсивності ацидогенезу (на 20,4%), тоді як процеси амоніогенезу страждали у значно меншій мірі.

У хворих ІІ групи збільшення ступеня протеїнурії (у 8,5 разів) відбувалося на тлі значного збільшення канальцевого транспорту іонів натрію (в 3,2 рази), а зниження кислотовидільної діяльності нирок було зумовлено не тільки пригніченням ацидогенезу (в 3 рази), але і збільшенням інтенсивності амоніогенезу (на 37,5%) та дисбалансом у системі прямого натрій-водневого обміну.

У порівнянні зі звичайним комплексом патогенетичної терапії використання в лікуванні хворих ІІІ групи лозартану калію і ліпіну характеризувалося вираженою діуретичною реакцією, яка була зумовлена зниженням реабсорбції води, що призводило до зменшення інтенсивності концентрування сечі. Водночас відбувалося суттєве зниження концентрації в сечі білка та ступеня протеїнурії (в 2,4 рази). Особливістю впливу комплексного лікування з використанням лозартану і ліпіну на нирковий транспорт іонів натрію і калію було одночасне пригнічення канальцевого транспорту перших (в 2,9 рази) та підвищення flow-залежної секреції других (на 48%), що, тим не менш, не порушувало іонного гомеостазу організму. На відміну від звичайної патогенетичної терапії, комплексне лікування з використанням лозартану і ліпіну в гострому періоді ішемічного інсульту активізувало процеси ацидифікації сечі через інтенсифікацію ацидо- (в 4 рази) і амоніогенезу ( в 2,7 рази) в ниркових канальцях.

Крім того, застосування в комплексному лікуванні лозартану і ліпіну швидко нормалізувало тромбіногенез як за зовнішнім, так і за внутрішнім механізмами утворення протромбіназного комплексу, підсилювало протизгортаючу активність крові та впродовж двох тижнів нормалізувало функціональну активність тромбоцитів, вміст у крові фібриногену і активність фібринстабілізуючого фактора.

За поєднаної дії лозартану і ліпіну перебудова структури плазмового фібринолізу характеризувалася підвищенням інтенсивності ензиматичного лізису фібрину (на 52%) і зниженням неферментативної фібринолітичної активності (на 33,4%). Початкове збільшення Хагеман-залежного фібринолізу (на 18,3%) змінювалося його нормалізацією на тлі сталої потенційної активності плазміногену, яка не відрізнялася від контрольних величин. Поступова нормалізація сумарної фібринолітичної активності плазми крові супроводжувалася адекватним зменшенням активності антиплазмінів (на 70%) та зниженням рівня в крові розчинних комплексів фібрин-мономеру (на 55%) при зникненні із сечі продуктів деградації фібрин/фібриногену, що відбувається на тлі підвищення урокіназної активності останньої до контрольних величин.

Таким чином, застосування в комплексному лікуванні хворих на ішемічний інсульт лозартану і ліпіну призводить до початкової інтенсифікації протеолітичної деградації в плазмі крові низько- і високомолекулярних білків та колагену, що змінюється її перманентним зниженням, причому лізис азоказеїну та колагенолітична активність нормалізуються. Оцінка клінічної ефективності запропонованого комплексного лікування з використанням лозартану і ліпіну проведена у хворих в гострому періоді ішемічного інсульту, неврологічно-моторні дефекти характеризувалися наявністю парезів і паралічів у всіх пацієнтів, аміостатичного синдрому - у 21%, підвищенням м'язового тонусу - у 82%, порушенням чутливості - у 82%, афазією - у 24%. Глибокий парез руки спостерігався у 61% пацієнтів, помірний - у 28%, легкий - у 11%. Глибокий парез ноги спостерігався у 65% пацієнтів, помірний - у 27%, легкий - у 8%. Підвищення м'язового тонусу за пірамідальним типом у 20% хворих характеризувалося як контрактура, у 52% - як значне, у 20% - як помірне, у 8% - як легке. Серед змін параметрів вогнищевої неврологічної симптоматики у процесі комплексного лікування з використанням лозартану і ліпіну слід зазначити (за градацією: “значне покращення” - “покращення” - “незначне покращення” - “без змін”) позитивну динаміку парезів (відповідно: 32, 51, 12 і 5%), підвищеного м'язового тонусу (відповідно: 31, 54, 9 і 6%), аміостатичного синдрому (відповідно: 12, 27, 43 і 18%), порушень чутливості (відповідно: 16, 28, 41 і 15%), афазії (відповідно: 13, 21, 55 і 11%).

Висновки

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів вивчення змін функціонального стану нирок і ангіотензину ІІ при гострих розладах мозкового кровообігу та їх наслідках і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в оцінці клінічної ефективності з визначенням показів для застосування лозартану і ліпіну в гострому періоді ішемічного інсульту на підставі вивчення їх впливу на артеріальний тиск, функціональний стан нирок, гемостаз, фібриноліз, протеоліз і ліпопероксидацію.

2. У гострому періоді ішемічного інсульту в лікворі збільшується вміст ангіотензину ІІ на 45%, що прямо корелює з високою інтенсивністю процесів пероксидного окислення ліпідів і супроводжується зменшенням активності ферментів протирадикального захисту, підсиленням пероксидної модифікації білків та інтенсифікацією протеолізу на тлі зниження ферментативного фібринолізу і підвищення неферментативної фібринолітичної активності ліквору.

3. У порівнянні зі звичайним комплексом патогенетичної терапії використання в лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту лозартану і ліпіну характеризується вираженою діуретичною реакцією, суттєвим зниженням концентрації в сечі білка та ступеня протеїнурії на тлі активації процесів ацидифікації сечі шляхом інтенсифікації ацидо- і амоніогенезу в ниркових канальцях.

4. Застосування в комплексному лікуванні лозартану і ліпіну швидко нормалізує тромбіногенез як за зовнішнім, так і за внутрішнім механізмами утворення протромбіназного комплексу, підсилює протизгортаючу активність крові та впродовж двох тижнів нормалізує функціональну активність тромбоцитів, вміст у крові фібриногену і активність фібринстабілізуючого фактора.

5. За поєднаної дії лозартану і ліпіну перебудова структури плазмового фібринолізу характеризується підвищенням інтенсивності ензиматичного лізису фібрину і зниженням неферментативної фібринолітичної активності. Початкове збільшення Хагеман-залежного фібринолізу змінюється його нормалізацією на тлі сталої потенційної активності плазміногену, яка не відрізняється від контрольних величин.

6. Застосування в комплексному лікуванні хворих на ішемічний інсульт лозартану і ліпіну призводить до початкової інтенсифікації протеолітичної деградації в плазмі крові низько- і високомолекулярних білків та колагену, що змінюється її перманентним зниженням, причому лізис азоказеїну та колагенолітична активність нормалізуються. На початку лікування з використанням лозартану і ліпіну в сечі підсилюється розпад низькомолекулярних білків і колагену за відсутності достовірних змін з боку лізису високомолекулярних білків. Наприкінці лікування усі зазначені параметри протеолітичної активності сечі не відрізняються від контрольних показників.

7. Клінічна ефективність комплексного лікування з використанням ліпіну і лозартану перевищує таку при використанні в патогенетичній терапії інгібіторів АПФ, про що свідчать позитивні зміни параметрів вогнищевої неврологічної симптоматики: позитивна динаміка парезів спостерігалась у 68% хворих, підвищеного м'язового тонусу за пірамідним типом - у 65%, підвищеного м'язового тонусу за екстрапірамідним типом - у 22%, аміостатичного синдрому - у 26%, порушення поверхневої і глибокої чутливості - у 52 і 45% відповідно, афазії - у27%, порушення гнозиса і праксиса - у 24%.

Рекомендації щодо практичного використання результатів роботи

Ми провели оцінку клінічної ефективності застосування лозартану і ліпіну в гострому періоді ішемічного інсульту на підставі вивчення їх впливу на артеріальний тиск, функціональний стан нирок, гемостаз, фібриноліз, протеоліз і ліпопероксидацію і рекомендуємо застосовувати в комплексному лікуванні хворих в гострому періоді ішемічного інсульту з першої доби госпіталізації лозартан і ліпін за такою схемою:

- лозартан калію: (50 мг перорально, 1 раз на добу протягом 14 днів);

- ліпін: (500 мг внутрішньовенно повільно на 50,0 мл NaCl 0,9% 1 раз на добу протягом перших 5 днів).

Список наукових праць за темою дисертації:

1. Паляниця С.С., Пашковський В.М., Васильєва Н.В., Прасол Ю.Г. Роль пероксидного окислення ліпідів, екскреторної, іонорегулюючої та кислотовидільної функцій нирок у формуванні дисциркуляторної енцефалопатії //Український вісник психоневрології том 9, вип..1_(26),, 2001р., С.61-62. (Особистий внесок С.С.Паляниці - обстеження хворих на ішемічний інсульт, аналіз та узагальнення отриманих результатів ).

2. Паляниця С.С. Комплексна характеристика змін регуляції агрегатного стану крові в гострому періоді ішемічного інсульту //Український вісник психоневрології.- 2002.- Т.10, №2 (31).- С. 71-73.

3. Паляниця С.С. Роль АГ II та пероксидного окислення ліпідів в розвитку ішемічного інсульту //Буковинський медичний вісник.- 2002.-Т.6, №4. -С. 113-116.

4. Паляниця С.С. Зміни функціонального стану нирок у хворих на ішемічний інсульт та дисциркуляторну енцефалопатію //Праці науково-практичної конференції “Ліки - людині сучасні проблеми фармакотерапії в неврології”.- Харків.- 2001.- С.54.

5. Паляниця С.С. Пероксидна модифікація білків та інтенсивність плазмового фібринолізу в гострому періоді ішемічного інсульту //Архив клин. и экспер. медицины.- 2001.- Т.10, №2.- С.202

6. Паляниця С.С. Характеристика змін інкреторної діяльності нирок у хворих на ішемічний інсульт //Праці наукової конференції з міжнародною участю, присвячена памяті проф. Склярова.- Львів.-2001.- С.67

7. Паляниця С.С. Стан плазмового протеолізу та фібринолізу у хворих на ішемічний інсульт //Праці наукової конф. студентів і молодих вчених НМУ ім. О.О.Богомольця з міжнар. участю (присв. 160-річчю НМУ).- Київ, 2001.- С. 39.

8. Паляниця С.С. Характеристика екскреторної діяльності нирок і канальцевого транспорту натрію у хворих на ішемічний інсульт //Українські медичні вісті.- 2001.- Т. 4, № 1(62).- С.82.

9. Паляниця С.С. Взаємозвязок змін тромбоцитарної ланки первинного гемостазу і ліпопероксидації у хворих на ішемічний інсульт //Праці наукової конференції “Історія та сучасні досягнення фізіологів в неврології”.- Київ, 2001.- С.49.

10. Паляниця С.С. Роль ангіотензину II та ліпопероксидации в розвитку ішемічного інсульту //Праці 6-го Міжнародного конгресу студентів і молодих вчених.- Тернопіль, 2002.- С.- 34.

11. Паляниця С.С. Варіанти змін загального потенціалу гемокоагуляції в гострому періоді ішемічного інсульту //Український вісник психоневрології.- 2002.-Т.10, №1 (30).- С. 103.

12. Пат. №37073 Україна, МПК А 61 В 10/00 Спосіб діагностики порушень функції нирок у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію /Паляниця С.С., Кухарчук О.Л., Пашковський В.М., Сагалаєв С.П., Магаляс В.М. (Україна). - №200031524. Заявл. 17.03.2000. Опубл. 16.04.2001.- Бюл. №3.-2 с. (Особистий внесок С.С.Паляниці - обстеження хворих, аналіз та узагальнення отриманих результатів ).

Размещено на Allbest.ru