Перинатальний ризик, діагностика та лікування герпетичної інфекції у новонароджених

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових праць, в тому числі в фахових наукових виданнях -3; в матеріалах і тезах конференцій - 2;

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач клінічне спостереження і комплексне лабораторне, імунологічне обстеження, проведено у 110 дітей, що знаходились під наглядом від народження до виписки із стаціонарів. Ці спостереження проводились у відділенні інтенсивної терапії та реанімації новонароджених КОЦОЗМіД, спеціалізованих відділеннях патології новонароджених та виходжування недоношених дітей УДСЛ “ОХМАТДИТ” м. Києва та залізничному пологовому будинку. Серед них 80 дітей з різноманітною перинатальною патологією народились у жінок, інфікованих HSV1,2 типів. Групу порівняння склали 30 новонароджених від соматично здорових жінок. Аналіз особливостей перебігу періоду ранньої неонатальної адаптації проводили з урахуванням перебігу вагітності та пологів у матері. Оцінку стану здоров'я новонароджених проведено з використанням метода клінічного спостереження в ранньому неонатальному періоді. Стан немовлят оцінювали за шкалою Апгар. Були використані загально клінічні та лабораторні дослідження (клінічний та біохімічний аналіз крові, ліквору), імунологічні та серологічні дослідження

Специфічне серологічне обстеження новонароджених та жінок по виявленню в крові специфічних антигерпетичних імуноглобулінів класу G або M проводилось методом імуноферментного аналізу. Застосовували тестові набори для якісного та напівкількісного визначення IgG та IgM фірм “Sanofi Paster” (Франція), “ELISA” (Франція), “Novum Diagnostica GMBH” (Швеція), “ Вектор-Бест” (Росія).

Вірусна ДНК виявлялась за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з використанням ПЛР-тест-системи Амлі-Сенс-200. Матеріалом для досліджень була кров або сироватка крові новонароджених та матерів.

Рівень сироваткових імуноглобулінів G, M, A визначали з методом J. Mancini (1970р.) шляхом радіальної імунодифузії у гелі з використанням антисироваток вітчизняного виробництва.

Для уточнення тяжкості та характеру ураження центральної нервової системи було використано метод нейросонографії із застосуванням апарату „Aloka 550SD”, датчиками 5,0 і 7,5МГц. Для уточнення ураження легенів було застосовано метод рентгенографії, для уточнення тяжкості ураження серця - метод електрокардіографії.

Одержані результати оброблені математичними методами варіаційної і описової статистики з використанням пакету прикладних програм „Statistica for Windows” з подальшим математичним аналізом статистичного зв'язку факторів пери- та постнатального ризику, клінічного перебігу захворювання в ранньому неонатальному віці.

Розподіл дітей на групи враховував анамнестичні дані матерів, стан дітей при народженні, імунологічне обстеження жінок та новонароджених. За результатами в першу групу увійшло 56 новонароджених з високим ризиком по розвитку герпетичної інфекції. 24 дитини склали другу групу хворих новонароджених з веріфікованим діагнозом герпетичної інфекції. Малюки цієї групи отримували специфічну терапію ацикловіром.

З метою порівнянні обстежено 30 здорових немовлят та їх матерів з низьким ступенем перинатального ризику, які народились при фізіологічному перебігу вагітності та пологів.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналізуючи клінічний стан новонароджених після пологів, постнатальну адаптацію, ми відмітили суттєву залежність цих показників від стану здоров'я їх матерів, характеру перебігу вагітності та пологів

Нами було виявлено, що ступінь перинатального ризику у вагітних другої групи був достовірно вищий, ніж серед жінок контрольної групи: 25+1,3бали та 12+1,2бали відповідно (р<0,01). У матерів дітей першої та другої груп достовірно частіше спостерігався обтяжений акушерсько-гінекологічний анамнез, ніж у здорових матерів (48,2% та 66,8% відповідно проти 12,3% (р<0.01)). В анамнезі матерів важливе значення мали самовільні викидні та мертвонародження: в 1-й групі - 21,4%, в 2-й групі - 20,8%, що не відмічалось у жінок групи порівняння.

Обтяжений соматичний анамнез мали 28 (50%) жінок з 1 групи, та 11 (45,8%) з 2 групи, тобто майже в однаковій кількості випадків. Але це було достовірно вище, ніж у жінок контрольної групи, де обтяжений соматичний анамнез зустрічався в 21,2% випадках (р<0.01).

Ускладнення вагітності у жінок 1 та 2 груп зустрічались в 85,7% та 95,8% випадках відповідно, в групі порівняння в 20% випадках (р<0,01). Аналізуючи ускладнення вагітності поміж жінками 1 та 2 груп позначилися деякі особливості. Нами було виявлено, що частота виникнення хронічної гіпоксії плоду (37,5% проти 58,3%) та фетоплацентарної недостатності (46,4% проти 58,3%), загрози переривання вагітності (28,5% проти41,6%) та респіраторних захворювань під час вагітності (26,7% проти 45,8%) серед жінок другої групи достовірно вища (р<0,05), ніж у матерів першої групи.

Високий відсоток ускладнень перебігу пологів (переважне значення мали гіпоксія плоду, слабкість пологової діяльності, передчасне або раннє відходження навколоплідних вод) було відмічено у вагітних першої 46(82,1%) та у 22(91,6%) другої груп проти 10(33,3%) випадків в групі порівняння (р<0,05). Гіпоксія плоду чи асфіксія новонародженого значно частіше виникала у жінок другої групи (91,6% в 2-й групі проти 42,8% в 1-й групі ( р<0,05). герпетичний новонароджений катамнестичний

Серед всіх достовірних факторів перинатального ризику по розвитку герпетичної інфекції у новонародженого були виявлені найбільш інформативні, які можуть виступати критеріями ранньої діагностики герпетичної інфекції у новонародженого. До них були віднесені: хронічна гіпоксія плода, наявність гострих респіраторних інфекцій у вагітних та гостра інтранатальна гіпоксія плода або асфіксія новонародженого під час пологів.

Спостереження за новонародженими починалось з перших хвилин життя - оцінювання за шкалою Апгар, клінічними показниками стану здоров'я та фізичного розвитку. Проведений аналіз оцінки немовлят на першій хвилині життя показав кількість дітей першої та другої груп (17,8% та 20,8% відповідно), які народились в тяжкому стані, чого не спостерігалось в контрольній групі. Перша оцінка за шкалою Апгар в групі хворих герпесом малюків була достовірно нижчою відносно дітей з першої і контрольної груп (4,5+0,34б. проти 6,0+0,31б. та 7,8+0,23б. відповідно, р<0,05).

Внутрішньоутробний розвиток дітей другої групи проходив в умовах внутрішньоутробної гіпоксії. Цим можна пояснити більшу кількість новонароджених другої групи, які народились з ознаками внутрішньоутробної гіпотрофії та затримки внутрішньоутробного розвитку. Так, середня маса доношених новонароджених в контрольній групі становила 3610+220,37г.; у дітей з першої групи 3575+238,37г.; з другої групи - 2980+115,07г., тобто хворі діти мали значно відстаючі показники фізичного розвитку в порівнянні з дітьми першої та контрольної груп (p<0.05). Транзиторна втрата маси тіла у новонароджених від здорових матерів не перевищувала 5% від загальної маси і досягала максимальних показників на третю добу. У новонароджених першої та другої груп зменшення маси тіла відбувалось до шостої або сьомої доби і максимальна втрата маси у дітей першої групи становила 5-10%, тоді як у половини малюків другої групи цей показник перевищував 10%.

Значні відхилення в перебігу всього періоду адаптації спостерігались у дітей першої та другої груп, що проявлялось у вигляді різноманітних дизадаптаційних синдромів. Приблизно однакова кількість дітей з 1 та 2 груп (25% та 20,8% відповідно) потребувала невідкладної допомоги в пологовому залі. Однак, менший відсоток дітей 51,7% з 1 групи необхідно було переводити в спеціалізовані лікувальні заклади, тоді, як майже всі малюки 2 групи - 91,6% потребували подальшого лікування (р<0,05). В двічі більше хворих дітей (25% проти 12,5%) потребували тривалої штучної вентиляції легень (р<0,05).

Головними патологічними синдромами, які обумовлювали важкість стану у немовлят першої та другої груп були: різноманітні прояви гіпоксично-ішемічного ушкодження ЦНС, дихальні розлади з різним ступенем важкості дихальної недостатності, апное, гастроінтестінальні розлади, ускладнення у вигляді геморагічного або гепатолієнального синдромів, гіпоксичної кардіопатії, зміни шкіри, приєднання анемії.

Після проведення аналізу співставлення клінічних синдромів між дітьми першої та другої груп були виділені саме такі, які зустрічались достовірно частіше у дітей 2 групи (р<0,05). До них відносились: ураження ЦНС (набряк мозку, пригнічення ЦНС, гіпертензійно-гідроцефальний та синдром судом, ліквородинамічні та око-рухові порушення), дихальні розлади, апное, гіпоксична кардіопатія, гепатолієнальний та гастроінтестінальний синдроми. Серед них були виявлені найбільш інформативні та важливі для прогнозування розвитку герпетичної інфекції синдроми: ураження ЦНС, наявність апное, гастро-інтестінальні розлади, гіпоксична кардіопатія, гепатолієнальний-синдром. Можливо припустити, що саме ці клінічні ознаки виступають, як неспецифічні під час розвитку герпетичної інфекції у хворих немовлят. Характерна для герпетичної інфекції герпетична висипка, на відміну від дорослих, супроводжувала перебіг захворювання тільки в 3(12,5%) випадках, була нетривалою та стертою.

Рис.1. Порівнювальна характеристика частоти патологічних синдромів у дітей 1-ї та 2-ї груп

В результаті проведених лабораторних обстежень новонароджених нами була виявлена більша кількість анемій у дітей 2 групи в порівнянні з 1 групою: 54,1% проти 7,1%(р<0,05) відповідно. Показники рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів у хворих герпетичною інфекцією дітей мали більш виражену тенденцію до зниження порівняно із здоровими малюками та дітьми групи високого перинатального ризику по розвитку герпетичної інфекції. Так кількість еритроцитів після 10 доби життя в 1 групі складала 4,4+0,18х10№І /л, рівень гемоглобіну 139,07+5,1г/л, в той час, як у хворих новонароджених кількість еритроцитів складала 3,7+0,15х10№І/л, рівень гемоглобіну 117+4,5г/л (р<0,05).

Кількість лейкоцитів в першу добу у дітей другої групи достовірно вище перевищувала кількість лейкоцитів у дітей контрольної та першої груп (складаючи в середньому в другій групі 19,8+0,9х10⁹/л, тоді як в першій групі та групі порівняння 10,2+0,8х10⁹/л та 7,1+0,6х10⁹/л відповідно, р<0,05). Серед біохімічних показників в обох групах дітей відмічалась гіпопротеінемія, гіпербілірубінемія. Але при порівнянні біохімічних показників достовірної різниці між малюками першої та другої груп не відмічалось (р>0,05). 14(58%) дітей другої групи мали зміни з боку спиномозкової рідини. Виявлявся плеоцитоз (переважно лімфоцитарний), який в середньому складав 85+6,3 кл. в мм.куб., підвищувалась концентрація білку, в середньому 1,0+0,34г/л. У 3 (12,5%) новонароджених другої групи спостерігалось збільшення прямої фракції білірубіна, що при наявності відповідної клінікі дало можливість діагностувати гепатит інфекційної етіології.

Імунологічне обстеження новонароджених включало визначення концентрації сироваткових імуноглобулінів класів G, M, A та специфічних маркерів герпесвірусної інфекції.

При проведенні порівняльної оцінки гуморального імунітету у дітей першої та другої груп визначено, що концентрація усіх типів сироваткових імуноглобулінів була вищою в порівнянні з нормальними показниками. Стосовно IgM це збільшення було статистично вірогідним (в першій та другій групах - 72+15мг/100мл та 68+10мг/100мл відповідно проти 28+14мг/100мл, р<0,05).

Рівні протигерпетичних IgG перевищували нормальні показники у дітей першої та другої груп.

Таблиця 1 Середні показники протигерпетичних Ig G у дітей першої та другої груп в залежності від одиниць виміру

Після проведення порівняння в парах мати-дитина, рівень протигерпетичних IgG у новонароджених першої групи дорівнював або перевищував материнський, тоді, як у дітей другої групи було зареєстровано їх зниження в зрівнянні з материнськими. Високий рівень протигерпетичного IgG у дітей першої групи говорить про достатньо високий та ефективний трансплацентарний шлях передачі антитіл. Низький рівень протигерпетичного IgG у дітей другої групи підтверджує положення про порушення трансплацентарної передачі специфічних антитіл від матері плоду в разі наявності інфекційної патології у вагітної;

Імунна система плоду здатна виробляти специфічні антитіла класу М. Але їх низький рівень виявлення у дітей другої групи (12,5%) ще раз доводить імунодепресивний вплив герпетичної інфекції на організм новонародженого.

Імунологічна толерантність до збудника може приводити до тривалої персистенції вірусу герпесу з розвитком латентної інфекції. ПЛР була позитивною у 5(8,9%) новонароджених з першої групи, але клінічно герпетична інфекція не визначалась. Серед новонароджених другої групи ПЛР була позитивною у 6(24%)дітей.

Специфічне лікування було проведено в другій групі дітей, у яких клінічно, а потім і імунологічно доведено діагноз гострої герпетичної інфекції. Всім новонародженим проводилась етіотропна терапія ацикловіром в добовій дозі 30 мг\кг. Одній підгрупі з 9(37,5%) дітей ацикловір призначався до одержання специфічного імунологічного обстеження, а другій підгрупі з 15(62,5%)новонароджених лікування ацикловіром починалось після імунологічного обстеження. Нами було виявлено, що очікування імунологічних доказів наявності у новонародженого герпетичної інфекції значно впливає на термін початку специфічної етіоторпної терапії (в середньому з 6,6 дня в першій підгрупі до 16,8 дня в другій підгрупі (p<0,05)).

Проведене співставлення підгруп показало, що своєчасне та якомога раніше розпочате специфічне лікування ацикловіром значно зменшує термін перебування малюка в стаціонарі ( в середньому з36,6+3,1 доби до 21,3+2,5 доби, р<0,01).

В разі раннього призначення ацикловіру, після закінчення курсу лікування, патологічні розлади з боку ЦНС знижуються з 60% до 44,4%.

Проведені нами катамнестичні спостереження на протязі першого року життя виявили, що діти, які мали герпетичну інфекцію в анамнезі, в фізичному розвитку не мають відставань від здорових дітей, але мають затримку в ставленні мовлення та загальної моторики (р<0,05). Катамнестичні спостереження за дітьми показали, що перенесена герпетична інфекція в періоді новонародженості має наслідком збільшення захворюваності гострими респіраторними захворюваннями на першому році життя (р<0,05). Пригнічення імунного статусу при народженні, спричинене герпетичною інфекцією, обумовлює порушення процесу становлення протиінфекційного захисту.

В роботі була розроблена система бального прогнозування розвитку герпетичної інфекції у новонароджених. Після проведення аналізу прогностичної значимості факторів, були виведені найбільш інформативні.

Таблиця 2 Фактори прогнозування перебігу захворювання

Важкість стану новонародженого оцінювали за сумою набраних балів. Була встановлена залежність між величиною суми балів та імовірністю розвитку герпетичної інфекції. При сумі балів до 8 імовірність розвитку герпетичної інфекції складала біля 0%; від 8 до 9 балів-20%; від 9 до 10 балів 40%; від 10 до 11 балів - 80%; більш 11 балів-95% та більше.

Сюрха Ю.П. - Перинатальний ризик, діагностика та лікування герпетичної інфекції у новонароджених. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, Київ,2004.

Сюрха Ю.П. Перинатальный риск, диагностика и лечение герпетической инфекции у новорожденных. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика, Киев, 2004.

SUMMARY

ВПГ - вірус простого герпесу

ГР - група

ГРВІ - гострі респіраторно-вірусні інфекції