Профілактика акушерських та перинатальних ускладнень у жінок з гіперандрогенією

Актуальність теми. Антенатальна охорона плода - одна з найактуальніших задач перинатології, тісно пов'язана зі зниженням перинатальної смертності і захворюваності в групах високого ризику (В.М. Сидельникова, 1999; В.І. Грищенко та співавт., 2000). У сучасних умовах, серед факторів, що приводять до перинатальної патології та антенатальної загибелі плода, зростає роль ендокринопатій різного генезу, у тому числі і гіперандрогенії (Б.М. Венцківський та співавт., 2000; T. Sato et al., 2004).

Основним етіологічним фактором розвитку гіперандрогенії є генетично обумовлена, пов'язана із системою HLA, неповноцінність ферментативних систем у корі надниркових залоз і/або яєчників; або їхнє одночасне порушення, обумовлене єдністю ембріонального походження (з єдиного зачатка целомічного мезотелію) (А.А. Пищулин и соавт., 1997; А.В. Телунц, 2001). У результаті спостерігається зниження рівня нормальних продуктів стероїдогенезу (у першу чергу кортизолу) і збільшення продукції андрогенів.

Гіперандрогенія під час вагітності розглядається як потенційний фактор ризику розвитку перинатальних ускладнень, що приводить до порушення взаємин у системі мати-плацента-плід (А.Т. Раисова и соавт., 2000; И.Б. Манухин и соавт., 2001). Надлишкова кількість андрогенів під час вагітності веде до стазу і склеротичних змін у руслі мікроциркуляції, підвищується ламкість судин міометрію і плаценти, що несприятливо відображається на стані матково-плацентарного кровотоку і приводить, в свою чергу, до порушення функціонування фетоплацентарної системи, розвитку плацентарної недостатності (ПН) і стражданню плода (Б.М. Венцківський та співавт., 2000; Е.С. Ляшко и соавт., 2000).

Незважаючи на значне число наукових публікацій, присвячених проблемі акушерських і перинатальних ускладнень, не можна вважати всі питання цілком вирішеними. Однією з таких наукових задач є зниження частоти ускладнень вагітності і пологів у жінок з гіперандрогенією.

На наш погляд, все вищевикладене є достатнім обґрунтуванням актуальності обраної наукової задачі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 5 наукових робіт у часописах та збірниках, затверджених ВАК України, з них 3 - самостійні.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 152 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 149 першоджерел, з них - 72 вітчизняних та російськомовних, а також 77 зарубіжних. Робота ілюстрована 53 таблицями та 19 рисунками.

Основний зміст роботи

перинатальний акушерський розродження гормон

Об'єкт, методи та методологія досліджень. Для вирішення поставленої мети та задач ми проводили наші дослідження в два етапи. На першому - вивчили особливості преморбідного фону, перебіг вагітності, пологів та стан новонароджених у 50 жінок із гіперандрогенією в анамнезі, які отримували загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи - І група. Для порівняння ми використали аналогічні дані у 50 акушерськи та соматично здорових жінок та їх новонароджених, розроджених через природні пологові шляхи - контрольна група. На другому етапі ми провели клініко-лабораторну оцінку ефективності розроблених нами лікувально-профілактичних заходів у 50 жінок із гіперандрогенією в анамнезі - ІІ група порівняно з загальноприйнятими методиками ведення вагітності та пологів, що мало місце в І групі жінок.

Загальноприйняте ведення вагітності та пологів у жінок І групи включало в себе відповідно з рекомендаціями В.М. Сидельникової (1999) гормональну корекцію (глюкортикоїди та гестагени), вітамінотерапію (вітаміни С, Є, Р); антиоксиданти, спазмолітики та антиагреганти. У разі наявності істміко-цервікальної недостатності (ІЦН) накладався циркулярний шов на шийку матки в терміни від 16-18 до 22-24 тижнів вагітності.

Відмінною особливістю запропонованої нами методики є додаткове використання окрім вищеперерахованих моментів препаратів кратал та гініпрал за запропонованими нами методиками. Терміни використання нового вітчизняного препарату Кратал склали з 7-8 тиж. вагітності в загальноприйнятому дозуванні курсом не менш 30 днів. Потім робили перерву на 15 днів та проводили повторний 30-денний курс. Кількість проведених курсів складала до 5 за весь гестаційний період. Гініпрал використовували профілактично в мінімальному дозуванні (5-10 мг) перорально, починаючи з 28 тижнів вагітності курсом 5-7 днів, котрий повторювався через 14 днів. Усього було використано 3 курси (до 36-37 тижнів вагітності) препарату гініпрал.

Предметом нашого дослідження є жінки з гіперандрогенією, в основі якого лежить ферментативний дефект, порушуючий процес стероїдогенезу в корі наднирокових залоз і/або яєчників та ведучий до надлишку андрогенів. Згідно загальноприйнятій думці гіперандрогенію ми розглядаємо як прояв порушення всієї гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи. В залежності від тривалості захворювання та глибини ураження може спостерігатися переважання яєчникових і/або надниркових андрогенів.

Під час вивчення анамнестичних даних ми проводили оцінку захворюваності у дитинстві, становлення менструальної функції, професійні фактори, шкідливі звички, соціальний та сімейний стан. Оцінюючи репродуктивну функцію ми звертали увагу на тривалість та методи лікування неплідності, на закінчення попередніх вагітностей при вторинній неплідності. Крім того, проводили оцінку наявності супутньої генітальної та соматичної захворюваності.

Динаміку росту плода під час вагітності вивчали за основними фетометричними параметрами під час ультразукового сканування на апараті «Toshiba» (Японія).

Кардіотокографічне (КТГ) дослідження проводилось на апараті «Біомедика» (Італія) непрямим способом. Для оцінки функціонального стану плода вивчали його біофізичний профіль (БПП), використовуючи методику A.M. Vintzileos в модифікації Г.М. Савельєвої (2002).

Доплерометричні дослідження кровообігу у функціональній системі «мати-плацента-плід» проводили на тому ж ультразвуковом апараті, використовували якісну оцінку кривих швидкостей кровотоку (КШК), індекс резистентності (ІР) і систоло-діастолічне відношення (СДВ) в артерії пуповини (АП), у правій і лівій маткових артеріях (МА), середній мозковій артерії плода (СМА) (А.Н. Стрижаков, 2001).

У всіх 150 обстежених жінок досліджували вміст в периферичній крові деяких гормонів: естріолу (Е3); плацентарного лактогену (ПЛ); кортизолу (К); дегідроепіанандростерон-сульфату (ДГЕА-С); тестостерону (Т); 17-оксипрогестерону (17-ОП) і плацентарних білків: плацентарний б1 мікроглобулін (ПАМГ-1 або РР12); б2 мікроглобулін фертильності (АМГФ або РР14); трофічний в-глікопротеїд (ТБГ або SP1) та тестостерон-естрадіолзв'язуючий глобулін (SSBG). Визначення гормонів та плацентарних білків проводилось як радіоімунологічним, так і імуноферментним аналізом за загальноприйнятими методиками (Е.М. Вихляева и соавт., 2001).

Математичні методи дослідження були виконані згідно з рекомендаціями О.П. Мінцера (2002) з використанням комп'ютера «Pentium-IV». Достовірність відміни пар середніх обчислювалась за допомогою критеріїв Ст'юдента та Фішера. Графіки оформлювали за допомогою програм «Microsoft Excell 7.0».

Результати досліджень та їх обговорення. Результати проведених досліджень свідчать, що середній вік обстежених жінок був достовірно вище в основних групах (контрольна група - 25,8±2,1 років; І - 28,2±1,4 і ІІ - 28,1±1,6 років; р<0,05).

Підвищення рівня андрогенів викликає порушення менструального циклу (Ю.О. Дубосарська, 1999; О.П. Купновицький та співавт., 2000), у зв'язку, з чим нам представлялося важливим вивчення його особливостей у вагітних, що нами спостерігаються. Виходячи з отриманих результатів можна вказати, що крім високого рівня пізнього початку менархе звертає на себе увагу у пацієнток з гіперандрогенією в анамнезі значна частота олігоменореї, що виникає з менархе (контрольна група - 2,0%; І - 48,0% і ІІ - 46,0%); гіпоменструального синдрому (контрольна група - 2,0%; І - 16,0% і ІІ - 14,0%); дисфункціональних маткових кровотеч (тільки в І групі - 12,0% і ІІ - 14,0%) і альгоменореї (контрольна група - 2,0%; І - 10,0% і ІІ - 12,0%). Встановлені особливості й обумовлюють розходження в частоті незміненої менструальної функції в пацієнток різних груп (контрольна група - 92,0%; І - 30,0% і ІІ - 32,0%).

За даними більшості дослідників (Б.М. Венцківський та співавт., 2000; В.И. Грищенко и соавт., 2000; А. Baksu et al., 2004), факторами, що сприяють прояву гіперандрогенії (незалежно від її генезу), є різноманітна генітальна і екстрагенітальна патологія, що порушують біосинтез гормонів і збільшують патологічний процес. Так, різниця в частоті соматичної захворюваності наочно проглядалася з боку патології ЛОР-органів (контрольна група - 20,0%; І - 42,0% і ІІ - 44,0%); захворювань органів дихання (контрольна група - 4,0%; І - 24,0% і ІІ - 26,0%); сечовидільної системи (контрольна група - 2,0%; І - 20,0% і ІІ - 18,0%); щитовидної залози (контрольна група - 2,0%; І - 16,0% і ІІ - 18,0%); серцево-судинної системи (контрольна група - 2,0%; І - 14,0% і ІІ - 16,0%) і варикозного розширення вен нижніх кінцівок (тільки в І групі - 10,0% і в ІІ - 8,0%). Ні в однієї з вагітних, що спостерігались нами, не було неврологічної симптоматики, а також ознак, що свідчать про гіпоталамічні порушення (ожиріння 3 ступеня, рожеві стриї й ін.). Гінекологічні захворювання в анамнезі мали 82,0% жінок з гіперандрогенією у І групі і 84,0% - відповідно в ІІ групі. У їхній структурі явно переважали запальні процеси (І група - 38,0% і ІІ - 40,0%) і патологічні зміни шийки матки (І група - 28,0% і ІІ - 26,0%).

Аналіз дітородної функції обстежених жінок показав, що в контрольній групі більшість жінок були первовагітні (62,0%) і усі - первородящі (100,0%). У порівнянні з цим, серед пацієнток з гіперандрогенією в анамнезі переважали повторновагітні (І група - 62,0% і ІІ - 60,0%), а співвідношення перво- і повторнородящих було, приблизно, рівним.

Нами ретельно проаналізований перебіг і наслідки попередніх вагітностей. Так, у жінок контрольної групи найчастіше (89,4%) вагітність закінчувалася артифіційними абортами. На відміну від цього, у пацієнток з гіперандрогенією в анамнезі був високий рівень мимовільних абортів (І група - 9,7% і ІІ - 13,3%); вагітність, що нерозвивається, (І група - 6,5% і ІІ - 3,3%) і передчасних пологів (І група - 9,7% і ІІ - 3,3%). Отримані результати наочно свідчать про наявність обтяженого репродуктивного анамнезу в жінок основних груп і підтверджують думку більшості досліджень (Л.І. Іванюта та співавт., 1999; В.Г. Дубініна, 2001) про негативний вплив гіперандрогенії на репродуктивну функцію жінок.

Заслуговують на увагу відомості про час постановки, методи діагностики гіперандрогенії, а також про тривалість і об'єм проведеного лікування до настання даної вагітності.

У всіх 100 обстежених нами жінок діагноз надниркова гіперандрогенія був поставлений до вагітності. Діагностика проводилася на підставі визначення сироваткового рівня гормонів (ДГЕА-С, Т і 17-ОП) до і після проведення функціонально-діагностичних проб з дексаметазоном, з урахуванням днів менструального циклу. Зниження сироваткових рівнів цих гормонів у 3 і більш разів (на 70-90%) дозволило віднести гіперпродукцію андрогенів за рахунок надлишкової секреції їх корою надниркових залоз.

Детальний аналіз анамнезу пацієнток показав, що їхня більша частина (до 80,0%) мала неповноцінну генеративну функцію. При цьому, найчастіше в анамнезі цих жінок зустрічалися неплідність (І група - 42,0% і ІІ - 44,0%); звичайне невиношування (І група - 20,0% і ІІ - 22,0%); мимовільне переривання вагітності (І група - 6,0% і ІІ - 8,0%) і вагітність, що не розвивається, (І група - 4,0% і ІІ - 2,0% відповідно). Первинна неплідність переважала над вторинною (62,6% і 37,4%). Середня тривалість первинної неплідності склала 5,6±0,5 і вторинної - 5,8±0,4 років.

Аналізуючи основні особливості проведеної терапії необхідно відзначити той факт, що 70,0% пацієнток основних груп одержували глюкокортикоїдну терапію до вагітності, а в 30,0% спостережень вона не проводилася по різних причинах, не зв'язаним з основним захворюванням. Крім того, у 40,0% пацієнток з гіперандрогенією дана вагітність наступила на фоні прийому глюкокортикоїдів, а тривалість їхнього прийому склала від 2 місяців до 2 років. Настання вагітності на фоні лікування глюкокортикоїдами з'явилося підтвердженням патогенетично обґрунтованої терапії гіперандрогенії надниркового генезу. У 22,0% дана вагітність наступила на фоні стимуляції овуляції кломіфеном і його аналогами (з 2-5 спроби). У 38,0% пацієнток основних груп вагітність, що спостерігається, наступила мимовільно і терапія глюкокортикоїдами у цих жінок була почата з ранніх термінів вагітності (4-6 тижнів).

Одним із клінічних ознак, що визначається характером андрогенних впливів на жіночий організм, є гірсутизм (О.И. Глазкова, 1999; Ю.Б. Буланов, 2002). Під час оцінки ступеня оволосіння в 100 обстежених нами жінок з гіперандрогенією виявлене наступне. У 18,0% показники гірсутного числа лежать у межах 7 балів; «межовий гірсутизм» відзначений у 62,0% і в 20,0% - показник гірсутного числа був більш 14 балів і розцінювався як патологічний. Підвищений ріст волосся на обличчі, тілі і кінцівках з настанням менархе відзначили 28,0% жінок; 40,0% - після мимовільного або артифіційного аборту і 32,0% - без видимої причини через кілька років після початку менархе. При оцінці стану шкіри в 36,0% відзначені ознаки гіперандрогенної дермопатії (акне на шкірі спини й обличчі).

Іншим клінічним симптомом, що відображає андрогенізацію жіночого організму, є вірілізація зовнішніх геніталей того або іншого ступеня виразності (В.М. Беседін та співавт., 1997; А. Кирющенков и соавт., 1997). Відповідно до отриманих нами результатів, у 34,0% жінок з гіперандрогенією спостерігалася пігментація зовнішніх статевих органів. У 14,0% виявлена гіпертрофія клітора, а в 52,0% - ознаки вірілізації були відсутні.

Для ретроспективної оцінки ступеня впливу високого рівня андрогенів на формування кісткового кістяка в період статевого дозрівання й оцінки типу статури було проведене визначення антропометричних кривих - морфограм. Як свідчать отримані результати, у більшості випадків переважали андроїдний морфотип (по 50,0%) і нормальний чоловічий морфотип (І група - 34,0% і ІІ - 32,0%) у порівнянні з жіночим морфотипом (І група - 16,0% і ІІ - 18,0%). Це свідчить про виражений гіперандрогенний вплив в період статевого дозрівання.

Отже, як показали результати проведених досліджень, у генезі гіперандрогенії значна роль належить середовим факторам (перенесені тяжкі інфекції, екстрагенітальна патологія, аборти, пологи й ін.). Очевидно, вони є пусковими моментами патологічного процесу і приводять до прояву уродженої неповноцінності ферментативних систем у корі надниркових залоз, що беруть участь у синтезі стероїдів, результатом чого і є надлишковий синтез андрогенів. Згідно отриманих нами даних, у всіх обстежених нами жінок гіперандрогенія характеризується «пізнім» початком і «стертою» клінічною картиною. Патологічний вплив її виявляється найчастіше в дітородному віці, у міру прогресування ферментативної недостатності, і впливає на стан менструальної і репродуктивної функції жінок. Отримані результати обстеження диктують необхідність віднести пацієнток з гіперандрогенією до групи високого ризику щодо розвитку акушерських і перинатальних ускладнень.

Клінічний перебіг вагітності і пологів у жінок з високим ступенем акушерського і перинатального ризику є предметом численних наукових досліджень (А.В. Мещерякова, 2000; А.Т. Раисова, 2000), однак під час початкової гіперандрогенії дані питання є, практично, невивченими.

Згідно одержавним нами результатам основним ускладненням І половини вагітності у жінок з гіперандрогенією є загроза переривання вагітності (40,0%), причому в 18,0% спостережень мала місце ІЦН. Після 20 тижнів вагітності частота різних ускладнень була трохи вище. Так, у першу чергу необхідно відзначити високу частоту такої патології, як гестаційна анемія (контрольна група - 20,0% і І - 52,0%); ФПН (контрольна група - 6,0% і І - 44,0%); загроза передчасних пологів (контрольна група - 2,0% і І - 30,0%) і прееклампсія (контрольна група - 2,0% і І - 28,0%). Дуже показовим є той факт, що загроза передчасних пологів, як правило, розвивалася в 28-30 тижнів вагітності і характеризувалася гіпертонусом матки і болями, що тягнуть, унизу живота. Основними клінічними проявами ПН в І групі були затримка розвитку плода і його гіпоксія.

При оцінці термінів розвитку основних акушерських ускладнень нами встановлено, що спочатку у пацієнток з гіперандрогенією виникала гестаційна анемія (24,1±1,2 тиж.), а потім прееклампсія (26,2±1,4 тиж.) і ФПН (30,1±1,8 тиж.).

Згідно даним сучасної літератури (В.М. Беседін та співавт., 1997; Е.С. Ляшко и соавт., 2000), жінки з початковою ендокринопатією складають групу високого ризику щодо недоношування. У наших спостереженнях звертає на себе увагу високий рівень передчасних пологів (20,0%), а також 2 випадки переношеної вагітності (4,0%). При вивченні причин передчасних пологів у жінок І групи виявилося, що найчастіше вони починалися з передчасного розриву плодових оболонок (60,0%), причому у всіх цих пацієнток була зроблена хірургічна корекція ІЦН. У 30,0% спостережень мала місце підвищена скорочувальна активність матки і тільки в одному випадку (10,0%) - дострокове розродження шляхом операції кесарева розтину в зв'язку з погіршенням стану плода на фоні хронічної гіпоксії.

Серед основних методів розродження варто вказати на високу частоту кесарських розтинів (30,0%), у структурі показань до якого переважали гострий дистрес плода (33,3%) і неефективне лікування аномалій пологової діяльності (33,3%). В інших випадках мали місце тазове передлежання крупного плода (20,0%) і клінічно вузький таз (13,3%).

Поряд з вивченням клінічного перебігу вагітності, пологів, стану ФПК у жінок з гіперандрогенією, особливий інтерес представляє оцінка новонароджених і подальший їхній розвиток у ранньому неонатальному періоді у зв'язку з корекцією гіперандрогенії шляхом призначення активної глюкокортикоїдної терапії їх матерям у період гестації (Б.М. Венцківський та співавт., 1999; В.М. Сидельникова, 1999).

Аналізуючи перинатальні наслідки розродження необхідно відзначити в І групі значний рівень СЗРП (контрольна група - 6,0% і І - 20,0%); асфіксії новонароджених (контрольна група - 4,0% і І - 18,0%) і внутрішньоутробного інфікування (контрольна група - 2,0% і І - 10,0%). Частота задовільного стану новонароджених була значно вище в контрольній групі (контрольна група - 88,0% і І - 52,0%).

У ранньому неонатальному періоді основною патологією був синдром дихальних розладів (20,0%), обумовлений недоношеністю, а також постгіпоксична енцефалопатія (16,0%). В поодиноких випадках (по 4,0%) мали місце гіпербілірубінемія і геморагічний синдром.

Сумарні перинатальні втрати у жінок з гіперандрогенією склали 40,0 ‰ (по одному випадку синдрому дихальних розладів на фоні глибокої недоношеності і гострої асфіксії плода з тяжкою формою СЗРП).

Виходячи з вищевикладеного можна зробити висновок, що вагітність і пологи у жінок з гіперандрогенією у більшості випадків протікають ускладнено і супроводжуються частими акушерськими втручаннями. Різноманіття клінічних проявів патологічного перебігу вагітності безсумнівно зв'язано з функціональним станом системи мати-плацента-плід. Отже, діагностичні заходи можуть бути обґрунтованими тільки тоді, коли вони спрямовані на виявлення ранніх динамічних порушень у цій системі у даного контингенту жінок, що підкреслює актуальність досліджень у цьому напрямку.

Ендокринні зміни, що розвиваються в організмі вагітної, створюють основу гомеостазу, забезпечують мобілізацію численних пристосувальних реакцій, необхідних для фізіологічного перебігу вагітності, пологів і післяпологового періоду, а також для нормального антенатального розвитку плода і постнатальної адаптації новонароджених (І.Т. Філіпюк, 1997; M. Manikkam et al., 2004).

В даний час гіперандрогенія розглядається як потенційний фактор, що приводить до порушення взаємин у фетоплацентарній системі і розвитку перинатальних ускладнень (Л.І. Іванюта та співавт., 1999; Ю.Б. Буланов, 2002).

Аналізуючи динаміку виробітку ПЛ у жінок обох груп ми відзначили лінійний підйом цього гормону в міру прогресування гестаційного процесу з вищим значенням у 36 тижнів і наступним спадом до 40 тижнів вагітності. Однак середні значення цього гормону протягом усього періоду спостереження були нижче цифр, характерних для контрольної групи. Так, найбільш виражені розходження між групами мали місце в 16-20 тиж. (контрольна група - 1288,7±112,7 нмоль/л і І - 409,3±31,4 нмоль/л; р<0,01), а в інший термін установлені розходження носили менш виражений характер (р<0,05). В усіх випадках у міру прогресування вагітності відзначається ріст концентрації ПЛ у групі жінок з гіперандрогенією. У жодному спостереженні цифри ПЛ не досягають значень, характерних для даного терміну в контрольній групі. Отже, низький рівень ПЛ у І групі, мабуть, свідчить про функціональну неповноцінність плаценти і може вказувати на страждання плода у жінок з гіперандрогенією.

Паралелізм, що існує між тяжкістю страждання плода і вмістом естрогенів, дає можливість вважати, що кількісне визначення вмісту естрогенів у матері під час вагітності відображає стан плода і дозволяє визначити страждання, що починається або виражене страждання (Е.С. Ляшко и соавт., 2000; И.Б. Манухин и соавт., 2002).

Отримані нами результати свідчать про достовірне зниження вмісту Е3 у І групі в порівнянні з контрольною в усі досліджувані терміни, причому в однаковій мірі (р<0,05). Така динаміка зміни концентрації гормону, свідчить про явне зниження власних резервних можливостей ФПК у жінок з гіперандрогенією протягом усієї вагітності в порівнянні з контрольною групою.

У механізмах імунологічної резистентності організму матері до семіалогенного плода важливу роль відіграють синтезовані плацентою білки (Ю.Б. Буланов, 2002). Володіючи могутньої імуносупресивною активністю, ці білки беруть участь у придушенні трансплацентарної реакції матері, забезпечуючи розвиток імунологічної толерантності вагітної жінки до генетично чужорідного плода.

В даний час показана висока діагностична цінність деяких з них: SР1; РР12 і РР14. Будучи маркерами як материнської (РР12 і РР14), так і плодової (SР1) частин плаценти, вони дозволяють оцінювати взаємини у фетоплацентарній системі, проводити ранню діагностику гестаційних ускладнень і виявляти внутрішньоутробне страждання плода (А.В. Мещерякова, 2000).

Аналіз динаміки SР1 протягом усього періоду спостереження показав, що його рівень збільшується в міру прогресування вагітності в обох групах. Так, концентрація досліджуваного показника до 36 тижнів вагітності в 3-4 рази перевищує вміст цього гормону, характерне для 20 тижнів у І і контрольної групах. У контрольній групі відзначається плавне зростання концентрації SР1 від терміну до терміну аж до 36 тижнів вагітності. Тоді як в основній групі динаміка SР1 характеризується кривою, де збільшення його концентрації чергується з «плато», хоча і зберігається загальна тенденція збільшення вмісту SР1 у міру прогресування терміну гестації. Отже, при аналізі рівні SР1, що є маркером плодової частини плаценти, під час вагітності відзначалося достовірне зниження таких у групі жінок з гіперандрогенією у порівнянні з контрольною групою. Загальна тенденція збільшення рівня SР1 у міру прогресування вагітності зберігалася, однак цифрові значення даного показника не досягали рівнів, характерних для контрольної групи.

РР12 є маркером материнської частини плаценти, і основна секреція його відбувається в амніотичну рідину, тоді як сироватка крові характеризується монотонно низькими його значеннями протягом усього періоду гестації (Ю.Б. Буланов, 2002). Рівень РР12 у контрольній групі протягом усього періоду спостереження був тонічно низьким і коливався від 12 до 20 нг/мл, трохи знижуючи в міру прогресування вагітності. Концентрація РР12 у групі жінок з гіперандрогенією була в межах 32,0-50,0 нг/мл у терміни від 20 до 40 тижнів вагітності. Отже, вміст РР12 в основній групі в 2-3 рази перевищував його рівень, характерний для контрольної групи. Крива динаміки РР12 у групі жінок з гіперандрогенією мала «зубцюватий» вид, при якому підйоми рівнів білка (28, 36 тижнів), змінювалися наступним спадом (у 32, 40 тижнів).

РР14, як і РР12, є маркером материнської частини плаценти. Динаміка РР14 протягом усього періоду спостереження в обох групах має тенденцію до зниження в міру збільшення терміну вагітності. Тільки в 20-24 тиж. (контрольна - 155,1±12,2 нг/мл і І - 203,6±16,2 нг/мл; р<0,05) і в 24-28 тиж. (контрольна - 122,0±8,3 нг/мл і І - 146,2±7,3 нг/мл; р<0,05) вміст даного показника був достовірний вище в жінок з гіперандрогенією.

Основою патогенетичного лікування гіперандрогенії є глюкортикоїдна терапія (дексаметазон і його аналоги), необхідність якої в даний час є доведеною (В.М. Беседін та співавт., 1997). Разом з тим, стан гіпофізарно-надниркової системи визначає рівень захисно-пристосувальних реакцій організму в умовах стресу, якими є вагітність і пологи.

Аналізуючи динаміку вироблення К відзначається поступове прогресивне збільшення його вмісту зі збільшенням терміну гестації в обох групах. Разом з тим, динаміка секреції кортизолу в І групі відрізняється від такої в контрольній. Аналіз динаміки К у жінок з гіперандрогенією показав його варіабельність, однак, протягом усього періоду спостереження ні в однієї пацієнтки рівень кортизолу не досягав цифр, характерних для контрольної групи. Отже, вміст К характеризується достовірним зниженням (р<0,01) протягом усього періоду гестації у жінок з гіперандрогенією у порівнянні з контрольною групою.

Близько 70% ДГЕА утворюється в надниркових залозах і тільки 10-25% у яєчниках, причому ДГЕА-С секретується тільки наднирковими залозами (Е.М. Вихляева и соавт., 2000). Тому динамічне визначення ДГЕА-С у крові дозволяє судити про функціональну активність кори надниркових залоз матері і плода. Результати нашого дослідження показали, що динаміка ДГЕА-С в обох групах характеризується монотонністю протягом усього періоду спостереження. Разом з тим, аналіз зміни ДГЕА-С свідчить про те, що показники цього гормону в групі жінок з гіперандрогенією відрізняються більш низькими значеннями, чим у контрольній групі, причому з однаковою тенденцією (р<0,05). Отже, динаміка синтезу ДГЕА-С у динаміці вагітності відрізняється монотонністю і деяким зниженням його рівня до кінця гестаційного періоду в обох обстежених групах. У групі жінок з гіперандрогенією відзначаються більш низькі значення ДГЕА-С протягом усього періоду спостереження.

Результати проведених досліджень показали, що в міру прогресування вагітності в обох групах вміст 17-ОП збільшується в контрольній групі з 5,2±0,9 нмоль/л у 20 тижнів вагітності до 20,1±1,8 нмоль/л у 36-40 тижнів, а в І групі - з 6,8±0,8 нмоль/л у 20 тижнів вагітності до 13,2±1,2 нмоль/л у 36-40 тижнів. Аналіз динаміки 17-ОП в обох групах показав, що цифри цього гормону в порівнюваних групах достовірно не відрізнялися з 16 до 32 тижнів вагітності, а в наступному відзначені більш низькі значення у жінок з гіперандрогенією.

Вміст Т в сироватці крові служить одним з показників функціонування андрогенпродукуючих органів в організмі вагітних (Е.М. Вихляева и соавт., 2000). Як свідчать дані в обох групах відзначена тенденція до прогресивного збільшення Т в динаміці гестаційного процесу. При вивченні порівняльних аспектів установлено, що достовірні розходження між групами були відсутні тільки в 16-20 тиж. (р>0,05), а в наступному вміст даного гормону було достовірно нижче у жінок з гіперандрогенією, причому з однаковою закономірністю (р<0,05).

Отже, комплексне визначення гормонів і плацентарних білків, що характеризують з одного боку стан ФПК, а з іншого боку - функціонування кори надниркових залоз, дозволило скласти цілісне уявлення про особливості ендокринних взаємин у динаміці вагітності у жінок з гіперандрогенією і виявити найбільш точні критерії, що дозволяють оцінити стан плода і прогнозувати результат вагітності.

З огляду на високий рівень різноманітних ускладнень вже в І половині вагітності при оцінці функціонального стану ФПК були вивчені основні клініко-лабораторні і функціональні показники в такі терміни вагітності: 16-20; 28-32 і 36-40 тижнів. Ці терміни були визначені в зв'язку з особливостями функціонального стану ФПК, що мають місце в жінок з гіперандрогенією (В.М. Сидельникова, 1999).

При оцінці функціонального стану ФПК вже в 16-20 тиж. відзначені перші ознаки компенсованих порушень стану плода, плаценти і навколоплідних вод.

Зміни функціонального стану ФПК в 28-32 тижнів носять більш виражений характер, що підтверджується збільшенням частоти асиметричної форми СЗРП, порушень його дихальної і рухової активності; передчасним дозріванням плаценти, також появою гемодинамічних і ендокринологічних порушень. Безумовно, така ситуації потребує проведення адекватної корекції для попереджання надалі перинатальної патології.

Напередодні розродження за підсумковою оцінкою стану ФПК в 38-40 тиж. компенсовані ехографічні зміни з боку ФПК зустрічалися в 78,0% випадків; субкомпенсовані - 14,0% і декомпенсовані - відповідно в 8,0% спостережень. Одночасно з вищеописаними змінами була відзначена подальша зміна матково-плацентарно-плодового кровотоку, що підтверджується зниженням коефіцієнта достовірності з 0,05 у 28-30 тиж. до 0,01 - напередодні розродження.

Отже, як наочно свідчать результати функціональних методів дослідження, зміни в системі мати-плацента-плід у жінок з гіперандрогенією, носять не тільки компенсований, але в ряді випадків суб- і декомпенсований характер. Отримані результати цілком корелюють із проведеними клінічними дослідженнями і з результатами вивчення вмісту гормонів і плацентарних білків.

Таким чином, як показали результати проведених досліджень, жінки з гіперандрогенією складають групу високого ризику щодо розвитку акушерських і перинатальних ускладнень через негативний вплив початкової ендокринопатії на функціональний стан ФПК і дисадаптацію плода. Отримані результати свідчать про недостатню ефективність загальноприйнятих лікувально-профілактичних заходів і необхідність їх удосконалення.

Оцінюючи ефективність запропонованої лікувально-профілактичної методики необхідно відзначити відсутність алергічних реакцій і індивідуального несприйняття використовуваних лікарських препаратів.

Як свідчать дані в І половині вагітності істотні розходження між групами, практично, відсутні, що можна пояснити їхньою незначною частотою до 20 тижнів вагітності, а також тільки початком використання запропонованої методики.

У порівнянні з цим, у ІІ половині вагітності нам удалося знизити частоту загрози передчасних пологів (І група - 30,0% і ІІ - 18,0%); ФПН (І група - 44,0% і ІІ - 30,0%) і прееклампсії (І група - 28,0% і ІІ - 20,0%) при незміненому рівні гестаційної анемії і загострення екстрагенітальної патології. При цьому, по термінах розвитку основних акушерських ускладнень істотні розходження відсутні.

Особливий інтерес представляють дані про структуру розродження жінок з гіперандрогенією, що одержували різні лікувально-профілактичні заходи. Основним позитивним моментом представлених результатів є зниження частоти передчасних пологів (І група - 20,0% і ІІ - 8,0%) у жінок групи високого ризику. При цьому, основні причини недоношування по групах істотно не відрізнялися з явною перевагою передчасного розриву плодових оболонок (І група - 60,0% і ІІ - 75,0%).

При аналізі основних методів розродження жінок з гіперандрогенією варто вказати на зниження частоти абдомінального розродження (І група - 30,0% і ІІ - 20,0%) за рахунок зменшення таких показань, як гострий дистрес плода (І група - 33,3% і ІІ - 25,0%) і неефективне лікування аномалій пологової діяльності (І група - 33,3% і ІІ - 25,0%).

Безумовно, одним з головних показників ефективності запропонованих лікувально-профілактичних заходів є перинатальні наслідки розродження. Отримані нами результати свідчать про зниження частоти СЗРП (І група - 20,0% і ІІ - 12,0%); асфіксії новонароджених (І група - 18,0% і ІІ - 10,0%) і внутрішньоутробного інфікування (І група - 10,0% і ІІ - 4,0%). У ранньому неонатальному періоді за рахунок зниження частоти недоношування зменшився і рівень синдрому дихальних розладів (І група - 20,0% і ІІ - 8,0%) і постгіпоксичної енцефалопатії (І група - 16,0% і ІІ - 10,0%), при тому, що гіпербілірубінемія і геморагічний синдром мали місце в одиничних випадках (2,0-4,0%). Перинатальної летальності серед новонароджених ІІ групи ми не відмічали.

Підтвердженням вищеперерахованих особливостей клініч-ного перебігу вагітності і пологів, а також стану новонароджених є результати проведених додаткових методів дослідження.

Таким чином, як показали результати проведених досліджень, жінки з гіперандрогенією складають групу високого ризику акушерських і перинатальних ускладнень, що розвиваються на фоні дисадаптації в системі мати-плацента-плід ендокринного генезу. Використання запропонованої нами методики дозволяє вчасно й ефективно коригувати виникаючі дисгормональні і дисметаболічні порушення, що в остаточному підсумку дозволяє поліпшити результати розродження жінки групи високого ризику.